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Copyright by Hwa A. Lim.Proper Citation:原文Hwa A. Lim, “Biological and Biology-Related Information as a Business Commodity and The Rise of Bioinformatics”, DTrends-Tech-99-010, 1999, 14 pages.翻译陈竺博士 (Dr. Chen Zhu)，中国科学院院士、上海第二医科大学教授，及研究所研究人员，2003。生物学相关信息的商品化及生物信息学的兴起林华安博士 (Dr. Hwa A. Lim, Ph.D., MBA)DTrends, Inc.2570 San Ramon Valley Boulevard, A203San Ramon, California 94583-1673USA/BioinformaticsC摘要此论文主要阐述了生物和生物学相关信息的发展过程即生物和生物学相关信息的过去、现在和前景。通过对商业领域中不同性质企业的研究，分析了它们成功的经验并进一步阐述了生物信息的市场潜力。生物信息学作为新生的研究领域近年来受到了众多关注。生物信息学的兴起其意义是深远的，生物信息学的前景也必定是非常广阔的。关键词林华安博士、生物信息学、计算机、数据库、疾病、药物、染色体研究、信息技术、排序、软件工具。内容1前言22典型公司的类型32.1. 运作有方的公司32.2. 服务为主导的公司42.3. 产品为先导的公司53成功的因素63.1 内部因素63.2. 来自于外部产业的挑战64生物学和生物学相关信息在科学领域中的学科地位75制药公司作为产品为主导的公司76药物发现的经济原则86.1. 生物化学研究的拨款96.2. 工业宏观趋势107. 未来新药的发现118. 生物信息学的兴起: 回顾128.1. 起始138.2. 随后的几年148.3. 生物信息学会议走向商业化及上网148.4. 相关出版物及会议159基因公司作为服务性公司1510. 生物信息学的目标和任务1811. 生物信息学和计算机技术1812. 中国和生物信息学1812.1中国的经济奇迹1812.2中国的一些变化创造了新的机会1912.2.1. 中国的新药品分类1912.2.2. 保护专利权1912.2.3吸纳人才和信息基础设施2012.3. 深圳2012.4. 生物工程学中心和基因中心2013讨论和结论21后记1：回想21后记2：信息比金钱更值钱的证明22关于作者(1999)22参考书目23声明251前言船在港中最安全，但船并非为停泊在港中所建。1 这句话可以十分恰当地来说明商业特征。企业家和风险投资者的商业行为就是为了从他们的投资中获得回报。但事情并非总是象想象的那样，有时候往往事与愿违。因为所有的商业行为都有其风险性。在很多情况下，风险在经过计算、衡量后，投资者可采取一些有利于自己的措施。当然，在商业的操作过程中，一些特定的原则会由于经济的疲软和法律的不健全而改变。投资者的风险越大，回报率的的期望值也相对越高。否则，不值得去冒险。近些年来，我们看到太多貌似兴旺的企业有的一夜之间濒临破产，有的风雨飘摇，有的在激烈的市场竞争中苟且偷生。苹果电脑公司（Apple Computer)可以作为一个比较典型的例子来说明这一点。苹果电脑 公司在它出现时，是一家充满新思维的优秀企业。但随着时间的推移，当这些新思想进入市场后，苹果电脑公司产品的影响力却不如人意。股票大跌.苹果电脑公司马上做出了调整，推出了iMacs，Power Macintosh G3等产品。 通过上述措施，苹果公司才再一次崭露头角2。著名的王安公司的教训也是一个很好的例子，王安博士凭着他发展的最新科技和敏锐的商业洞察力，创立王安公司，在七十年代底，八十年初急速发展，成了世界办公室自动化的龙头企业。王安本人也成为全美十大富豪之一。然而在个人电脑兴起之时，王安公司未能及时回应调整，业绩一落千丈，不得不申请破产保护,公司进行大规模重组后，才免于彻底破产。市场的风云变换不仅在计算机领域存在，在生物技术和保健品行业同样存在3，4。为了能够在激烈的市场竞争中立于不败之地，企业的成功之所在就是要充分发挥自己的优势,不断吸收最新科技,更有效地参与竞争。2典型公司的类型一些成功企业的例子可以用来说明上述观点。大体上分，这些公司有三类：1. 运作有方的公司2. 以服务为主导的公司3. 以产品生产为主导的公司。下面让我们对上述三类公司分别做出分析。2.1. 运作有方的公司运作良好的公司数量很多，比如沃尔玛(Wal-Mart)，麦当奴(McDonald)等公司。而运作较失败的企业可以以Aamco公司实施的礼品店计划为例来说明。70年代末期，作为汽车传动部件首屈一指的批发商，Aamco 公司决定以开办名为Plum Tree5的一系列连锁礼品店来使自己的公司更趋于多样化。