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【EASD新证据】LEADER研究：2型糖尿病临床问题面面观2015-09-24国际糖尿病编者按和力先锋队LEADER研究是一项3B期、国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的长期心血管安全性。全球共有32个国家410个研究中心参加了研究，纳入9340例高心血管疾病风险的2型糖尿病（T2DM）患者，随访时间长达5年，目前研究已进入最后阶段。在LEADER研究进行同时，研究者还开展了一系列相关研究，从不同角度对临床所关注的T2DM患者各方面问题进行全面探索。本届EASD上有5篇壁报展示了LEADER相关研究的最新进展，包括：LEADER-4（血压控制）、LEADER-5（肥胖问题）、LEADER-6（肾功能状态）、LEADER-7（欧美人群差异）和LEADER-8（东西欧人群差异）。现摘录精华内容，以飨读者。LEADER-4：T2DM患者血压控制情况血压控制是降低T2DM患者心血管和肾脏并发症的重要策略之一。然而，实际情况是，即使应用多种抗高血压药物也往往难以达到指南推荐的血压控制目标值。对于合并肥胖的T2DM患者，目前关于其血压控制达标情况及影响因素的数据有限。因此，研究者开展了LEADER-4以进一步探索这个问题。研究者收集LEADER研究入选患者的基线血压控制数据及人口学数据。患者平均年龄为64.37.2岁，平均BMI为32.56.3 kg/m2，平均糖尿病病程为12.78.0年，81%的患者有心血管疾病史。关于血压控制的基线数据不容乐观：91%的患者有高血压史，但仅51%患者血压控制在140/85 mmHg2013年欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏病学会（ESC）标准，仅26%患者血压控制达到预设目标130/80 mmHg（2007年ESH/ESC标准）。而且，这还是在多数患者联用多种抗高血压药情况下的血压控制现状。其中，61%的患者联用两种及以上抗高血压药物，19%的患者联用三种及以上。之前有心血管疾病史的患者血压更低（13718.8/7810.6 mmHg vs. 14017.7/80 9.9 mmHg；P0.001），处方抗高血压药的种类也更多（P0.001）。美国较欧洲患者的血压控制更好，更多患者血压控制达标140/85 mmHg (63% vs. 42%,p0.0001)和130/80 mmHg (37% vs. 20%,p0.0001)，这种差异难以用基线人口学或降压治疗强度的差异来解释。校正多因素的logistic回归分析表明，与血压控制较差相关的主要因素包括居住地区、吸烟状态和抗高血压药的数量（图1）。图1. 与T2DM患者血压控制不达标相关的因素以上数据表明，对于病程较长的T2DM患者（包括合并肥胖者），现有抗高血压药物的血压控制效果欠佳。LEADER研究结果将提供利拉鲁肽对该患者群血压及其他心血管危险因素影响的重要数据。LEADER-5：T2DM患者肥胖患病率及对心血管代谢的影响既往某些纵向队列研究发现BMI较高的T2DM和冠心病患者死亡率反而更低，这种“肥胖悖论”仍有待进一步验证。研究者采用LEADER基线横断面数据来探索以下3个问题：（1）在高心血管疾病风险的T2DM患者中超重和肥胖的患病率；（2）心血管代谢危险因素与肥胖测量指标（BMI和腰围）之间的关系；（3）影响治疗强度的心血管代谢危险因素。结果显示，LEADER入选患者的平均BMI为32.56.3 kg/m2，仅9.1%体重正常。腰围正常的患者比例也非常低，仅为6.4%。与BMI40 kg/m2的患者LDL-胆固醇、甘油三酯和血压控制达标的患者比例更低，分别为36.9% vs. 37.6%、45.9% vs. 63.1%和38.2% vs. 44.9%。相似的趋势也表现在腰围上。BMI和腰围较大的患者其胰岛素、他汀类药物和抗高血压药的使用更为频繁。校正多因素的logistic回归分析显示，肥胖主要与女性（P0.0001）、不吸烟（P0.0001）、种族（P0.0001）和居住地区（P0.0001）相关，与甘油三酯水平和高血压也有关。该数据表明，在高心血管疾病风险的T2DM患者中超重和肥胖患病率极高。BMI和腰围与心血管代谢危险因素相关。