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靶向抗癌药的分析报告靶向抗癌药的分析报告 2011-10-20 益佰制药股份有限公司 投资部：范小春目录一 靶向抗癌药的研发情况31拓扑异构酶I抑制剂32端粒酶抑制剂73细胞凋亡诱导剂74肿瘤新生血管生成抑制剂75单抗靶向药物76关于靶向抗肿瘤药物研究现状的思考7二 靶向抗癌药的市场分析81市场总体情况82靶向抗癌药品种分析8一 靶向药物研发情况：传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用。以癌细胞作为特异性靶点，能准确地作用于肿瘤，极大地提高了治疗水平，并减轻了不良反应，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。1拓扑异构酶I抑制剂随着TopoI特异性抑制剂喜树碱(camp tothecin，CPT)类似物在临床中的广泛应用，拓扑异构酶I抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向Bo。目前正在进行研究的Topo I抑制剂可分为CPT类化合物和非CPT类化合物。而且，已经有3个CPT衍生物伊立替康、拓扑替康和羟基CPT分别在国内外上市，在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗。同时。还有30多个CPT衍生物正在进行临床前和临床研究。一些天然或半合成的Top I和Top lI双重抑制剂的出现也为寻找新颖的化学治疗药物提供了新的方向，如BN80927是高CPT类化合物中最具有特色的一个化合物，它不仅能抑制TopI，对于Top也有较强的抑制活性，在抑酶试验中，它显示出了高于SN38(7乙基-10羟基一喜树碱)的抑制Top I和高于VPl6(足叶乙苷)的抑制Top的活性，而且在临床前异种移植PC3(雄性素非依赖性前列腺癌细胞株)和DUl45(雄性素非依赖性前列腺癌细胞株)前列腺癌细胞株的小鼠体内试验中，口服给药，也显示了比拓扑替康和伊立替康更强的效果.近年来，还发现了一些非CPT类化合物的Top I抑制剂，如吲哚咔唑类化合物、NB2506的衍生物edotecar-in(J2107088)、吲哚异喹啉类化合物等，除了具有良好的抗肿瘤活性外，还能够克服现有CPT类化合物的一些缺点。2 端粒酶抑制剂端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物，在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT、AZGTP及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR，由8个环状分子组成的天然产物Telomestatin(SOT-095)，Telomestatin结合末端着丝粒的悬突，修复单链构象，随着延缓细胞活性的降低，悬突的大小也逐渐减少。Telomestain能抑制骨髓瘤细胞端粒酶活性，减少端粒长度，促进细胞死亡。3 细胞凋亡诱导剂细胞凋亡途径分为内源性和外源性。内源性途径由Bcl-2蛋白家族控制，外源性途径通过细胞表面死亡受体起作用。两条途径通过caspases效应分子发挥作用，caspases是蛋白水解酶，可导致细胞死亡。Bcl-2反义核苷酸Oblimersen(Ge-nasense)是可以抑制Bcl-2作用的药物，正在转移性黑素瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中进行期临床试验，本品可能会成为第一个获得美国食品药品管理局批准的Bcl-2抑制剂；目前由GENTA公司开发研制的反义Bcl-2(G3139)在黑素瘤、骨髓瘤和白血病的治疗中进入期临床试验阶段，在多种实体瘤的治疗中已进入期临床研究阶段；促凋亡受体激动剂作为辅助用药也同样具有光明的前景。此外，有研究发现小分子化合物elesclomol(STA24783，伊利司莫)可通过一系列效应选择性引发癌细胞凋亡，而对正常细胞无影响或只有较小影响，elesclomol可用于转移性黑素瘤的治疗已进入期临床研究阶段，且本品于近期获得该适应证的罕见病用药及快通道审批资格。