这项计划对分销商采取集中购买和集中销售的方式。此项计划在开始时风风火火，但很快便陷入了困境。对于汽车传动部件来说，这种集中购买和集中销售的模式自然需要大量常用的的汽车传动部件来维持库存的流动。对于礼品销售来说，采用这种模式同样需要大量顾客最常需要的礼品。但汽车传动部件和礼品是两种决然不同的两种商品。机械制品只是日复一日重复类似的修理工作，而对于购买礼品的顾客来说，他们不会总是一次又一次地购买相同的礼品送给他们的朋友。因此，当礼品店总是销售顾客已有的礼品时，顾客便会慢慢冷落礼品店，礼品店的经营自然而然也就陷入了困境。与其形成鲜明对比的是沃尔玛(Wal-Mart) 6，7的成功。当山姆 沃尔顿(Sam Walton)在1962年开办他的第一家沃尔玛超市的时候，没有一个人可以预言到这便是一个美国人成功史的开始。作为一个已经在阿肯色州和密苏里州经营各种形式商店的小镇商人，沃尔顿相信顾客一定乐衷于到一个能够提供多种商品和热诚服务的平价商店来购物。在这种思想指导下，沃尔玛(Wal-Mart)就以低廉的价格和优质的服务作为它的经营理念。由于沃尔玛(Wal-Mart)通过严格控制它的销售成本来保证其商品的低价位，使得顾客不必再考虑节省的问题而非要等到商品大减价时才来购买商品。沃尔玛(Wal-Mart)超市推行的地域特色是产业领域中最有效、最高级的分发系统。这种分发系统允许每个连锁店能够根据不同的社区需要来配送店中的商品。沃尔玛在开发零售资讯系统方面长期处于领先地位，他们还勇于吸收新科技，不断开拓新领域，如最近进军热门的网上电子商务，与亚马逊网上书店(A)面对面竞争，他们还同时进军银行业，向全世界的市场进军，在中国他也野心勃勃，开了五个分店，沃尔玛这种不断进取的精神，获得金融界的好评，也使他在竞争中保持优势。沃尔玛迅速扩展，现有员工91万，1998年销售额1376亿美元，为世界第一。2.2. 服务为主导的公司第三产业为美国提供了4/5的就业岗位。它是美国最大的就业岗位提供者和主要的财富创造者。The Forum公司作为一家在帮助企业建立良好形象的资讯企业，是全球在此行业的优秀代表8。它的一项研究表明，70%的顾客转向其他公司的原因主要是由于服务的不完善。当我们即将进入一个新世纪的时候，我们发现更多的企业更加注重已有的客户，而不是花更多的钱来做广告以获得新的客户。以服务为主导的成功企业数不胜数，联邦快递(Federal Express)也是一个不错的例子。在12世纪中叶，大蒙古国的千里加急投递方式可以将平时需要十天的路程才能送到的信件在一天或一夜内送到。驿卒骑着最好的马，身上栓着挂满铃铛的腰带，以便让驿站的人知道他们正在接近驿站。驿道上有25个驿站，每个驿站都有一匹活力充沛的马被装上了马鞍等待着驿卒的到来。驿卒换上新马，便加紧向成吉思汗的王宫赶去了。在美国的拓荒史中，也有一段类似的故事。与存在时间不长的千里加急相比，美国的这项投递方式存在的时间更短5。在1860年4月到1861年10月这一短暂时间里，一些机智而勇敢的人，提供了一种首屈一指的高速服务。他们每75英里换一匹马，避开大道沿途的劫匪，风雨兼程，这使他们创造了一项具有历史意义的记录：从密苏里的圣约瑟到加州的萨克拉门托的2000英里路程，他们只用了10天的时间。这在当时给人留下了极其深刻的印象。但很快这项业务便由于电报的发明而销声匿迹了。今天，弗雷德里克 史密斯(Frederik Wallace Smith)这位极富创新力的企业家创办了一家与上述服务类似但十分成功的企业联邦快递(Federal Express)。他是在Western Union逐渐衰败的时候推出这项服务的。这个例子可以说明速度并不是成功的唯一因素。电报传递数字、字母和键盘字符。但联邦快递可以投递任何法律允许投递的物品。看来联邦快递在某种程度上超过了电报。高科技时代，任何成功者不会总是走在最前列的。传真机的发明实现了图文的快速传递。上述的例子使我们明白为什么在商业的各个领域，技术所带来的变化会让今天的领头羊去追赶比它更加机敏的竞争者。2.3. 产品为先导的公司在计算机技术和生物科技领域，美国仍处于领先的地位3。很多公司都有其核心的产品。象这样的公司有微软(Microsoft)、英特尔(Intel)和苹果公司。以产品为先导的生物技术公司和他们各自的核心产品如下： Affymax （组合化学） Systematics （茎节细胞） Geron （蛋白和癌症相关产品） Chiron（多种产品） Genentech（多种产品） Merck（多种产品）从上述公司的排列顺序我们会发现，越排在后面的企业其产品的品种也越多，企业的生产也更加趋于多样化。在1971年英特尔公司推出了世界上第一个微处理器，这引发了个人计算机领域的一场革命。可以说是从某种意义上改变了我们的世界。现在75%的个人计算机使用的微处理器都是基于英特尔架构的。今天的英特尔公司其产品也更加趋于多样化。在个人计算机的各个领域，包括芯片、主板、操作系统和软件在内都有英特尔的身影。英特尔公司为个人计算机的使用者创造出了先进而高效的计算机系统。