溶剂法制备固体分散体的模型与影响因素.doc

溶剂法制备固体分散体的模型与影响因素分析上帝猴子1 溶剂法制备固体分散体简介1.1溶剂法制备固体分散体制备过程：药物A与载体共溶于有机溶剂中，制成固体分散体溶液，将有机溶剂挥干，药物分散于载体中，形成固体分散体。 1.2固体分散体增溶原理药物A为难溶性晶型药物，形成固体分散体后，以无定形或分子状态分散于载体中，大大提高了溶解度。1.3 固体分散体质量评价以析晶量来评价固体分散体质量，当药物没有析晶，全部以无定形或分子状态存在时，固体分散体质量最好。1.4 固体分散体对载体的要求 亲水性，增加药物溶出，如PVP、PEG、HPMC、HPC等。 能与药物以范德华力、氢键等分子力结合，能够抑制药物析晶。1.5 固体分散体对有机溶剂的要求 能够同时溶解药物与载体。1.6 溶剂挥发方式 在搅拌下，真空干燥将有机溶剂挥发，当溶液黏度比较大时，静置真空干燥。 将固体分散体溶液喷雾干燥，得固体分散体颗粒。 与惰性辅料共同制粒，然后干燥后得固体分散体与惰性辅料的共颗粒，包括高速湿法制粒和流化床制粒。2 固体分散体析晶模型固体分散体形成过程：将药物与载体共溶于一有机溶剂中，随着溶剂的挥发，药物浓度逐渐增大，当达到饱和时，药物分子开始聚集析晶。溶剂挥发的同时，载体逐渐变黏稠，最后成为固体，阻止药物聚集析晶。下面对药物的析出过程建模分析：2.1药物析晶模型2.1.1 药物析出时的分子聚集速率模型设含在一定量的有机溶剂中，含有药物A质量为m，载体质量为M，药物A在有机溶剂中的饱和溶解度为C0。随着溶剂的挥发，药物浓度C逐渐增大，当CC0，药物过饱和，药物分子开始聚集；同时随着溶剂的挥发，载体浓度增大，溶液黏度增大，阻止药物分子聚集。则药物分子聚集速率a为：a=K1C-C0 公式1 K为系数常数。 理论上C与V呈反比，随着V的减小而不断增大，但实际情况是在溶剂的挥发过程中，药物也逐渐析出（晶体或无定形），m在逐渐变小。所以C的变化为：随着溶剂的挥发而逐渐增大，但随着药物的不断析出而趋于恒定。 分子聚集为物理运动，溶液黏度越大，阻力越大，聚集速率越慢，当溶剂完全挥发时，黏度视为无限大，分子聚集速率a视为无限小。所以，分子聚集速率a的变化规律为先增大（C为主要影响）而后逐渐减小（为主要影响）。2.1.2 溶液黏度公式=M0V 公式2说明： 溶液黏度与有机溶剂体积呈反比，溶剂体积越小，载体浓度越大，黏度越大。 有机溶剂量一定时，M越大，载体浓度越大，黏度越大。 0与载体型号、有机溶剂种类有关。将 公式2 带入 公式1 得：a=K1V（C-C0）M0 公式32.1.3 药物析晶模型假设药物达到饱和开始析晶时，有机溶剂的体积为V0，此后溶剂体积V随着挥发时间t的变化为： V=V0-bt 公式4 b为溶剂挥发速率，假设为恒定值或平均值。溶剂的总挥发时间或药物分子聚集时间T为: T=V0b 公式5 在时间T内药物分子的运动距离L为：L=0Tadt=0V0bK1(V0-bt)（C-C0）M0dt=K1(C-C0)V022bM0 公式6假设当载体质量为M时，药物分子间距离或药物反生析晶时的平均运动距离为L0，则：L0=K2M 公式7 载体用量M越大，载体体积越大，药物越分散，分子间距越大，L0越大。L与L0的比值为：LL0=K3(C-C0)V022bM20 公式8当LL01时，则不发生析晶；当LL01时，发生析晶，且值越大，析晶量越多。制备固体分散体的直接目标就是降低LL0值。2.2 从药物析晶模型分析固体分散体质量的影响因素 b值：溶剂挥发速率b越大，干燥时间越短，药物析晶越少。在溶剂的干燥过程中，尽量提高干燥速率。 0值：不同型号的载体，黏度越大，药物的析晶量越小。 M值：载体用量M越大，药物的析晶越少。两方面影响，一是增大黏度，二是增大分子间距。 V0值：V0越小，溶液干燥时间越短，药物的析晶越少。当采用真空干燥法时，V0与溶液铺展厚度越大，厚度越小，V0越小；当采用喷雾干燥法时，V0与雾滴的体积有关，雾滴体积越小，V0越小；当采用制粒法时，与溶液在惰性辅料上的铺展厚度有关。 C0值：溶剂对药物的溶解能力越大，C0越大，药物的析晶越少。在一定条件下， V0=mC0（m为药物的质量） ，所以公式8的结果也可以写成LL0=K3(C-C0)2bM20C02 ，可以看出C0对药物析晶量的影响程度是很大的。2.3药物析晶的其他影响因素2.3.1 温度的影响温度对药物的析晶有四种影响，两利两弊： 温度越高，溶液黏度越小，药物分子聚集速率越快，析晶越多。 温度越高，分子运动越剧烈，药物分子聚集速率越快，析晶越多。 温度越高，溶剂挥发速率越快，减少分子聚集时间，析晶减少。 温度越高，C0越大，析晶减少。温度高到底是好还是不好？ 2.3.2 结膜的影响某些载体具有非常强的成膜性能，溶液最表层的溶剂挥发后，很容易结膜，因此在生产中必须采取措施减轻结膜的影响。结膜对析晶的影响时： 结膜时，溶液内部的溶剂挥发受阻，溶液挥发缓慢，b值大大降低，药物析晶增多。 结膜时，溶液总体积不随着溶剂的挥发而减小，溶液的黏度不能均匀变大。此时部分药物不随着表层载体的凝固而分散其中，而是随着剩余溶剂往内部迁移，导致溶液内部药物浓度逐渐升高，载体/药物用量比即M值变小，大大增加析晶。不同制备方法结膜程度：在采用喷雾干燥法和制粒法时，液滴为静止状态，溶液结膜比较严重，但其V0很小，干燥速率比较快，可以降低其影响。采用真空干燥法时，由于溶液体积非常大，溶剂的挥发过程中必须不断搅拌，以