4 肿瘤新生血管生成抑制剂肿瘤的生长和转移依赖于血管的生成，破坏或抑制血管生成，可有效地抑制肿瘤生长和转移。以肿瘤新生血管为特异靶点的肿瘤新生血管生成抑制剂已成为新型抗肿瘤药物研究中的热点和前沿领域。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有：以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体，如贝伐单抗(阿瓦斯丁)；以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼；作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂，如重组人血管内皮抑制素(恩度)、沙利度胺(反应停)。此外，对多种糖类物质的体内外药理研究表明，它们也具有良好的抗血管生成活性，并且基本无不良反应，特别是硫酸化寡聚糖PI-88在临床试验中的良好表现，近年来受到国内外学者的广泛关注。我国长春天诚药业有限公司与深圳市天明医药科技开发有限公司合作开发的夫马吉欣注射液是对烟曲霉素化学结构改造、优化后，所筛选出的强力血管生成抑制剂，能够选择性地抑制肿瘤新生血管的内皮细胞生长，该药于2003年获得国家食品药品监督管理局批准进行临床研究，目前，夫马吉欣注射液的和期临床试验正在进行中。5 单抗靶向药物单抗靶向药物是近年竞相开发的品种，它是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，它提高了药物的疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。根据其结构，单抗靶向药物类可以分为：抗肿瘤单克隆抗体药物。这类药物能结合肿瘤细胞，通过直接的抗原一抗体反应导致细胞死亡，如Rituximab(利妥西单抗)、Trastuzumab(曲妥珠单抗)、Alemtuzumab(阿仑单抗)、Cetuximab(西妥昔单抗)、Bevacizumab(贝伐单抗)、Panitumumab(帕尼单抗)。抗肿瘤单克隆抗体耦联物，又称免疫耦联物，它是由单抗与“弹头”药物两个部分构成，如Gemtuzumab Ozogamicin(吉妥单抗)、Ibritumomab tiuxetan(替伊莫单抗)、Tositumomab(托西莫单抗)。利妥西单抗是一种针对CD如抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，是世界上第一个单克隆抗体抗肿瘤药。单药治疗初治滤泡型非霍奇金淋巴瘤有效率达73，Bcl-2阴转率高，可显著延长患者的无病生存时间，尤其是Bcl-2阴性患者。在欧洲的一项针对399例6080岁侵袭性B细胞淋巴瘤患者的期随机治疗试验中，与单用CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)化疗相比，利妥昔单抗与CHOP联用的有效率、完全缓解率、无事件生存、总生存均显著增加，且能克服Bcl-2导致的耐药。戴矗等的试验也证实，以抗体型胶原酶单抗3G1l为靶向载体，选用多聚谷氨酸用于平阳霉素耦联，制备了抗新型3GI 1-多聚谷氨酸一平阳霉素免疫耦联物，在抗肿瘤作用研究上取得进步。关于靶向抗肿瘤药物研究现状的思考 目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点，但仍存在不足。比如，肿瘤新生血管生成抑制剂，肿瘤发生时即启动血管形成程序，抑制新生血管，可阻止肿瘤增殖和扩散，疗效高、不良反应少，不易产生耐药性，但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞，在抑制和消除后肿瘤还可能复发，潜在抑制正常血管内皮细胞增殖。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的，比如辅助药(主要是中药)、生物技术药、靶向性高的新的抗肿瘤药。此外，药物的剂型与药物的疗效和不良反应密切相关。目前，在临床上使用频数较高的抗肿瘤剂型有注射剂、注射用灭菌粉针、片剂等，但有许多不足。