它们的产品包括：1）计算机芯片，尤其是奔腾系列处理器；2）网络和通讯产品；3）半导体产品，例如用于移动电话中的可重编程序存储器。英特尔公司除生产计算机领域的产品之外，在其他领域中也占有一定市场份额，提供产品给 1）计算机及其外围设备的生产商；2）汽车及通讯设备的生产商；3）想购买商业通讯、网络设备的个人计算机用户；4）研究计算机尖端课题的科学家和工程师。1995年英特尔公司对奔腾处理器的小数点后第六位误差错误做出的及时反应和精湛的解释是公司成功的又一原因。近来，英特尔公司遇到了来自其他芯片公司的竞争压力。这些公司正在研究开发一 种低成本的芯片。3成功的因素通过对上述例子的分析，我们不难看出，他们的成功和失败并非偶然。成功的因素很多，大致可分为内因和外因两种12-14。3.1 内部因素内部因素可再细分为人为因素、非人为因素和人际关系因素。许多人为因素可以促成一个企业的成功，这些包括人的智力、眼光、创造力、领导技巧和人际关系的处理、技术背景等方面。这里存在着一个普遍的误区就是很多人认为一个成功的领导者必须对某一领域特别精通。虽然这一点是很重要的，但更重要的是作为一个领导者他应该知道如何去将一些东西组合在一起，如何发挥优秀人才的优势，并能够正视批评1。我们当中的很多人都是被赞扬所毁，灭而不是被批评所拯救。成为一个优秀领导者的关键因素是坚持不懈的一贯性。3.2. 来自于外部产业的挑战同内部因素相比，外部因素更难预测和控制。作为一个好的领导者，他应该能够认清自己所面临的挑战。挑战总是存在于不断变化的产业领域中。这些领域包括：科学、金融、管理、制造等15。4生物学和生物学相关信息在科学领域中的学科地位现在，我们将集中研究上述因素对生物技术公司成败的影响。目前，有一个比较流行的观点认为生物学走上科学的中央舞台是以牺牲物理学为前提的，这是一种谬误。我们将进入一个新的世纪。回首20世纪，我们发现，20世纪的前半叶物理学在科学领域占据了主导地位，但末期生物学占据了主导地位。20世纪前半叶出现了包括交通、通讯和大规模生产技术领域的革命，并且也是计算机时代的开始。不管是好是坏，也出现了核武器和环境问题。建立在物理学和化学基础上的生物学在那个时代同样十分活跃。疫苗和抗生素的发展、绿色革命的到来都是值得骄傲的成就。物理学给人类带来了巨大的变化。它的主导地位使生物学和医学较晚才登上中心舞台。然而生物学领域中所涉及的生命结构的研究都是以物理学的发展为基础的。只有物理学发展了，才能为揭开生命结构秘密的研究提供有效工具：例如电子显微镜、化学分析仪、计算机.。所以直到现在生物学才占据了科学的主导地位17。计算机技术，尤其是计算能力，网络和存储容量方面的进展使得生物学能解决它所遇到的一些难题，也正是由于这一点，使得国际基因组项目的开展有了结果18，并在互联网上公布。因此生物信息学，作为生物学和生物学相关课题同计算机科学相结合的科学，大显身手的时机已经成熟了19。5制药公司作为产品为主导的公司十大制药巨头都是那些十分具有远见的公司，这并不是巧合(1996年的数据)： 默克 (Merck & Co.):美国，销售额：$283亿,资产：$1837亿 辉 瑞 (Pfizer):美国，销售额：$126亿,资产：$1504亿 施贵宝 (Bristol-Myers Squibb):美国，销售额：$184亿,资产：$1457亿 强生强生 (Johnson & Johnson):美国，销售额：$238亿,资产：$1309亿 诺华(Novartis):瑞士，销售额：$217亿,资产：$1063亿 葛兰素(GlaxoWellcome):英国，销售额：$130亿,资产：$1043亿 罗氏 (Roche Holding):瑞士，销售额：$122亿,资产：$1024亿 礼莱 (Eli Lilly):美国，销售额： $95亿,资产：$838亿 美国家庭(American Home):美国，销售额：$125亿,资产：$781亿 史密斯克莱(SmithKline Beecham):英国 , 销售额：$182亿,资产：$727亿20在过去的一年中，辉瑞（Pfizer）由于伟哥(Viagra)的开发，排名有很大提前。以上每一家都有自己明确的使命和各自的核心产品，例如施贵宝(Bristol-Myers-Squibb)公司21，将公司产品目前的主要方向定为增强人体机能的药物，这项计划使公司在设计，发现低成本疗法中处于领先地位。核心产品的品种也同样让人印象深刻：药物方面有抗癌药物；面向大众的产品有Excedrin, Miss Clairol；营养类药物有Enfamil, Next Step；医疗设备有动力推动的外科手术设备等。同样，拜耳(Bayer）22公司也是一家国际性的多样化的化学及制药公司。拜耳公司的产品和服务相当广泛：从保健品到农业，从工程到特种化工，甚至照像图片系统拜耳公司都有涉足。拜耳的主要活动是以研究和技术领先为基础的，阿司匹林是拜耳公司最著名的产品，在过去的十五年当中，拜耳公司50%的产品都出自于自己实验室的研究。