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维生素D在丙型肝炎中作用的研究进展中华肝脏病杂志2014-05-05发表评论分享作者 首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心 任艳 段钟平 韩源平 郑素军维生素D经典的生物学作用在于调节体内钙、磷代谢。近几年研究发现，维生素D与癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等有相关性。在研究丙型肝炎时也发现，维生素D在慢性丙型肝炎患者体内普遍缺乏，而且能够影响感染者抗病毒治疗的疗效，与肝脏疾病的进展也密切相关。现就维生素D在丙型肝炎中作用的研究进展做一综述。一、维生素D的体内代谢及经典生物学作用维生素D是人体重要微量元素，主要有两个来源：一方面是从外界以维生素D2或维生素D3的形式摄入体内；另一方面，通过暴露于紫外线，皮肤中的7-脱氢胆固醇能够转化为维生素D3的前体，快速异构化为维生素D3，也称为胆骨化醇。无论是外界摄入的还是自身合成的维生素D，都会在肝脏25-羟化酶的作用下进一步转化为25羟维生素D25-hydroxyvitamin D，25(OH)D，这是维生素D在人体中的主要存在形式，后者能与肝脏产生的维生素D结合蛋白(vitamin Dbinding protein，VDBP)形成复合物，从而调节活性维生素D的水平。维生素D并不是以25(OH)D发挥生物活性，而是需要在肾脏la羟化酶的作用下进一步羟化转化为1，25羟维生素D1，25-dihydroxyvitaminD，1，25(OH)2D，活性维生素D再与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合发挥生物活性。1，25(OH)2D在24-羟化酶的作用下分解失去活性。维生素D在调节钙和骨代谢中的作用受到公认。1，25(OH)2D可促进小肠粘膜对钙和磷的吸收，动员骨钙入血和钙在骨的沉积，但总的效应是升高血钙。也能影响肾小管对钙、磷的吸收。因此，当体内缺乏维生素D时，会引起儿童佝偻病和成人骨软化病，以及增加骨质疏松的风险。除了以上经典的生物化学作用以外，目前发现，体内低水平的25(OH)D与各种肿瘤，自身免疫性疾病和心血管事件的发生都有普遍的关联。同时，关于维生素D与HCV感染之间的相关性也受到重视。二、HCV感染患者体内普遍缺乏维生素D在多个研究中已经发现，HCV感染者的体内维生素D的水平普遍低下。Arteh等团研究了118例慢性肝病患者体内的25(OH)D的水平，其中43例为丙型肝炎肝硬化患者，57例为非肝硬化丙型肝炎患者，18例为非丙型肝炎相关肝硬化患者。研究者将维生素D缺乏的程度分为轻度(2032)ng/ml、中度(719) ng/ml、重度(7 ng/ml)。结果发现，92.4% (109/118)患者存在不同程度的维生素D缺乏。在丙型肝炎肝硬化组中，16.3% (7/43)存在轻度的维生素D缺乏，48.8% (21/43)呈中度缺乏，30.2% (13/43)的患者重度缺乏。在非肝硬化丙型肝炎组中，几乎均有不同程度的维生素D缺乏。Petta等也发现，197例基因1型HCV感染慢性丙型肝炎患者与健康对照组（n=49）相比，其血浆25 (OH)D的水平显著降低(25.079.92) ng/ml对比(43.0610.19) ng/ml，P 32ng/ml)，不足(1232) ng/ml，缺乏(12 ng/ml)。治疗组患者中21%存在严重的维生素D缺乏，59%存在不足，剩下的患者维生素D的水平正常。对照组中维生素D缺乏、不足、充足则分别占到了27%. 60%. 13%。这与前面提到维生素D在HCV感染患者中普遍缺乏相一致。治疗4周后，治疗组有16例患者，对照组6例患者体内HCV RNA呈阴性。12周时，34例治疗组患者出现HCV RNA阴性，而对照组为17人。治疗结束后24周测量HCV RNA，治疗组31例、对照组15例为阴性，提示SVR与维生素D有强烈的相关性。随后又有文献报道维生素D能提高基因2，3型HCV感染者的抗病毒反应。Bitetto等也发现HCV感染者，维生素D的缺乏与抗病毒治疗反应疗效差相关，补充维生素D提高了HCV感染者的SVR率。抗病毒治疗过程中，维生素D发挥作用的机制还在不断地探索。