制药用水及制药用蒸汽指南最新.doc

GMP制药用水及制药用蒸汽技 术 指 南（讨论稿）2009-10-29 GMP工程技术中心 发布目 录一、引言二、适用范围三、水的质量标准（一）饮用水（二）纯化水（三）注射用水（四）其他级别的水四、不同级别的水在药品生产中的应用五、制水系统的设计（一）总体设计要求（二）纯化水系统（三）纯蒸汽发生器及蒸馏水机六、储罐和环路的设计（一）总体设计要求（二）典型的纯化水储存及分配环路模式（三）典型的注射用水储存及分配环路模式（四）储罐（五）呼吸滤器（六）管道（七）循环泵（八）热交换器（九）使用点（十）过程检测与控制七、制药用水材料及安装工艺要求（一）接触材料（二）保温（三）清洁与钝化（四）其他八、工艺用水管理九、水系统运行与验证（一）试运行（二）系统确认文件（三）系统确认及其取样程序（四）验收标准与确认报告十、水系统的日常监控（一）水系统的日常监测（二）特定工艺用水系统（三）纯化水与注射用水（四）制药用水常见问题十一、制药用水系统的消毒和灭菌（一）部分细菌和真菌在不同温度条件下的生长情况（二）常见细菌的致死时间（三）制药用水中热源的去除（四）紫外线杀菌在水处理中的应用（五）臭氧灭菌在水处理中的应用十二、水系统日常运行及维护保养十三、实验室用水十四、取样（一）取样规程（二）纯化水和WFI监控点阀门的选用（三）取样和检测十五、制药用蒸汽（一） 引言（二） 蒸汽的制备和分配（三） 蒸汽质量属性及其检测（四） 纯蒸汽系统的性能确认（五） 纯蒸汽系统的常规监测与再确认十六、术语十七、参考文献一、引言 水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。不同要求的药品，决定了对水的不同质量的需求。Water is the most widely used substances, raw material, or ingredient in the production, processing, and formulation of compendial articles. (USP General Informationsection 1231) 在水的处理、储存和分配的过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制是人们关注的焦点。微生物可能在水处理单元、储存分配环节繁殖，对水系统而言，采取消毒和各种防止微生物繁殖的其他措施，避免微生物污染至关重要。二、适用范围 本指南借鉴了欧盟体系中对制药用水系统及蒸汽系统的行业规范及指南，并参考了国际制药协会、WTO及美国药典对制药用水和蒸汽系统的要求编写，可以帮助读者了解国际现代制药用水及蒸汽系统的要求，加快与国际接轨的步伐，保证上市药品的质量。三、水的质量标准（一）饮用水饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水。饮用水的质量，在WTO的饮用水指南、ISO标准，各国和各地区标准中都有规定，其质量必须符合国家标准GB5749-2006中华人民共和国标准生活饮用水卫生标准的相关规定。表1 水质常规指标及限值指 标 限 值1、微生物指标总大肠菌群（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出耐热大肠菌群（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出大肠埃希氏菌（MPN/100mL或CFU/100mL）不得检出菌落总数（CFU/mL）1002、毒理指标砷（mg/L）0.01镉（mg/L）0.005铬（六价，mg/L）0.05铅（mg/L）0.01汞（mg/L）0.001硒（mg/L）0.01氰化物（mg/L）0.05氟化物（mg/L）1.0硝酸盐（以N计，mg/L）10(地下水源限制时为20)三氯甲烷（mg/L）0.06四氯化碳（mg/L）0.002溴酸盐（使用臭氧时，mg/L）0.01甲醛（使用臭氧时，mg/L）0.9亚氯酸盐（使用二氧化氯消毒时，mg/L）0.7氯酸盐（使用复合二氧化氯消毒时，mg/L）0.73、感官性状和一般化学指标色度（铂钴色度单位）15浑浊度（NTU-散射浊度单位）1水源与净水技术条件限制时为3臭和味无异臭、异味肉眼可见物无pH （pH单位）不小于6.5且不大于8.5铝（mg/L）0.2铁（mg/L）0.3锰（mg/L）0.1铜（mg/L）1.0锌（mg/L）1.0氯化物（mg/L）250硫酸盐（mg/L）250溶解性总固体（mg/L）1000总硬度(以CaCO3计，mg/L）450耗氧量（CODMn法，以O2计，mg/L）3水源限制，原水耗氧量6mg/L时为5挥发酚类（以苯酚计，mg/L）0.002阴离子合成洗涤剂（mg/L）0.34、放射性指标指导值总放射性（Bq/L）0.5总放射性（Bq/L）1MPN表示最可能数；CFU表示菌落形成单位。