6药物发现的经济原则在我们探讨生物信息学之前先来看看药物发现的过程，对于5000到10000种化合物的研究中，仅仅只有一种药物可推出市场，开发一种药物约耗资$1.56亿。FDA 、进程又需耗资$0.75亿，这就表明，一种药物要推出市场总共约耗资$2.31亿3，23。图一表明了医药产品获得FDA认证的长期和昂贵的进程。临床前测试 （3.年)调查性的新药施用临床运用，过程（年）临床运用，过程（年）临床运用，过程（年）新药施用（年）认证图1: 医药产品获得FDA认证的长期和昂贵的进程6.1. 生物化学研究的拨款对生物化学研究的政府拨款，以NIH为例来看，拨款额从1945-1965年2千6百万美元增加到了1988年的 $40亿美元，比过去增加了150倍，这些数字给人造成一种错觉，如果我们仔细分析整个过程，我们发现同一时期每年的拨资额增长率从28%下降到了3.9%。工业领域研究的经费来源，社会赞助正在取代联邦政府拨款。小型的生物技术公司更趋向于从私人和公众的赞助中获得资金来源，或者从合作项目中获得资金来源24。英国也类似, 英国制药工业在新药开发上的投入比政府对整个医学研究的投入还要多。由药品研究国际中心收集的数据显示：制药工业1997年的R&D（研究与开发）投入是22.18亿英镑。英国政府在1996-1997年间斥资2.82亿英镑作为各年大学、药品研究中心研究所和研究机构的5000名研究人员的科研基金。英国药品研究的第三大资金来源是各项慈善基金。在1996-1997年间，该项拨款达3.72亿英镑。由于参与各方增加资源投入、加强知识共享，生物科技研究取得很大进展。例如，破译人类生命密码的工作大大加快，人类基因组工程的第一个工作草图有望于明年2月绘出，这将比原计划提前至少一年。这一工作草图将包括人体总共约10万个基因中的90%，是最终绘出完整人类基因图谱的基础。工作草图绘出后，科学家将对其中测序上的不准确之处进行完善和修改，同时补上余下的待测部分。虽然工作草图并不包括所有人类基因，但其绘出后仍将为全世界生物医学研究人员提供极有价值的研究信息，同时也将为最终高质量地完成人类基因组工程的目的是，找出人体23对染色体上30亿个碱基对的准确位置。该工程原计划于2005年完成，但有关方面去年宣布说，由于技术进步等因素，完整的人类基因图谱有望提前至2003年全部绘出。科学家已开始了解人类染色体的序列，克隆技术的发展可以用来制造新药，让制药公司有机会兼取空前利润，然而，生物科技在吸引投资方面，却遭到了极大的困难，一方面是生物科技需要投资大，回报慢，九十年代初急的升生物科技股基本上表现不佳，目前，投资者都让资金流向短时间内获取大利润的互联网公司，在过去已有不少风险投资公司全部退出医药方面的投资。例如，科学机构CileadScience花了十年转为商业化，上市六年，并开发投资达五亿美元，至上周市场总值才十六亿美元，而刚上市一天的中华网（C）营收只不过三百万美元，而市场总值却在一天中骤长三倍，达十几亿美元。预料未来几年内，将不会有大量资金投入发展新的生物科技。如何改变这个境况？有人寄希望于生物科技股五年周期，希望到2001年可以再振雄风，其实，生物资讯学的发展也是改变困难的一个方法，生物资讯学的一个重要的功能就是把生物科技与电脑科技结合起来，其中互联网络医疗业就是应用生物信息学发展医疗保健及新医药的一个新方法。最近上市的网络医疗股如库柏医生网（Drkoop）和健康网（Healtheon）收到投资人的追捧，筹集了不少发展资金，生物信息学的重要作用，并不仅是建立医疗保健及保险的网络系统，更重要的是通过巨大的医药医疗数据库的建立和互联，使得病人可以得到最全面的分析，得到最好的治疗方案，甚至可以找到为特别病人量而造的新药，远程医疗技术及专家系统的发展与生物资讯学人工智能的结合，将会引起医疗保健的革命，要建成虽然尚需时日，但是互联网医疗保健及生物资讯学，将会是投资的新热点。6.2. 工业宏观趋势市场逼使宏观趋势主要受到需求和供给因素的制约。需求方面的因素主要来源于3，4，7：1) 婴儿潮一代老化3；2) 消费者对高质量健保的要求；3) 保健行业的扩展和全民健保；4) 新技术的出现；5) 消费者对营养品的逐渐认识；6) 其它。供给方面的因素主要有：1) 医院规模的缩小7；2) 保险公司对高额赔偿的不情愿；3) 门诊过程的转变；4) 疾病管理；5) 全球管理25；6) 其它。由于上述因素，预计60%的美国医院将会在不远的将来关闭，这可能是生物信息学兴起的前兆。随后那些依靠药物销售获最利润的公司将遭遇恶运。而那些掌握生物信息学的企业会名列前茅。与此有关的事例是医疗保健，在对癌症治疗的过程中，联邦政府可能会限定每个病人只能采取两种疗法，来替代过去任由医生决定的方法。例如，一个病人可通过化疗和手术治疗癌症，若这仍然无效，那就让他们听天由命。而掌握生物信息学技术的公司，维持有关疾病的好的资料库，将可借助智能软件或别的方法，根据病人的种族背景、疾病发展的情况、年龄、性别、病史和其他资料提出最好的处理方法，这就出现了个人化的药物，或者说一个新的领域, Pharmacogenetics26。