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肠道微生物相关的肥胖症诱因和机理探索综述院 系： 生命科学学院 专 业： 生物科学类 学生姓名： XXX 学 号： XXX 指导教师： （职 称）： 6【摘要】 大量小鼠实验证据表明肠道菌群对于遗传因素和环境因素都十分敏感，它们通过传入神经信号直接或者间接地影响个体的能量摄取，储存和利用。有人通过小鼠排泄物回输至肠道无菌的小鼠中，探究微生物类别和丰富度对于体型（肥胖或正常，肥胖指标为BMI30，正常为1825）的影响。小鼠培养过程中，研究者发现食物成分控制也会对肠道菌群造成影响，而这与能量摄取利用密切相关，进而影响体形1。为了排除遗传因素的影响，另外有人以双胞胎作为样本，探究了其肠道微生物类别与丰富度对于体型的影响2。对于微生物引起的能量摄取利用差别的途径，主流观点认为这可能与适应性免疫有关3。而肠道菌群对于维持机体正常代谢有着极其重要的作用，失调则会引起严重后果。然而对于人体肠道菌群，还需要做更多的研究去阐明其对于人的能量摄取利用机理。【关键词】肠道；微生物；肥胖；能量代谢Abstract Numerous studies of rodents suggest that the gut microbiota populations are sensitive to genetic and environmental influences, and can produce or influence afferent signals that directly or indirectly impinge on energy homeostatic systems affecting both energy balance (weight gain or loss) and energy stores. Fecal transplants from obese and lean human, and from mouse donors to gnotobiotic mice, result in adoption of the donor somatotype by the formerly germ-free rodents1. Weight and diet composition play an important role in the diversity of microbiota. In order to eliminate interruptions, researchers characterize the faecal microbial communities of adult female monozygotic and dizygotic twin pairs concordant for leanness or obesity, and their mothers, to address how host genotype, environmental exposure and host adiposity influence the gut microbiome2. There are also hypothesis suggesting that obesity may has some relationship with inflammation3. All in all, gut microbiota plays an very important role in humans metabolism and more researches are needed to determine whether the microbiota plays a similarly potent role in human body-weight regulation and obesity.Key words gut; microbiota; obesity; energy metabolism引言：人体的肠道内有约一百万亿的微生物个体，其基因组总量更是比人体多出150倍，它们互相共生发挥作用。肠道微生物能够消化难以消化的物质，对于机体能量的摄取和利用有着重要作用4。这大量的微生物对于饮食、药物、宿主的代谢状态都有着敏感的反应，作为对宿主的反应，微生物也会分泌一些因子或者调控一些因子来完成能量摄取和利用4。而且微生物多样性和丰富度存在明显的个体差异，关于肠道微生物如何影响个体的摄食和能量利用也有不同理论，但可以互相补充。研究人员做了许多小鼠体内关于微生物种类和丰富度的实验，也尽可能补充能够应用于人的数据，介绍和阐述这些数据将对人们认识肠道微生物重要意义。根据这些数据，人们也能够开拓思路去探究针对肥胖或者不好体型的药物靶点和抑制机理。