目前的一些研究能够对其进行部分解释。维生素D具有免疫调节作用，能够激活免疫系统中的杀伤细胞-T淋巴细胞，在维生素D缺乏的条件下，T淋巴细胞不能被激活，进而不能杀死外源性病原。除免疫调节作用，Yano等指出，在HCV感染细胞中加入维生素D2能够抑制病毒的复制，证实维生素D的在体外的直接抗病毒作用，但具体的机制并没有完全被阐明。需要指出的是，在抗病毒治疗之前患者体内的维生素D水平并不能预测患者治疗的结果，但是在治疗过程中补充维生素D可以使SVR的水平明显上升，提示维生素D可能提高抗病毒药物的作用，不过这还需要进一步的研究。四、维生素D与肝纤维化的关系维生素D不仅在慢性丙型肝炎患者体内表现为普遍缺乏，而且肝纤维化患者体内维生素D的缺乏更为明显。Terrier等研究表明，血浆25(OH)D的水平与组织纤维化的严重程度有相关性。有严重肝纤维化的患者(Metavir评分F3/F4)同Fl/F2纤维化的患者相比，25(OH)D的水平更低。以上研究提示，低水平的维生素D能够引起更为严重的肝纤维化，并能增加肝纤维化的发生率。究其机制，Abramovitch等指出，1，25(OH)2D能够抑制肝星状细胞的增值以及细胞周期蛋白Dl的表达，还能通过抑制胶原la-l启动子的活性和信使RNA及蛋白的表达发挥抗纤维化作用；同时，1，25(OH)2D能够预防硫代乙酰胺诱导的小鼠肝纤维化减少细胞外基质的沉积。维生素D可能涉及到调节程序化细胞死亡，抑制肝脏细胞的调亡，而肝细胞的的凋亡被认为是细胞外基质聚集，纤维化、肝硬化的促发信号。维生素D影响T细胞的功能，T淋巴细胞功能不能发挥会使肝细胞的炎症坏死增加，加重纤维化的程度。但也需注意，有研究显示与此相反的观点。Kastens等对157例慢性丙型肝炎患者进行研究发现，维生素D的水平与疾病的严重程度以及治疗反应没有相关性。Kitson等的研究结果也提出25(OH)D的水平与HCV 1型患者SVR及纤维化分期均无相关。但维生素D的缺乏与炎症分级有关。需要指出的是，在分析维生素D与肝纤维化关系时，也应当注意到随着肝纤维化的加重，严重的肝脏疾病可能影响维生素D的水平，即患者低水平维生素D也可能是肝脏受损的结果而非病因。这也提示，在进一步深入研究的同时，大样本的临床试验显得很是重要。除了研究维生素D的水平与纤维化进展相关性之外，VDR基因多态性与肝纤维化间的相关性引人注目。Baur等研究了251例HCV患者VDR的基因型、维生素D的水平与纤维化的进展率，发现bat CCA单体型与肝纤维化及硬化有明显的相关性。HCV感染者中45%带有batCCA单体型的患者，与其他基因型相比表现出快速的纤维化进展(OR=2.02，P=0.007)。而且，低水平的维生素D与不利的VDR受体基因型同时存在，对纤维化的进展有重要的叠加效应。肝穿刺活组织病理学检查被认为是肝纤维化评价的金标准，但也存在着有创性、疼痛、并发症等弊端，而且成本很高，寻找非侵入性指标来评价肝纤维化的分期有着重要意义。基于维生素D与肝纤维化关联性的研究，血清维生素D的水平有可能作为一项新的评价指标。Petta等指出低水平的25(OH)D是纤维化的严重的风险因素之一。将25(OH)D的水平同年龄、高铁蛋白、低胆固醇等预测纤维化的指标结合起来，组成模型能够很好地评价纤维化的水平。Ho等又提出了维生素D相关的另一个指标：VDBP。在慢性HCV感染者体内，其水平下调，而且在纤维化的患者中，随着纤维化的分级越高，VDBP的水平会进行性下降。这是否也能成为非侵入性的生物指标来预测肝纤维化的等级，还需要进一步的临床验证。五、总结与展望综上所述，多数研究者认为，丙型肝炎患者内普遍存在维生素D缺乏，影响丙型肝炎病情进展，以及抗病毒疗效，这些均具有重要意义。如果进一步的大样本、多中心的临床试验能证实，补充维生素D的确可提高丙型肝炎患者抗病毒的疗效，这将为丙型肝炎治疗带来革命性变化。同时也需看到，目前仍有许多现象及机制尚未阐明，例如维生素D缺乏和HCV感染之间，两者因果关系如何？何者在前，何者在后？还是两者之间存在相互影响？又如，患者体内存在维生素D缺乏，究竟是由于维生素D摄入不足？还是由于肝脏受损、25-羟化酶活性下降导致25(OH)D不能有效合成？补充维生素D增加抗HCV疗效的确切机制究竟是什么？这些都需要进一步研究。另外，也要警惕由于25(OH)D检测方法的不同与参差不齐，也可能造成25(OH)D检测结果的差异。发展更