当水样检出总大肠菌群时，应进一步检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群；水样未检出总大肠菌群，不必检验大肠埃希氏菌或耐热大肠菌群。放射性指标超过指导值，应进行核素分析和评价，判定能否饮用。表2 饮用水中消毒剂常规指标及要求消毒剂名称与水接触时间出厂水中限值出厂水中余量管网末梢水中余量氯气及游离氯制剂（游离,mg/L）至少30min40.30.05一氯胺（总氯，mg/L）至少120min30.50.05臭氧（O3，mg/L）至少12min0.30.02如加氯，总氯0.05二氧化氯（ClO2，mg/L）至少30min0.80.10.02表3 水质非常规指标及限值指 标限 值1、微生物指标贾第鞭毛虫（个/10L）1隐孢子虫（个/10L）12、毒理指标锑（mg/L）0.005钡（mg/L）0.7铍（mg/L）0.002硼（mg/L）0.5钼（mg/L）0.07镍（mg/L）0.02银（mg/L）0.05铊（mg/L）0.0001氯化氰 （以CN-计，mg/L）0.07一氯二溴甲烷（mg/L）0.1二氯一溴甲烷（mg/L）0.06二氯乙酸（mg/L）0.051,2-二氯乙烷（mg/L）0.03二氯甲烷（mg/L）0.02三卤甲烷（三氯甲烷、一氯二溴甲烷、二氯一溴甲烷、三溴甲烷的总和）该类化合物中各种化合物的实测浓度与其各自限值的比值之和不超过11,1,1-三氯乙烷（mg/L）2三氯乙酸（mg/L）0.1三氯乙醛（mg/L）0.012,4,6-三氯酚（mg/L）0.2三溴甲烷（mg/L）0.1七氯（mg/L）0.0004马拉硫磷（mg/L）0.25五氯酚（mg/L）0.009六六六（总量，mg/L）0.005六氯苯（mg/L）0.001乐果（mg/L）0.08对硫磷（mg/L）0.003灭草松（mg/L）0.3甲基对硫磷（mg/L）0.02百菌清（mg/L）0.01呋喃丹（mg/L）0.007林丹（mg/L）0.002毒死蜱（mg/L）0.03草甘膦（mg/L）0.7敌敌畏（mg/L）0.001莠去津（mg/L）0.002溴氰菊酯（mg/L）0.022,4-滴（mg/L）0.03滴滴涕（mg/L）0.001乙苯（mg/L）0.3二甲苯（mg/L）0.51,1-二氯乙烯（mg/L）0.031,2-二氯乙烯（mg/L）0.051,2-二氯苯（mg/L）11,4-二氯苯（mg/L）0.3三氯乙烯（mg/L）0.07三氯苯（总量，mg/L）0.02六氯丁二烯（mg/L）0.0006丙烯酰胺（mg/L）0.0005四氯乙烯（mg/L）0.04甲苯（mg/L）0.7邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（mg/L）0.008环氧氯丙烷（mg/L）0.0004苯（mg/L）0.01苯乙烯（mg/L）0.02苯并(a)芘（mg/L）0.00001氯乙烯（mg/L）0.005氯苯（mg/L）0.3微囊藻毒素-LR（mg/L）0.0013、感官性状和一般化学指标氨氮（以N计，mg/L）0.5硫化物（mg/L） 0.02钠（mg/L）200表4 农村小型集中式供水和分散式供水部分水质指标及限值指 标限 值1、微生物指标菌落总数（CFU/mL）5002、毒理指标砷（mg/L）0.05氟化物（mg/L）1.2硝酸盐（以N计，mg/L）203、感官性状和一般化学指标色度（铂钴色度单位）20浑浊度（NTU-散射浊度单位）3水源与净水技术条件限制时为5pH（pH单位）不小于6.5且不大于9.5溶解性总固体（mg/L）1500总硬度 (以CaCO3计，mg/L)550耗氧量（CODMn法，以O2计，mg/L）5铁（mg/L）0.5锰（mg/L）0.3氯化物（mg/L）300硫酸盐（mg/L）300表A.1 生活饮用水水质参考指标及限值指 标限 值肠球菌（CFU/100mL）0产气荚膜梭状芽孢杆菌（CFU/100mL）0二(2-乙基己基)己二酸酯（mg/L）0.4二溴乙烯（mg /L）0.00005二噁英（2,3,7,8-TCDD，mg/L）0.00000003土臭素（二甲基萘烷醇，mg /L）0.00001五氯丙烷（mg/L）0.03双酚A（mg/L）0.01丙烯腈（mg/L）0.1丙烯酸（mg/L）0.5丙烯醛（mg/L）0.1四乙基铅（mg /L）0.0001戊二醛（mg/L）0.07甲基异莰醇-2（mg /L）0.00001石油类(总量，mg/L）0.3石棉（10mm，万/L）700亚硝酸盐（mg/L）1多环芳烃（总量，mg /L）0.002多氯联苯（总量，mg /L）0.0005邻苯二甲酸二乙酯（mg/L）0.3邻苯二甲酸二丁酯（mg/L）0.003环烷酸（mg/L）1.0苯甲醚（mg/L）0.05总有机碳（TOC，mg/L）5萘酚-b（mg/L）0.4黄原酸丁酯（mg /L）0.001氯化乙基汞（mg /L）0.0001硝基苯（mg/L）0.017镭226和镭228（pCi/L）5氡（pCi/L）300（二）纯化水纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水在符合所在地区国家药典质量标准化学和微生物限度的同时，应保护纯化水贮存及使用的过程中免受污染并防止微生物繁殖。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。纯化水欧洲、美国、中国现行药典规定对比表中国药典（2005版）欧洲药典（第6版）*USP31*来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求或WTO饮用水指南的饮用水经适宜方法制得性状无色澄明液体、无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味/酸碱度符合规定/氨0.3g/ml/氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定/硝酸盐0.06g/ml0.2g/ml/重金属0.3g/ml0.1g/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项目/易氧化物符合规定符合规定/总有机碳/0.5g/ml0.5g/ml电导率/符合规定符合规定细菌内毒素/0.25E.U./ml/无菌检查/只有灭菌纯化水才需要无菌检查，储罐中的水只有微生物限度检查微生物纠偏限度(action limit)100个/ml100个/ml100个/ml注：1.美国药典中规定：（1）企业自用的纯水监测TOC和电导率，供商用的纯水，应符合无菌纯水的试验要求。表中所列为企业自用纯水的监测项目。（2）纯水不得用于制备肠外制剂（注射剂）。2.欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。纯化水生产贮存过程中，应有适当措施确保对总好氧菌数有效监控。应建立适当的警戒限度及纠偏限度，以便及时发现不良趋势。（三）注射用水注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水（WFI）是药典收载的最高质量等级的水，不同的药典在WFI的质量标准中规定了它的纯化技术。注射用水欧、美、中现行药典规定对比表注射用水中、欧、美现行药典规定对比表 中国药典2000版 欧洲药典2000增补版 USP29来源 本品为纯水经蒸馏所得的水 由符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得 由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得 性状 无色澄明液体，无臭，无味 无色澄明液体，无臭，无味 酸碱度 符合规定 氨 0.2g/ml 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物 符合规定 硝酸盐 0.06g/ml0.2g/ml 重金属 0.5g/ml0.1g/ml 铝盐 用于生产渗析液时方控制此项 易氧化物 符合规定 符合规定 总有机碳 0.5mg/l0.5mg/l电导率 1.1s/cm(20)符合规定 细菌内毒菌 0.25E.U./ml0.25E.U./ml0.25E.U./mlPH值 5.07.0 微生物纠偏限度 10个/100ml10个/100ml10个/100ml注：美国药典中规定： 1、企业自用的注射用水（原料）监测TOC和电导率，供商用的注射用水（不包括美国药典中规定的无菌 注射用水），应符合无菌纯水的试验要求。 2、表中所列为企业自用注射用水的监测项目 欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。 