如依托泊苷(etoposide)临床剂型有注射剂，但其水溶性差，溶出慢，没有靶向性，而目前研壳较为成熟的靶向载体脂质体具有更好的稳定性和靶向性；近年研究的热点之一的固体脂质纳米粒解决了一般纳米粒在体内外不稳定，以及聚合物粒子在制备过程中潜在的毒性物质和产生的细胞毒性等缺点。这些都提示，应积极开发高效低毒的抗肿瘤新剂型。总之，癌症治疗是医学与生物学的重大难题，研制可根治肿瘤的药物，仍然“任重道远”。二 靶向抗癌药的市场分析（一）市场总体情况由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这样一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元，其市场规模也从2000年的13亿美元成长到2007年的183亿美元，增长超过14倍，并占整个抗肿瘤药市场的44.2%，据BBC预测，20082013年抗肿瘤分子靶向药物年复合增长率将达到24.7%，至2013年销售额将达691亿美元。目前以先声药业、中信国健、海正药业和恒瑞医药为代表的本土企业正积极开展靶向抗肿瘤药物的研究，尤其是单抗药物的开发，现已有4个产品进入市场，向罗氏/基因泰克等外资巨头发起挑战，以期获得创新带来的高端市场巨额利润。 海正药业的抗淋巴瘤单抗、中信国健抗乳腺癌单抗和恒瑞医药阿帕尼单抗值得关注。国内上市和在研的抗肿瘤靶向药物（来源：相关市场新闻）：产品产品类别 研发阶段 适应症 研制企业 恩度重组人血管内皮抑制素 国内上市 肺癌 先声药业 泰欣生重组人源化抗人表皮因子受体单抗 国内上市鼻咽癌 北京百泰 利卡汀美妥昔单抗 国内上市 肝癌 华神集团 唯美生人鼠嵌合型肿瘤细胞核单抗 国内上市肺癌 上海美恩 噻普汀重组Her2人源化单抗 待批准上市 乳腺癌 中信国健 重组抗CD20全人源单抗 待批准上市 淋巴瘤 海正药业 重组抗CD20人源化单抗 3期临床 淋巴瘤 中信国健 阿帕替尼小分子类酪氨酸激酶抑制剂 2期临床 乳腺癌 恒瑞医药 来源：癌症的化学预防与药物治疗 （二）靶向抗癌药品种分析1单克隆抗体 1.1 总体情况单克隆抗体是特殊组织细胞系产生的同样的均质抗体分子。由于单克隆抗体完全一样，因此比多克隆抗体引起问题少。在医药和生物领域单克隆抗体均有广泛的应用。被应用于治疗免疫抑制、清除骨髓移植后骨髓癌细胞以及导致GVH 病的成熟T 细胞。 鼠源单克隆抗体会导致宿主免疫反应。因而运用人骨髓瘤细胞制造的人杂交瘤细胞合成的人单克隆抗体具有体内诊断和治疗的优势。 单克隆抗体治疗癌症是最近非常热门的研究。单克隆抗体通常和特定的目标抗原结合治疗癌症。可用于将细胞毒药物特异传递至癌细胞从而最小化对正常细胞的影响。也可介导巨噬细胞和T 细胞等杀伤细胞杀死体内肿瘤细胞。也可结合具有放射活性的标记物，经注射入人体后筛查癌组织的复发。抗体也可直接作用于支持癌细胞生长的细胞。 Avastin (bevacizumab)：批准治疗转移性结直肠癌的重组人单克隆抗体。抑制血管内皮生长因子的治疗性抗体，罗氏出品。Campath (alemtuzumab)：2001 年FDA 批准ILEX 研发的Campath/Mabcampath 治疗B 细胞慢性淋巴细胞白血病。Bayer 销售此药。Erbitux (cetuximab)：最初于2003 年12 月在瑞士获批。2004 年2 月和7 月分别在美国和欧洲获批，百时美施贵宝销售该药。 Herceptin (trastuzumab)：1998 年9 月FDA 批准该药。过量表达HER2 蛋白的转移性乳腺癌患者的治疗。Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)：2000 年5 月获FDA 批准。重组人单克隆抗体用于治疗急性骨髓白血病复发。 Panorex (edrecolomab)：由Centocor 研发、GSK 销售。是第一个批准治疗癌症的单克隆抗体。Rituxan (rituximab)：FDA1997 年11 月批准该药。是美国第一个批准的单克隆抗体药物。治疗巨B 细胞、CD20 阳性的非何杰金病。Vectibix (panitumumab)：Amgen2006 年9 月获FDA 批准治疗结直肠癌。单克隆抗体占据最大的市场份额，为66.9%，2008 年销售额达164 亿美元。2004-2008年复合增长率达35%。