这种新系统要成功的一个重要条件是要有一个成功的网上医疗系统，这种医疗保健系统不光是网络网站、电子商务、医药资料库、还必须与人工智能系统、远程医疗系统结合起来，生物信息学在这些结合中将起很大的作用，这种新型的医疗保健网络系统将会在新世纪迅速兴起，为提高人类健康水平，降低医疗费用起极大的作用，在美国这样的医疗系统，也是新股上市的热门类，作为高新科技医疗股，从股市中筹的大量资金，值的一提的是，这种新型的医疗保健系统，将会有利于中医药世界化，把最古老的医学科学与最近的科技结合起来，可产生的效应是不可估量的。7. 未来新药的发现通常，大型医药企业，通过化学和药理学的方法去发现和开展临床前的发展计划。因此企业内部并没有管理，衡量遗传资料的特长。因此很多大药厂都购买许可证与使用商业化产生和管理的基因数据库。这样直到大的企业在基因库和功能基因学方面有了特长和经验的时候，就为一些小规模的公司提供机会去填补这项空白。勿庸置疑，当大型企业同现在科技的结合越来越紧密的时候，更新的技术将被一些更加灵活的小规模企业所掌握，它们并能够同实力强的竞争对手抢占市场份额。永远领先一步是小规模公司生存的根本。研究表明，未来制药的发现将主要来自生物和生物学相关信息。主要制药企业研发核心新产品。这些公司或者反应迟缓，或者不愿意化费巨资发展全方位的基因排序专才和去保持它们独有的资料，除非这些资料同其生产的产品密切相关。但他们希望对尖端的基因及生物和生物学相关信息能够快速做出反应。在过去的几年中，几乎所有的大药厂，都建立了生物信息学部门，而十分流行的方法就是与较小和较专门的小公司或研究所建立伙伴关系。这给这些较小的生物资讯公司制造了难逢的商机，各种小型的生物资讯公司如雨后春笋，纷纷成立，想抓住这一纵即逝的机会，尽管有的得以生存和发展，很多却都失败了，LION生物科技公司是一个较成功的小生物科技公司的例子，该公司是成立于1997年，有150员工的小公司，最近拜耳公司宣布了一项价值超过一亿美元的与LION生物科技公司的重要合作计划，LION公司将提供拜耳公司研发新药用的500种新的基因结构，同时还提供生物信息软件，以简化拜耳公司药物研发过程，以及临床试验。由此可见，小型的生物信息公司商机无限。任何商业领域中，必须注意那些骗子27 。许多公司试图出售其未被证实的技术，而许多投资者会被这些空头支票所误导，比方一个小的生物技术公司宣布它有一项核心技术能够产生高的排序量，其实更多情况下，这家公司也使用已经被证实的技术，例如ABI机来充当，把得到的结果作为未证实的技术证明。受骗后，受损失的是投资者。另一个可能的错误是努力的重复，这是最没有用的。8. 生物信息学的兴起: 回顾1996年5月3日，一个生物团体讨论会兼生物科学职业博览会由AAAS(美国科学促进协会)发起，在斯坦福大学医学中心召开。讨论会的主题是博士的承诺：生物科学在学术和行业中的前景28。六名评论员：P. Gardner博士 （ALZA公司副总裁，斯坦福大学副教授）；R. Grymes博士（美国航空航天局外太空计划负责人）；林华安博士（Hyseq公司生物信息学负责人）29，J. Shaw博士（Stable网络公司创始人）； R. Simoni博士 （斯坦福大学教授和评论会主持人），其中，林华安是唯一谈到生物信息学的。他没有想到这么多博士、学生、博士后和年轻的观众会问他生物信息学是什么，甚至有些人评论生物信息学团体一定非常小，言下之意是团体小因而在许多人到评论会上才听说。在接下去的几个星期，整件事情有了很大的进展，主要是因为AAAS30和科学杂志刊登了一系列有关这个主题的文章，这使得该领域引起了公众的广泛注意31。生物信息学是一门新学科，在生命和电脑科学间架起了桥梁，通过这种跨学科的办法去解决生物知识的需求。它强调生物科学在过去大约二十年中所经历的定性和定量的根本变化阶段，这需求意味着：1. 我们的生物学知识和生物学相关学科的知识是用这样一种方法激增的，即我们需要强大的工具来组织知识本身。2. 我们对生物学和生物学相关系统及其过程的问题变得越来越复杂，我们不能指望仅用人脑去得到答案。当前，对生物信息学功能性的定义是对生物、生物相关的系统及其过程中的信息内容和信息流的研究。它已经发展为对多样的生物学相关学科的观察（数据）和系统或过程如何作用的知识之间的桥梁，或者疾病和治疗之间桥梁32。8.1. 起始对用电脑解决生物学中有挑战性的问题始于20世纪70年代，最早开始于Los Alamos国家实验室，由 Charles DeLisi和George Bell发起。在这个科学家队伍中有Michael Waterman，Temple Smith，Minoru Kanehisa，Walter Goad，Paul Stein 及 Gian Carlo Rota 33。在20世纪80年代晚期，随着DeLisi和Bell的创始工作，林华安意识到把电脑科学和生物学嫁接到一起的重要性。