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院内血糖管理 ACP 理论实践结合 什么是ACP指南 美国医师学会 ACP 美国医师协会经常发表指导性的临床实践指南用于规范统一临床诊疗ACP指南是为临床医生及住院的成年患者所制定 这些推荐应用ACP指南等级系统 通过对已发表的临床研究数据进行系统的回顾分析而得出 美国医师学会 ACP 发表了对住院患者采用强化胰岛素治疗进行血糖控制的临床实践指南 旨在总结对于合并或未合并糖尿病的住院患者 强化胰岛素治疗实现不同血糖控制目标 与患者健康转归的相关性 该指南发表于2011年 内科医学年鉴 AnnInternMed 杂志 指南推荐依据主要来自Medline和医学文献数据库中发表的相关文献 源于相关研究 综述 述评及专家综述和文献列表中的文章 或登录ClinicalTrial gov网查阅的尚未公布的研究 关注的主要转归为短期死亡率和低血糖发生率 指南基于ACP临床实践指南评分系统对证据和推荐进行分级 美国ACP院内血糖管理推荐标准 推荐1 无论是否合并糖尿病 对于非外科 内科ICU患者 ACP均不推荐 强化胰岛素疗法严格控制血糖 推荐等级 强烈 证据级别 中级 推荐2 无论是否合并糖尿病 对于外科重症监护病房SICU和内科重症监护病房MICU患者 ACP均不推荐 强化胰岛素治疗使血糖正常化 推荐等级 强烈 证据级别 高级 推荐3 若SICU或MICU患者采用胰岛素治疗 ACP推荐 其目标血糖为7 8 11 1 140 200mg dl 推荐等级 弱 证据级别 中级 ACP认为 无论是糖尿病还是非糖尿病患者 入院时血糖升高的情况十分常见 估计在40 左右 血糖控制不佳与患者的致残率 致死率以及花费增加均密切相关 高血糖与免疫功能下降 心血管事件增加 血栓形成 感染加重 伤口不愈等问题密切关联 对住院患者进行严格的血糖控制于医护人员而言是强化劳动 在IIT intensiveinsulintherapy 实施过程中突显出建立院内多学科团队进行协作的必要性 院内高血糖理论再认识 已知糖尿病 新诊断糖尿病 院内相关高血糖 已知糖尿病 住院前已被诊断为糖尿病并接受降糖治疗新诊断糖尿病 住院期间血糖升高符合糖尿病诊断标准并在出院后进一步确诊院内相关高血糖 住院期间血糖升高但在出院后恢复正常 院内血糖升高分类以 ADA分类为据 DunganKM etal Lancet2009 373 1798 1807ADA2010 住院患者中糖尿病患者的比例高 住院患者中 38 的患者FBG 7 0mmol L或随机血糖 11 1mmol L3其中 67 已知糖尿病病史 33 未诊为糖尿病 BoordJB etal JournalofHospitalMedicine2009 4 1 35 44广东省糖尿病防治中心 中华医学杂志2006 86 12 815 818UmpierrezGE etal JClinEndocrinolMetab2002 87 978 982 冠心病患者常合并高血糖 BartnikM etal EurHeartJ2004 25 1880 902 HuDY etal EurHeartJ2006 27 2573 9 高血压住院患者2 3以上伴发糖代谢异常 ChenYX etal JournalofHumanHypertension2008 22 346 351 血糖水平和住院结局有关 高血糖是多种疾病的危险因素危重患者死亡率心肌梗死中风手术并发症 感染 伤口愈合延迟 高血糖增加重症患者的院内死亡率 FalcigliaM etal CritCareMed2009 37 12 3001 3009 ST段抬高的急性心肌梗死 STEMI 患者入院血糖水平与预后不良呈正相关 不同入院血糖水平的STEMI患者 n 7446 30天病死率 杨艳敏等 中华医学杂志2009 89 18 1230 1233 与血糖4 5 5 5mmol L相比 P 0 05 P 0 01 P 0 01 高血压住院患者合并糖尿病时心血管事件发生率显著增高 复合心血管事件 心血管死亡 非心血管死亡 心肌梗死 冠脉介入治疗 冠脉旁路移植术 LeeMG etal KoreanCircJ2009 39 243 250 合并高血糖时患者住院时间显著延长 DonnerTW etal MedClinNAm2008 92 407 425 住院患者住院时间 天 P 0 01 高血糖导致不良结果的可能机理 高血糖与不良结果之间的联系 可能的机理 AmericanDiabetesAssociation FromClementS etal DiabetesCare 2004 27 553 591 免疫功能失调 感染疾病传播 反应O2类 氧自由基多 次级中间物 转移因子 应激代谢反应 应激激素和肽 血糖 胰岛素 FFA 酮症 乳酸 细胞损伤 凋亡炎症组织损害组织改变 伤口修复酸毒症梗死形成 缺血性梗死 住院时间延长残疾死亡 院内血糖的控制现状 美国住院患者血糖控制状况 BoordJB etal JournalofHospitalMedicine2009 4 1 35 44 美国24个州 37家医院 1718例院内血糖控制情况 国内数家医院院内糖尿病的控制资料 血糖控制不佳 HbA1c 6 5 的比例 胰岛素 