促红细胞生成素的作用.doc

促红细胞生成素的作用良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物基本保证。各种原因引起组织器官血液灌注量减少时常发生缺血性损伤，而缺血的组织、器官经恢复血流灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（ischemi-a-reperfusion injury）。肝缺血再灌注损伤(Hepatic ischemia reperfusion injury HIRI)是肝脏外科手术期间非常重要的并发症，一些长时间的肝脏大手术尤其是肝脏移植手术往往会存在肝脏缺血的过程1，同时肝缺血再灌注损伤还可以影响肝切除后肝脏的再生及肝功能的恢复，因此，如何进行围术期的肝脏保护研究，合理用药，防治肝脏缺血再灌注损伤将具有重要的临床意义。 肝缺血再灌注损伤主要产生机制主要为（1）氧自由基生成：（2）钙超载的损伤作用；（3）细胞凋亡；（4）炎性介质的释放；（4）kupffer细胞激活及中性粒细胞的聚集、黏附并活化，增强与内皮细胞黏附2 ；（5）内皮素（ET）和一氧化氮（NO）浓度的失衡；（6）血小板激活因子的作用；（7）微循环功能障碍等。HIRI是由于各种机制相互影响，综合作用的结果。促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素，是一种含唾液酸的酸性蛋白。人类EPO基因位于7号染色体长臂22区，相对分子量为34，000，有4个糖基化位点。自从1989年美国Amgen公司3在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）, 其理化性质和生物学活性与天然内源性红细胞生成素相同。EPO 通过与靶细胞上特异性的EPO 受体(erythropoietin receptor，EPO-R)结合发挥生物效应。传统认识中，EPO 是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化和成熟的内分泌激素，对机体供氧状况发挥重要的调控作用。随着近年来研究不断深入，对于 EPO 的认识产生了一次革命性的飞跃，EPO 还可表现出非促红细胞生成作用。最近的研究4认为EPO是一种由缺氧诱导因子( hypoxia-inducibh factor, HIF)家族诱导产生的多功能细胞因子超家族成员,对于多种器官均有保护作用5。研究已经发现，EPO 不仅在肾脏和肝脏中分泌，而且在脑、卵巢、输卵管、子宫和睾丸都有 EPO 的分泌，而 EPO 受体在骨髓的红细胞的前体细胞（erythroidprecursors）、巨核细胞（megakar -yocytes）、内皮细胞、脑的一些区域培养的神经元细胞以及胎盘、肾脏、心脏、肝脏均有表达。现有研究显示：rHuEPO 可与机体各处的 EPO-R 受体结合，发挥器官保护作用。目前，国内外研究报道，rHuEPO 对心、脑、肾等的 IRI 有保护作用，尤其对心、脑缺血再灌注损伤研究较多，而对肝脏的IRI的保护作用研究较少。研究表明促红细胞生成素除能调节红细胞生成以增加组织供氧外，还具有抗氧化、抗凋亡、抗炎及促进血管生成的作用，在对肝脏缺血再灌注损伤的保护具有一定的生物学机制。1、清除自由基，抗氧化作用。氧自由基的产生是肝IRI产生的重要机制之一。中性粒细胞粘附于内皮细胞后,呼吸爆发产生大量氧自由基，它不仅引起内皮细胞介导的血管舒张功能障碍，还对炎性细胞具有很强的趋化作用，进一步加重炎症反应的恶性循环过程，最后导致心肺等重要器官等功能的严重损伤。超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismutase, SOD)量下降及MDA水平上升是氧自由基损伤的依据。实验表明EPO能增强脑中超氧化物歧化酶、谷光甘肽过氧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的活性6下调肝丙二醛（MDA）水平7。 王砚青等8使用EPO对大鼠心肌IRI模型进行研究，发现EPO能降低心肌组织MDA含量，增加心肌组织谷光甘肽过氧化酶（GSH-PX）及SOD活性。2、减轻钙超载研究表明EPO 可通过调节Ca2 + 内流发挥作用。当EPO 与EPOR 结合后, EPOR 即被激活并直接作用于Ca2 + 通道,通过去极化抑制Ca2 + 内流,从而减少了突触小泡释放的谷氨酸盐对神经细胞的损伤9。王砚青等8使用EPO对大鼠心肌IRI模型进行研究，同时发现促红细胞生成素显著降低再灌注室性心律失常的发生，明显减轻缺血一再灌注对心肌超微结构的损伤，对大鼠 MIRI 有明显的保护作用，其机制可能与减轻氧自由基及钙超载损害有关。3、抗凋亡作用凋亡是在一定病理生理条件下的程序性死亡,在各种损伤中占重要地位。研究表明EPO 是一种抗凋亡因子,能抑制血管内皮因子发生凋亡，刺激内皮前体细胞有丝分裂，诱导细胞间质金属蛋白酶-2的产生，并促进血管的的形在。Koury 等10报道EPO 调节红细胞生成的一种主要机制就是防止红系祖细胞凋亡。此外EPO 还具有减少神经元11 、心肌细胞12 、肾小管上皮细胞13 、视网膜神经节细胞(RGCs) 14 、血管内皮细胞15及人乳腺癌细胞(MCF27) 16 凋亡的作用,其机制与保持线粒体膜稳定、上调bcl22 、bcl2X(L) 以及下调caspase23有关。4、抗炎作用：EPO 能减少许多致炎因子的释放、减轻炎性细胞的浸润从而发挥重要的抗炎作用。Villa 等17 报道EPO 能显著减少脑梗死区内的致炎因子如干扰素2、TNF2、IL26 等的释放,减轻炎性细胞如星形细胞及小胶质细胞的浸润;Brines 等18报道在鼠实验性的自身免疫性脑脊髓炎及鼠钝器脑外伤模型中,EPO能明显减轻神经炎症反应; Patel 等19报道EPO 预处理能减少肾缺血/ 再灌注损伤中白细胞的浸润; Sezgin 等7研究肝缺血/ 再灌注损伤时发现EPO预处理能减少血TNF2a 、IL-2从而减轻肝脏的组织病理损害。5、促进血管生成作用维护血管结构和功能在各种损伤修复中占重要的地位。血管生成主要是由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth-factor,VEGF)介导的。大量表达的VEGF与血管内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶结合