他努力想创造概括这个领域的一个贴切的词语。1988年，林华安首先创造了生物信息(Bio-informatique)一词，来表示这一主题领域，有一点法国味27,34。在作了调查的一年以后，他开始准备召集第一届国际会议，以引起人们对这个团体的注意。林华安开始用电子邮件来进行这项工作，在那些日子里，VAX计算机上smtp电子信箱（在VMS操作系统的全盛时期）可不是那么宽容的，他的信经常被退回，主要 是因为生物信息一词 “bio-informatique” 中的 “-“，为了解决这个问题，林华安把这个词改为 “bio/informatique”， 使 “bio” 作为一个可替换的前缀。但这个变化还是不行。他碰到了类似电子邮件毛病，促使它把单词中的斜扛 “/” 整个去掉，使这个单词成为 “Bioinformatique”。会议的两个秘书告诉他这个单词太法国化了，林华安于是把这个词改成了 “Bioinformatics”，与其他主题的单词形式一致，如统计学（statistics），数学(Mathematics)等等。首届国际生物信息学大会是由作者组织并主持的，得到了哥伦比亚大学医学院院长Chales R. Cantor 教授，佛罗里达州大学超级计算机计算研究所所长Joseph E. Lannutti教授的帮助。首届国际电泳、超级计算和人类染色体大会1990年4月10日13日在Tallahassee 佛罗里达州会议中心召开。尽管会议的标题中 没有包含生物信息学这个词，但它是这次会议的一个重要组成部分。出席会议的知名人士有：Charles DeLisi（波士顿大学工程学院院长），Charles Cantor（当时Lawrence Berkeley国家实验室基因组计划负责人）， George Bell（当时Los Alamos国家实验室基因组计划执行主席），Anthony Carrano（Lawrence Livermore 国家实验室基因组计划负责人），Temple Smith（哈佛医学院 Dana Farber 癌症中心主任）， Alexander Bayev（当时俄罗斯基因组计划主席）等，共有120人参加了该会议。会议是由美国能源部、佛罗里达科技研究与发展局、Thinking Machines集团、Digital Equipment电子设备集团、 CRAY Research公司等出资的，有关会议进程的书本已编辑35。资助者大多为联邦或州的政府机构或有通用电脑公司。8.2. 随后的几年这一系列会议在持续，1992年年6月4日至7日，第二届国际生物信息学，超级计算和复杂基因会议又在佛罗里达圣彼得堡海滩Trade Winds宾馆召开，前苏联的解体逼使林华安在七个月内确定另一计划，之所以选择圣彼得堡，部分归因于它的地理位置，部分因为它的名字（就象俄罗斯的圣彼得堡）。全世界有十三多个国家参加了这次会议。这次会议部分由英特尔公司、MasPar电脑公司、世界科学出版社、Silicon Graphics 公司、佛罗里达科技研究与发展局、美国能源部、美国国家科学基金会出资，会议文集第二次编辑成书36，把这个学科领域展现在当时还相对很小的团体面前。第三次会议，第三届国际生物信息学和基因组研究会议，1994年6月1日至4日在佛罗里达 Tallahasee的Augustus Tumbull 佛罗里达州会议中心召开。该会议由 Compugen有限公司，Eli Lilly 公司，MasPar 电脑公司，世界科技出版公司，Pergamon出版社，美国能源部，美国国家科学 基金会，美国国家健康研究所，国际科学基金部分资助。会议进程收录在一本书中37，值得注意的一点是，资助者是联邦，州和国际机构，特殊用途电脑公司，制药公司和出版社。8.3. 生物信息学会议走向商业化及上网第三次会议后不久，联邦和州机构进入了精简和提高效率的阶段，CHI和作者决定使系列会议商业化。这二年一次的系列会议，1994年由剑桥健康技术研究所（CHI，网址：）接管，因为这一学科领域的逐渐流行，CHI打算将这一系列会议改为一年一次。第四届国际生物信息学和基因研究会议1995年6月5日至7日在三藩市的Nikko宾馆召开，因为版权问题，该会议没有编辑会议进程。第五届国际生物信息学和染色体研究会议1996年6月10日至11日就在巴尔的摩内港宾馆召开，会议提交的一些论文由Gene-Combis（一家上网的出版公司）出版。第六届会议1997年6月11日至12日在三藩市的 Fairmont宾馆召开。第七届会议1998年6月15日至16日在波士顿的Copley Plaza饭店召开。第八届会议于1999年6月 14日至15日在三藩市Nikko饭店召开。值得注意的一点是尽管前三次会议的参加人数被限制在150人以下，但在第五次会议上，参加人数已稳步升至500人，充分说明这一学科领域有了越来越高的声望。第一次召开有关生物学 相关工作电视电话会议的荣誉应给予 分 生物学情报系统，该会在1994年举行。最近已经有了无数的因特网课程，包括因特网生物学家38 ，林华安是创建顾问。