n 223 胰岛素 OAD n 59 OAD n 140 生活方式 n 27 与胰岛素组相比 P 0 01 与胰岛素 OAD相比 P 0 01 与OAD组相比 P 0 01 YanB etal ChinMedJ2008 121 8 677 681 无干预 n 44 院内血糖控制面临的困难 对52名住院医生的问卷调查 调查对象来自 内科44 普外科25 家庭医学科17 其他 如泌尿科 神经科 14 CookCB etal EndocrPract2007 13 2 117 125 心脏ICU病房中血糖控制的障碍 最常见 Therapeuticreluctance 忽视住院患者血糖控制 其次 Titrationofmedication 治疗不充分 害怕发生低血糖及胰岛素使用经验不足是常见原因 问卷调查表明院内血糖管理的障碍因素中最常见的5个依次为 1 对最佳胰岛素类型或治疗方案的认知不足 63 2 患者病程长短的不可预测性 44 3 低血糖风险 42 4 不明确如何调整胰岛素剂量 40 5 患者饮食和进餐时间的不可预测性 40 实践 院内血糖管理对策 目标 比利时Leuven研究1 评价危重患者强化胰岛素治疗的意义 重症手术患者的强化胰岛素治疗 前瞻性 随机和对照研究常规组 血糖 215mg dL 11 9mmol L 采用胰岛素治疗强化组 血糖 110mg dL 6 1mmol L 采用胰岛素治疗并且血糖维持在80 110mg dL 4 4 6 1mmol L 研究对象 2000 2 2 2001 1 18之间 外科监护病房的1548例病人设计 人数血糖控制目标强化治疗组76580 110mg dl 4 4 6 1mmol L 常规治疗组783180 200mg dl 10 11 1mmol L vandenBergheG etal NEnglJMed 2001 345 1359 1367 危重手术患者强化胰岛素治疗 发病率和死亡率均明显改善 强化治疗达到80 110mg dL的血糖范围 减少死亡率 34 败血症 46 透析 41 输血 50 和多元神经疾病 44 vandenBergheG etal NEnglJMed 2001 345 1359 1367 强化治疗减少ICU患者的住院天数 需要在ICU住院2周以上的患者减少39 vandenBergheG etal NEnglJMed 2001 345 1359 1367 强化治疗增加ICU及住院患者的生存率 转出ICU患者生存率 住院患者生存率 vandenBergheG etal NEnglJMed 2001 345 1359 1367 Leuven 1研究结论 强化胰岛素治疗将血糖维持在不超过110mg dl 6 1mmol l 的水平显著降低外科监护病房中死亡率减少住院死亡率减少并发症发生率减少ICU患者住院天数 vandenBergheG etal NEnglJMed 2001 345 1359 1367 危重病人强化胰岛素治疗的RCT数据 200随机病例 MoghissiES etal DiabetesCare 2009 32 6 1119 1131 NICE SUGAR研究 有不同的发现 NICE SUGAR研究 强化控糖组90天死亡率增加 生存率 随机后时间 天 强化血糖控制组 传统血糖控制组 P 0 03 NICE SUGARStudyInvestigators NEnglJMed 2009 360 1283 1297 NICE SUGAR研究 强化控糖组低血糖发生率明显增加 NICE SUGARStudyInvestigators NEnglJMed 2009 360 1283 1297 两组患者的ICU住院天数 总的住院天数及住院期间的死亡率等均无统计学差异 强化治疗组患者90d死亡率反而高于常规治疗组 27 5 vs24 9 P 0 02 低血糖使全因死亡率增加 以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究 FismanEZ etal EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004 1 135 143 强化治疗带来低血糖发生率增加 VADT研究 低血糖是糖尿病心血管预后的主要危险因素之一 复合终点包括 心肌梗死 卒中 新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重 因缺血性坏疽截肢的 创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病 心血管原因死亡 数据来源 ADA2008年会 NICE SUGAR研究基线和控制目标不一样 纳入来自42家医院的6104名ICU患者 37 外科ICU 63 内科ICU 所有患者在入院时随机接受常规胰岛素治疗 血糖 10 0mmol L时开始接受持续静脉输注胰岛素 血糖控制目标为8 0 10 0mmol L 或强化治疗 血糖 6 0mmol L时开始接受持续静脉输注胰岛素 血糖控制目标为4 5 6 0mmol L 高血糖 而非低血糖是住院患者目前面临的问题 CookCB etal JHospMed 2007 2 203 211CookCB etal