超重/肥胖患者的治疗强度更大，但仍有相当比例的患者在基线时HbA1c、血压和脂质控制不达标。LEADER研究将提供关于利拉鲁肽对该患者群心血管结局影响的重要信息。LEADER-6：T2DM患者慢性肾脏病（CKD）患病率及其危险因素目前尚不清楚有心血管疾病史或多重心血管危险因素是否会增加T2DM患者的CKD风险，以及CKD在种族、地理和人口学方面是否存在差异。LEADER研究入选患者为多种族的高心血管疾病风险的T2DM患者，研究者在这一群体中探索了CKD患病率及其可能的危险因素。在有心血管疾病史的T2DM患者中，34.5%肾功能正常（eGFR 90 mL/min/1.73m2），其余患者均有不同程度肾功能损害，轻度(eGFR 89-60 mL/min/1.73m2)、中度(eGFR 59-30 mL/min/1.73m2)和重度(eGFR 30 mL/min/1.73m2)肾功能不全的患者比例分别为38.8%、24.4%和2.3%。CKD患病率存在地区差异，亚洲最高（80%），欧洲（47.5%）和中东地区（47.6%）最低，澳大利亚和美国居中（60%）。多因素logistic回归分析发现，有心血管疾病史的T2DM患者CKD风险增加与以下因素相关：增龄（OR per SD：1.40，P0.0001）、HbA1c水平增加(1.30,p0.0001)、糖尿病病程(1.23,p0.0001)、收缩压(1.34,p0.0001)、心率(1.10,p=0.0290)和血清甘油三酯水平(1.21,p0.0001)。其他与基线CKD风险相关的因素还包括抗高血压药物数量、女性、目前吸烟、仅使用胰岛素降糖治疗以及地区因素（如亚洲）等。相反，舒张压(0.91,p=0.0121)和无利尿剂治疗(0.75,p0.0001)与CKD风险降低有关。以上数据提示，有心血管疾病史的T2DM患者CKD患病率高，尤其是亚洲患者。年龄、血糖控制情况、合并症及药物使用情况是与CKD相关的最重要因素。临床应重视对该患者群体的CKD筛查，以尽早采取干预措施。LEADER-7：美国和欧洲T2DM患者之间的差异性临床试验结果的有用性取决于该试验人群是否能充分代表临床实践中的患者群体。对于纳入了不同国家地区患者的研究而言，在解释其结果时尤其要考虑到不同地区患者之间的差异性。因此，研究者评估了LEADER纳入的美国和欧洲患者之间是否存在重要差异。LEADER-7对2488例美国和3521例欧洲受试者的基线数据进行了比较。结果发现，无论是否有心血管疾病史，与欧洲受试者相比，美国受试者非白人血统者更多、T2DM病程更长、体重更重，基线HbA1c水平高0.5%，血压较低但血压控制达标情况更差（OR 0.60; 95% CI：0.42-0.87），LDL-胆固醇水平稍低。对于有心血管疾病史的患者，美国受试者有心肌梗死病史的患者比例更低（15.5% vs 19.4%）。“地区”是HbA1c、血压和LDL-胆固醇控制目标的独立相关因素。美国与欧洲受试者基线特征的差异可导致治疗结果在不同地区和亚组之间的重要临床异质性。在解释LEADER研究结果时应考虑到这些因素。LEADER-8：东欧和西欧T2DM患者之间的差异性T2DM及其并发症的发病率和患病率在全世界范围内存在地区差异。东欧与西欧之间长达45年的隔离可能导致某些疾病的流行病学存在差异。LEADER-8比较了LEADER研究中纳入的欧洲不同地区受试者基线时的代谢控制情况、糖尿病危险因素和治疗。研究者将2845例来自欧洲的高心血管疾病风险的T2DM患者分为3个地区亚组：东欧、西欧和俄罗斯/塞尔维亚。结果发现，东、西欧患者基线HbA1c水平相似，均为8.31.3%。西欧患者年龄更大（65.9岁 vs. 62.1岁，P0.0001），糖尿病病程更长（12.47.7年 vs. 9.56.5年，P0.0001）。俄罗斯/塞尔维亚患者的平均收缩压水平最低（13714 mmHg），西欧患者的舒张压水平最低（81.39.5 mmHg）。血脂异常的控制情况西欧患者最好，俄罗斯/塞尔维亚患者最差。血糖（HbA1c7%）、血压（140/80mmHg）和血脂（LDL-胆固醇70 mg/dL）三项均控制达标的患者比例，西欧、东欧和俄罗斯/塞尔维亚分别为9.7%、6.4%和3.2%。在降糖药物的使用上，东欧患者二甲双胍和磺脲类药物的使用比西欧患者多，胰岛素的使用比西欧和俄罗斯/塞尔维亚患者少。他汀类的应用西欧患者最多，俄罗斯/塞尔维