现在，在因 特网搜索生物信息学这个词，Alta Vista 搜索引擎找到150，000个有关资料39。8.4. 相关出版物及会议为公正评判这个领域，必须提到下列相关的书籍40-46，也有关于生物信息学的很好的网址，它们中较著名的有：特拉维夫大学47，华盛顿大学48，Bielefeld大学49。这个目录并不是全部，还有许多相关的会议，研讨会等，其中有分子生物学情报系统；希尔顿高级会议；世界电脑医药，卫生及生物科技会议；德国生物信息学会议；分子生物学综合方法会议，及其它。看起来生物信息学及基因组研究系列会议将会持续许多年。我们也要提到环太平洋和德国有关生物信息学的活动，尽管生物信息学始于美国，德国在生物信息学方面的努力始于几年后1993年，但似乎德国在这一学科领域做得比美国多得多。近来，德国政府斥资16，000，000美元发展该项目。最近结束的第一届德国国际生物信息学会议起了一个非常好的开端。9基因公司作为服务性公司许多基因公司有着独有的，高处理量高成本效益的科技以进行排序或收集生物学相关数据，但是，正如表1所示，数据是不具有商业效益的，但信息是的。这样自然而然就形成了一个生物学或生物学相关数据观念上的流程图，如图2所示。提到物理设计，有关数据库如图3所示。表1. 数据和信息的比较数据信息储藏起来的事实表达出来的事实不活跃（存在）活跃（能帮助作决定）技术为基础商业为基础从不同的来源获得从数据转化而来图2： 生物数据的示例流程图生物数据生物信息生物知识新一代的基因科学图3： 生物数据用各种数据库的形示例的流程图数据库生物数据库知识库新的发明图4表明生物信息学通过以下三点来左右决策过程1) 支持大规模排序，应用自有的高输出的排序技术。2) 应用排序获得数据，诸如克隆信号、基因等。3) 保持和运行一个独特的数据库知识库。图4. 使用生物信息学使目前的排序技术商业化的流程：高输出的排序技术+生物信息学=基因数据库/知识库商业化为使得这种方案能成功，一个可能的战略计划如图5所示。图5： 实行计划项目结束立场情景分析项目改变计划提交计划结论目的目标未来立场战略行动实行方案监控 对否？微调项目开始指引和假设是否评估策略执行 10. 生物信息学的目标和任务生物信息学的主要任务包括：1. 加强合作，加速基于基因的药物研究和药物基因信息的确认。2. 确认缘于排序的药物基因交互式研究。3. 对已有的染色体信息进行进一步的分析。4. 确定哪些信息是需要的，那些是过时的。5. 使上述信息尽快转化为生产力。生物信息学的的目标和任务根据不同情况的需要会发生变化。11. 生物信息学和计算机技术由于生物信息学是生物学和生物学相关信息同计算机技术的结合，因此它的研究必须与计算机技术的发展，尤其是因特网技术的发展同步。因特网的前身是运用于军事的小规模计算机网络ARPANET。ARPANET虽然在某种程度上是多余的，但它所提供的思路是富有极强生命力的，那就是无论计算机建立于何种平台之上，计算机与计算机之间都可以进行信息交流。因特网使生物信息和生物知识得到了及时的传播。在网上有数不胜数的关于生物学的电子出版物。这些资料通过标准ASCII码、Java语言和超文本等形式展现在人们眼前。12. 中国和生物信息学1978年以来，中国所经历的，是一场经济的奇迹。在这20年里中国人民创造了世界上最具活力的市场经济。中国在经济，生物科学和资讯工业的发展为生物信息学的发展打下了良好的基础。中国的生物信息学产业有很好的前景54。12.1中国的经济奇迹中国的经济改革是一项伟大的成功，它比任何人一开始所梦想的还要远远辉煌得多。过去二十年的年国民经济增长率达到前所未有的10%。1997年，中国的进出口总额达到3250亿美元，在世界贸易最成功的国家中排名第九位，1997年香港回归后其贸易盈余达到403亿美元，成为世界第四贸易大国，仅次于美国、日本和德国55。经济合作与发展组织（OECD）预言，到2015年，中国将会超过美国，成为世界上货物和公共设施的最大购买者，作为这个乐观构想的证据，中国人民的勤勉显然是一个至关重要的因素，同样，中国相对较高的教育水平和令人羡慕的国家储备计划也非常重要，中国的国家储蓄占国民生产总值的35%40%高于大部分西方国家的两倍，1997年世界银行报告罗列出中国的实力，它的高储蓄率，注重实效的经济改革，相对的稳定，受过教育训练有素的劳动力和不断增长的管理能力。12.2中国的一些变化创造了新的机会中国在投资界独一无二是因为它商业家们已经经受住了1997-1998年的亚洲金融危机56，世行和国际货币基金会（IMF）把这点归功于中国完好的经济基础和改革政策。中国的一些变化创造了新的机会。12.2.1. 中国的新药品分类1985年，中国卫生部提出了加速发展新的一类药品分类的标准化办法57，称为中国新药品类别2，该办法建立在中国传统药剂的基础上。中药为获得这一分类的资格，必需提出有效成分，降低无关物质和不纯度。