1.肠道微生物组成肠道细菌不仅数量庞大，种类也繁多。占主要地位的是厚壁菌门（Firmicutes,60%-65%）和拟杆菌门（Bacteroidetes,20%-25%），另外变形菌门（Proteobacteria,5%-10%）和放线菌（Actinobacteria,3%）也占了一部分，还有古菌门（Archaea）、脱铁杆菌门（Deferribacteres）、梭菌门（Fusobacteria）、螺旋体门（Spirochaetes）、疣微菌门（Verrucomicrobia）、Melainabacteria等占比极小（1%），所以在一般研究中，后面六种门类都不在考虑范围内5。（可见表1.）表1种类占比功能Firmicutes60%-65%将纤维素发酵成丁酸盐；可由共生变成致病病原体；Bacteroidetes20%-25%多糖分解；部分能分解纤维素；Proteobacteria5%-10%Actinobacteria3%维生素合成；Archaea1%产气（甲烷或其他）；Deferribacteres1%降解铁（吸取或者运走）；Fusobacteria1%促结肠成瘤的因素；Spirochaetes1%Verrucomicrobia1%降解粘液素，抑制炎症；促进粘膜层增厚Melainabacteria1%合成维生素B、K；将糖类降解成乙醇，乳酸，甲酸等2.小鼠和人肠道微生物对于肥胖研究的大概情况首先，众所周知，前人用了大量研究，主要通过肠道无菌小鼠和带菌小鼠做对照，观察两者对相同摄入食物（能量）的吸收利用情况，结果表明，肠道菌群对于食物的消化吸收有着极其重要的作用，主要表现为促进吸收，分解一些难以分解的食物如一些纤维素等5。其次，既然肠道微生物有重要的作用，那么它们对于与饮食息息相关的肥胖症大致也会相关。因此，Ravussin等人对此作了一项典型的研究，他们通过高脂限制、高脂不限制的饮食处理小鼠，发现由饮食引起的肥胖症小鼠与没有肥胖症小鼠里肠道菌群有着明显的差别，基本体现为肥胖症小鼠的菌种多样性下降，而厚壁菌门：拟杆菌门的数值会有上升。这些差距在人群里更加显著了7。另外为了排除遗传因素对于研究的影响，研究者如Turnbaugh等人专门选取双胞胎样本（包括同卵和异卵）与其母亲作为对照，通过检测16s rRNA和PC1（first principal component）还有排泄物菌种组成和样本的情况作比较，探究核心微生物（Firmicutes和Bacteroidetes）与其他种类微生物对于人体各项指标的作用差别。另外还通过双胞胎这种特殊情况，探究核心微生物在产生肥胖症上的普遍规律。虽然个体差异比较大2。图1 | KEGG类别在核心和其他多样微生物中的增加或减少。以上数据来自18位样本的排泄物中的微生物；核心微生物指的是18样排泄物汇总都存在的微生物，多样微生物（variable）指的是只存在于部分的排泄物样本中的微生物种类。（KEGG建立了KEGG直系同源系统(theKEGG Orthology (KO)system)，这个系统通过把分子网络的相关信息连接到基因组中，从而发展和促进了跨物种注释流程。）然而，即便上述结果被许多人认可，并且当做研究的基础，仍然有大量的对人或者对小鼠的研究数据与上述结果相悖。因此我们还需要进行更多的研究更深入地探讨微生物对于肥胖的影响机制。尽管有许多相悖的实验证据，可是共同的大家一致认同的是环境、饮食、遗传等因素对于肠道微生物的种类和丰富度有着重要影响。如Huurre、Muller等人对生产方式的研究，发现剖腹产婴儿肠道的微生物种类组成更接近与上皮组织的微生物种类组成；顺产的婴儿肠道微生物种类组成就更接近于阴道的微生物种类组成8。3.食物吸收以外的调控体型的因素机理神经-肠轴的调节:Schwartz GJ.在2000年Nutrition的current prospect上提出观点：宿主的肠道微生物可以调控胃口和饱腹感。信号通过肠胃的交感传入神经从肠胃传到大脑皮层，进而宿主可以调控进食行为。除了饱腹感导致宿主的宏观调控能量摄入，下丘脑的微观的调控也起到了重要作用：下丘脑可以调控NPY（神经肽Y，传输饱腹空腹感）、leptin（瘦素，脂肪组织增多时分泌增多，促进脂肪消耗）、insulin（胰岛素，降低血糖，加速能量利用）、PYY（肽YY，减缓空腹感的来临）等物质的分泌，因此可以调控宿主内在的能量代谢，维持能量平衡10。（见图2.）内分泌或者炎症信号影响肥胖症的发生:上个世纪的一些研究表明肝脏组织或者脂肪组织的炎症反应与肥胖相关的胰岛素抑制有着重要关联。通过调控肠道微生物内在免疫过程或许可以调节代谢而控制肥胖的发生。这些免疫过程主要和两种受体有关，一种是TLR5（Toll-like receptor 5）和TLR4（上述两种Toll样受体都是免疫学常检测的受体，针对LPS即革兰氏阴性菌外周的脂多糖敏感。