畅销品牌是Rituxan, Herceptin, Avastin 和Erbitux。这些产品用于治疗高发病率的癌症如结肠癌、乳腺癌、白血病和淋巴瘤。更新的产品会不断促进销售额的增长。预测期内单抗销售增长率预计为9.9%，2013 年达273 亿美元。新产品正不断促进其他生物治疗产品领域的销售增长。2008 年销售额达78 亿美元，自2004 年的24 亿美元年增长34.7%。领导品牌包括有Gleevec, Iressa, Nexavar, Tarceva, Hycamtin 和Sutent。这些产品用于治疗多发性骨髓瘤、白血病、肺癌、肾癌、胰腺癌和妇科癌症等多个领域癌症。预计新产品的上市将推动销售额在预测期内增加至209亿美元，2009-2013 复合增长率21.7%。 由于越来越多更有效的产品上市，用于治疗癌症的白介素和干扰素正面临越来越大的压力。例如辉瑞的Sutent 就和干扰素竞争肾癌治疗市场。2008 年此类产品占生物治剂市场的1%，销售额2.39 亿美元。虽然有一些新的产品面世，但是此类产品市场仍就会很小。2013年销售额将以4.7%的复合增长率达3 亿美元。分子靶向抗癌药物的发展是该领域最激动人心的进步。虽然Herceptin 和Gleevec 已经显示了巨大的潜在收益，然而分子导向抗癌药物转化临床面临许多的问题。来源：申万研究2009-2010前十大单抗销售额通用名 商品名 公司 适应症类别 销量（10亿美元） 2009年 2010年 英夫利昔单抗 Remicade 强生、默沙东和三菱田边制药公司 关节炎类 6.917.4贝伐单抗 阿瓦斯汀 罗氏 抗肿瘤 5.926.9利妥昔单抗 Rituxan 罗氏 抗肿瘤 5.86.5阿达木单抗 Humira 雅培关节炎类 5.495.4曲妥单抗 赫赛汀 罗氏 抗肿瘤 5.025.1西妥昔单抗 爱必妥 百时美施贵宝、默沙东和Serono 抗肿瘤 2.573.2Ranibizumab Lucentis 诺华和罗氏 湿性老年性黄斑变性 2.433那他珠单抗 Tysabri Biogen、Idec和Elan 多发性硬化症 1.061.3Omalizumab Xolair 罗氏和诺华 过敏性哮喘 0.911.2怕利珠单抗 Synagis 阿斯利康 呼吸道合胞体病毒感染 1.10.91.2 我国的市场情况1.2.1国内单抗研发状况：产业化刚开始，但前景广阔 ；数量上与欧美差距很大；SFDA共批准了14个单抗药物上市 ；几十个诊断和治疗性产品处在临床试验阶段或临床前研究阶段；初步形成了北京、上海和西安3个研发中心；大规模细胞培养和蛋白纯化技术与国外差距较大. 代表公司：中信国健、百泰生物。1.2.2国内单抗市场状况：我国单抗类药物市场竞争格局 通用名 商品名 生产企业 2008年市场份额 2009年市场份额 销售额增长率 利妥昔单抗 美罗华 罗氏 48.28%40.52%30.30%曲妥珠单抗 赫赛汀 罗氏 27.02%26.06%49.73%西妥昔单抗 爱比妥 勃林格殷格翰公司 23.68%24.10%58.01%尼妥珠单抗 泰欣生 百泰生物药业有限公司 1.02%9.32%1318.10%我国生物制药占比远低于世界水平，发展空间巨大，销售增长惊人（利妥昔CAGR：64%；曲妥珠CAGR：111%）未来几年年增长预计超过50% 并由政策扶持。如何购买第一步：买家注册二级会员，邮寄上传整套资质，待快易捷审核部审查通过后，开通二级会员，方可买药第二步：浏览确定产品，货比三家，可以选择最低价购买。确定产品通用名、生产厂家、规格、剂型、包装、单位、数量（如是整件购买填写几件；如是拆零批发购买在下框填写数量）。第三步：登录会员，进入购物车：填写详细收货地址和姓名，否则，您不能按时收到货。第四步：确认订单选择付款方式，付款成功，记住订单号。买家等待收货。第五步：进入个人会员后台，时刻关注订单状态，与卖家保持沟通。买家须知：1：邮寄上传资质审查通过后。进一步完善您的会员信息。2：确认货款到帐（网上支付及时到账，银行转账和邮局汇款要三个工作日到账）。3：卖家一天时间备货。4：卖家发货，买家约3-5天收到货（水剂、糖浆、口服液、洗液等液体不能走航空，货物送达时间相对要晚一点）。5：买家收货确认。网站对买家的说明：1、海量信息，货比三家。瞬时之间就可以将同类产品进行全面的浏览。