这种分类的好处是原先为批准一种新药而进行的许多耗时、昂贵的临床前试验不再需要，重要的是，药品生产的一惯性和药品分类有着双重目的：1）推动产业向纯净科技发展，2）推动中国传统医药。12.2.2. 保护专利权1993年中国通过了专利权保护办法，根据这个新办法，新药的专利保护也成为可能，对中国市场的弄潮儿而言，也具有强大的吸引力。这些变化（分类和保护专利权）使得至少12家国际医药公司和生物技术公司在中国投资11亿美元以上，雇用职员超过10000人，包括世界上十家最著名的医药公司。12.2.3吸纳人才和信息基础设施吸纳人才在中国并不是一个难题，因为中国的确拥有一个很好的科技人员人才库，但生物信息，精密 软件，国际互联网和局域网等能力却很难具备。目前最大的挑战之一是高级商业人才58，首先要招聘本国人才，移居的办法（即招聘外籍人员移居到中国）花费巨大，可能也不是中国建立强大商业的最好途径，中国有许多科学家在国内完成大学学业后到美国或欧洲继续深造，近来，这些科学家有许多不愿回国，因为他们错误地认为在中国发展事业的机会不多。12.3. 深圳经济特区是在80年代早期试验性的政策下建立的，指的是在一些沿海小区域实行开放政策，香港是自由贸易政策下的典型缩影，因为战略上毗邻香港，深圳也许是所有特区中最成功的，在深圳，广东的第二大城市，消费者们有着全中国最高收入，年平均3900美元59-61。深圳商业获得成功机遇显而易见的。最近，深圳创下了一些纪录，注入外资达到一个新的高度24.22亿美元，比去年增加39.59%62，至今，深圳有18000家运转企业。深圳重在推行高科技产业，如电视机、电脑硬件、电脑软件、网络设备等对生物技术业和生物信息业都非常重要，宽松的经济气氛，益于生产力的发展，导致合资源企业的复苏，深圳市96年注册的企业有52.95%是合资企业。深圳市的生物工程基础研究虽然薄弱，但产业化进展较快，其优势在于灵活的市场机制、对外交流的方便及较为充足的资金投入。今年市政府又及时支持建立了生化工程中心具备了适当的产业化转化能力。12.4. 生物工程学中心和基因中心中国有两个人类基因组中心，一个在北京，一个在上海，此外，上海还有一个水稻基因中心。生物信息学工程中心设在北大63和香港中文大学64。中国正为这一事业投入巨大的努力。中国政府相当重视生物科技的发展，推出了一系列的生物新药重点攻关项目，中国在人类基因项目中，也取得了相当大的进展，如最近上海国家人类基因组南方研究中心公布，该中心已找到三百条人类全长的基因，这是世界首次获得的新基因，按功能分为八类，这次发展对深入揭示功能，了解多些疾病发病机率，找出基因治疗方法及开发有关新药打下了良好的基础，上海国家幅射加速器建成后，将更进一步促进这方面的发展。然而，对生物信息学的发展资金和人材的投入还应进一步加强，这是中国可能集中力量，攻关突破走到世界前列的领域。13讨论和结论从目前国家开支的倾向，卫生保健和社会改革来看，生物信息学，疾病数据库保持，从这些数据库中得出知识的情报软件将极有可能对未来的生物医学起到主要的作用。当前成功的治疗学以初始的病源为目标，如会传染疾病的微生物等，或者以多步骤的复杂疾病过程中的一步为目标疗术的介入，药品的开发工作都应针对疾病过程本身的分子活动，目前还存在许多技术上的限制；1. 低效率cDNA的排序。2. 排序的昂贵开发。3. 细胞中测定mRNA的量很困难，有关陈述不完整。尽管许多公司和研究中心正在发展高生产量，划算的技术，但我们更应该注重数据而不是猜测。传统的办法注重认明目标、隔离目标，使目标纯净化，并确定目标所带来的后果和立体结构，应用合理的药品的设计，分子模型，合成、筛选以及评价化学化合物，进行临床试验和FDA验证。生物信息学提出了一系列未来前景。人类的所有的知识总量现在每5年就会翻一倍，在二十世纪八十年代，科学家们花了九年的时间来确定引起纤维变性囊肿病的基因。1997年，科学家们只用了九天就找到了可能造成帕尔金森氏病的基因的位置。十年内，基因切片技术将为终身防治基因病提供一条新的道路。生物信息学得到了普遍的认可65，66。生物信息学前途无量。后记1：回想土地革命始于亚洲，持续了成千上万年，在欧洲结束；工业革命始于欧洲，持续了两个世纪（18世纪60年代-20世纪50年代），其中90年在美国（19世纪60年代20年纪年代），历史给了我们两大重要的教训30：q 在连续的革命中，每次革命的时间跨度都远远少于前一次。q 每次革命在世界某地区开始，并不意味着就在同一地结束，确实，历史上没有一次革命是在它开始的同一地方结束的；信息革命始于几十年前的美国，它是否会在美国达到顶峰呢，只有时间能证明。后记2：信息比金钱更值钱的证明假如你有10美元，我也有10美元，你把你的10美元给我，我把我的10美元给你，我们仍将各自拥有10美元，这似乎是金钱守恒。假如我们各自有一个主意，你把你的主意给我，我把我的主意给你，我们就会各自拥有两个主意，这样，主意增值，其数目也增加了。这样主意可传播，主意的数目会倍增，因而在一个信息或知识转换中，转换的筹码倍增，转换的参与者都赢了。我们已经进入了一个非常的时代，信息时