TLR可以介导细胞的固有免疫，TLR4也是CD284。）TLR5是细菌鞭毛的一种受体，有观点认为肠道细菌可以视作人体的一个器官，对于肠道内的物质对神经系统、内分泌系统进行信息传递。TLR5分子也是如此。有人使用了TLR5敲除（T5KO）小鼠的实验，发现T5KO的小鼠比white type的小鼠平均增重20%，深入探究发现T5KO的小鼠开启了低程度的炎症通路，由此产生了胰岛素抑制而导致增重11。而TLR4则可以介导细胞的固有免疫，细胞分泌的炎症因子使机体产生炎症反应，而对胰岛素产生抑制作用。基本原理和T5KO的机理基本相同。（见图2.）（下一页）图2|肠道微生物调控机体肥胖的原理图。机体有很多因素能够影响肠道微生物，肠道微生物也会反作用于机体的吸收中，炎症、饱腹感、形成肥胖等。缩写解释：ChREBP, carbohydrate response element binding protein; GLP-1, glucagon like peptide-1; LPS, lipopolysaccharide; NPY, neuropeptide Y; PYY, peptide YY; SCFA, short chain fatty acids; SREBP-1, sterol regulatory element binding protein-1; TLR4, Toll-like receptor 4;T5KO, TLR5 knock out.4.结语和展望这篇综述旨在总结肠道微生物组成和调控能量吸收而造成肥胖症的原因。同时也介绍了关于肠道与免疫与肥胖的关系和调控的相关机理。但我们仍然要认识到肠道微生物会受到许多因素的影响，同时也能够反馈影响到许多方面，就在今年12月17日，Cell上发布了一篇关于肠道微生物对心血管有影响的文章，这也充分说明了肠道微生物影响之大9。在我看来，这篇文章可以作为肠道微生物对于其他器官影响的开端，若研究人员能够发现肠道微生物对其他更多的系统有各种各样的作用的话，那么这将对于治疗各类疾病有了新的认知和将会有更大突破，意义可谓重大非凡。整篇综述中引用的多数是小鼠的案例，我们需要更多地研究人体的案例，或者探究小鼠模型下有多少有用的证据可以应用于人的身上。虽然许多证据表明肥胖症者体内微生物种类减少，但为什么减少了以后反而对能量吸收利用更加有效率而增肥了呢？而且也总有另外的证据去反驳已有的证据，这也从另一个方面表现了肠道微生物个体差异非常大的现状。另外，饮食构成已经不可以当做仅有的因素去考虑其对于肠道微生物组成所造成的影响了。随着社会进步，人的观念改变，更多的因素需要被考虑进来，比如运动，药物的使用等都将都肠道微生物产生显著影响。随着社会进步，我相信上述问题都会一步一步被阐明的。References: 1.Rosenbaum, M., R. Knight and R.L. Leibel, The gut microbiota in human energy homeostasis and obesity. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2015. 26(9): p. 493-501. 2.Turnbaugh, P.J., et al., A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature, 2008. 457(7228): p. 480-484. 3.Tehrani, A.B., et al., Obesity and its associated disease: a role for microbiota? Neurogastroenterology & Motility, 2012. 24(4): p. 305-311. 4.Hamady, M. and R. Knight, Microbial community profiling for human microbiome projects: Tools, techniques, and challenges. Genome Research, 2009. 19(7): p. 1141-1152. 5.Backhed, F., et al., The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(44): p. 15718-23. 6.Turnbaugh, P.J., et al., An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 2006. 444(7122): p. 1027-131. 7.Ravussin, Y., et al., Responses of Gut