JofDiabetesScienceandTechnology2008 2 6 925 931 AACE ADA2009年共识 不可忽视危重病人和非ICU病人的血糖控制 在对多种情况的住院病人进行的大量研究基础上 对高血糖不加以控制很明显与不良预后有关尽管在较大数量的接受强化胰岛素治疗 BG目标为80 110mg dl 4 4 6 1mmol L 的患者中观察到严重低血糖事件 但这种风险很可能通过放宽控制目标 改进和标准化治疗方案和医生的谨慎执行而降至最低较之未控制的高血糖 对病人预后主要的有益作用或许源于比80 110mg dl更高的强化降糖目标 MoghissiES etal DiabetesCare 2009 32 6 1119 1131 AACE ADA2009年院内血糖控制目标 危重患者 7 8 10mmol L非危重患者 餐前 7 8mmol L随机 10mmol L MoghissiES etal DiabetesCare 2009 32 6 1119 1131 控制院内高血糖临床推荐 静脉胰岛素治疗为危重患者的首选皮下胰岛素治疗为非危重患者的首选大部分患者不适合使用口服降糖药 MoghissiES etal DiabetesCare 2009 32 6 1119 1131 糖尿病合并妊娠血糖控制目标 ADA2010 住院高血糖的胰岛素治疗 由于进食状况和其他治疗情况不断变化 住院患者的降糖治疗方案需要更为灵活生理性胰岛素治疗方案是更好的选择 WesorickD etal JHospMed 2008 3 Suppl5 17 28 正常胰岛素分泌与血糖的关系 餐时 基础胰岛素进行胰岛素强化治疗 最生理的胰岛素治疗方案 Bestpractice3 16 475 492 餐时胰岛素可以以任意比例与基础胰岛素联合 为患者提供更生理的个体化治疗 基础 餐时胰岛素强化治疗 减少血糖波动 更有助预防慢性并发症 基础 餐时胰岛素强化治疗 更好的控制HbA1c 减少HbA1c波动餐时胰岛素可与基础胰岛素以任意比例配合应用 更好减少日内血糖波动速效胰岛素类似物模拟胰岛素早时相分泌 更好的减少日内血糖波动 MayfieldJA AmericanFamilyPhysician2004 70 3 399 500 常用的人胰岛素有不足 短效胰岛素 餐后早期高血糖餐前低血糖注射时间不方便中效胰岛素 基础胰岛素提供不完全形成胰岛素峰导致低血糖生物学利用度变异大 胰岛素及其类似物作用时间 basalinsulinanalogue 胰岛素类似物的优势 速效胰岛素类似物更好控制餐后血糖提供更方便灵活的给药时间减少低血糖超长效胰岛素类似物 提供平稳的基础胰岛素水平减少低血糖预混胰岛素类似物 保留了速效胰岛素类似物的特点 同时提供基础胰岛素分泌 2010中国2型糖尿病防治指南 胰岛素强化 门冬胰岛素模拟餐时胰岛素分泌模式 0 10 20 30 40 50 60 70 06 00 09 00 12 00 15 00 18 00 21 00 24 00 03 00 06 00 胰岛素 mU l 生理性胰岛素分泌皮下注射门冬胰岛素 NPH进餐 J Brange etal AdvancedDrugDeliveryReviews1999 35 307 335 一天的时刻 晚餐 NPH 早餐 午餐 速效胰岛素类似物在餐时 餐后给药的优势使得能够更好的根据患者的进食量调整胰岛素剂量 更好的避免低血糖的发生 门冬胰岛素和人胰岛素强化治疗内科危重症高血糖患者比较 186例内科危重症患者 胰岛素强化治疗7天 血糖控制目标 4 4 8 3mmol L 黄武 刘幼硕等 中华糖尿病杂志 2009 1 341 5 时间 h 0 0 6 12 18 24 0 5 1 5 2 5 1 0 2 0 Kleinetal DiabObesMetab2007 9 290 9Heiseetal Diabetes2004 53 1614 20 地特胰岛素药效学作用曲线平稳 作用时间24小时 地特胰岛素 甘精胰岛素 0 4U kg 0 3IU kg NPH胰岛素 2型糖尿病 葡萄糖输注率 mg kg min 黄武 刘幼硕等 中华糖尿病杂志 2009 1 341 5 类似物更好控制血糖 低血糖更少 黄武 刘幼硕等 中华糖尿病杂志 2009 1 341 5 门冬胰岛素 地特胰岛素VS人胰岛素 NPH 研究方法 随机 开放 平行研究按1 1比例随机接受门冬胰岛素 地特胰岛素和NPH胰岛素 人胰岛素治疗比较两种治疗方案的有效性和耐受性 595位1型糖尿病患者 20 84岁 门冬胰岛素 地特胰岛素组 人胰岛素 NPH胰岛素组 治疗18周 Hermansenetal Diabetologia 2004 47 622 629 门冬胰岛素 地特胰岛素 常规人胰岛素 NPH P 0 001 Hermansenetal Diabetologia2004 47 622 629 地特胰岛素配合门冬胰岛素更平稳的血糖谱 地特胰岛素配合门冬胰岛素更好改善HbA1c水平 门冬胰岛素 地特胰岛素 NPH 常规人胰岛素 n 595 HermansenK etal Diabetologia 2004 47 622 629 18周时两组平均HbA1c相差0 23 联合应用降低低血糖发生风险 Hermansenetal Diabetologia 2004 47 622 6