备注： U.S. Pharmacopeia / National Formulary美国药典/国家处方集（简称USP/NF）。由美国政府所属的美国药典委员会（The United States Pharmacopeial Convention）编辑出版。USP于1820年出第一版，1950年以后每5年出一次修订版，到2005年已出至第28版。NF1883年第一版，1980年15版起并入USP，但仍分两部分，前面为USP，后面为NF。美国药典是美国政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定，也是药品生产、使用、管理、检验的法律依据。NF收载了美国药典（USP）尚未收入的新药和新制剂。 美国药典正文药品名录分别按法定药名字母顺序排列，各药品条目大都列有药名、结构式、分子式、CAS登记号、成分和含量说明、包装和贮藏规格、鉴定方法、干燥失重、炽灼残渣、检测方法等常规项目，正文之后还有对各种药品进行测试的方法和要求的通用章节及对各种药物的一般要求的通则。可根据书后所附的USP和NF的联合索引查阅本书。美国药典最新版为USP29-NF24 欧洲药典委员会1964年成立。1977年出版第一版欧洲药典。从1980年到1996年期间，每年将增修订的项目与新增品种出一本活页本，汇集为第二版欧洲药典各分册，未经修订的仍按照第一版执行。1997年出版第三版欧洲药典合订本，并在随后的每一年出版一部增补本，由于欧洲一体化及国际间药品标准协调工作不断发展，增修订的内容显著增多。 时隔五年，第四版欧洲药典于2002年1月生效。最新版为第五版，即EP5.0，主册EP5.0于2004年夏天出版；增补版EP5.1和EP5.2于2005年出版。现已经出版到EP5.4。（四）其他级别的水水的质量必须符合特定产品的工艺要求，如离子水，其质量指标介于饮用水与纯化水之间。 WHO药品质量保证指南第二版，提到药品生产可能采用五种水：饮用水Drinking-water; 纯化水：Purified water; 高纯水Highly purified water; 注射用水Water for injections; 其他级别的水Other grades of water。在高纯水中提到，高纯水的化学质量指标（包括细菌、内毒素）同注射用水，但水处理的方法不如蒸馏水可靠。各类水质在制药企业的应用提供的参考建议药品生产工艺用水的应用范围类 别应 用 范 围饮用水药品包装材料粗洗用水，中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。纯化水非无菌药品的配制、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的注射用水水源、直接接触非最终灭菌药品的包装材料粗洗用水等。注射用水直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。四、制药用工艺用水的制备技术1 饮用水的制备制备饮用水的工艺流程：（1）原水 预处理 饮用水 细菌、大肠菌群 紫外线消毒（2）原水 预处理 电渗析 饮用水 紫外线消毒1.1 预处理的工艺设施：用机械过滤器（砂滤）粗滤，活性炭吸附器（炭滤）或大树脂吸附器吸附，蜂房式过滤器或陶瓷烧结滤棒等深度过滤装置精密过滤。处理常用来减少进水的悬浮杂质、有机物质、细菌及含氯量等。1.2 如果预处理后，细菌和大肠菌群仍不符合要求，可增设紫外线消毒器灭菌。所用波长为253.8nm。紫外线杀灭水中细菌需要一个最低照射量Q值=Et（毫瓦秒/厘米2）其中：E为照射强度 毫瓦/厘米2 t为照射时间 秒 例如：杀灭大肠杆菌的Q值=900毫瓦秒/厘米2 杀灭肠炎菌的Q值=1200毫瓦秒/厘米2 杀灭脓菌的Q值=10500毫瓦秒/厘米21.3 若自来水受海水倒灌影响，可采用电渗析或反渗膜淡化器来降低水中的含氯量。1.3.1 电渗析：电渗析是利用电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过，不允许异电荷的离子透过的原理，在电场作用下，以电位差为推动力，使电介质溶液中的电介质迁移，达到浓缩分离的效果。1.3.2 反渗透：反渗透是利用溶质在机械压力的推动下能透过半透膜（反渗透）的原理，使溶质从溶液中分离出来，达到分离溶质，浓缩溶液的效果。其过程与自然渗透相反，自然渗透是溶质与溶液在相同外压下，溶质自然透过半透膜溶液变稀的过程。如： Nacl sol 纯水 H2O 渗透 扩散 压力 H2O 扩散 反渗透 半透膜（只能透过水）2、纯化水的制备 制备纯化水的工艺流程：原水 软化 蒸馏 蒸馏水（2）离子交换法： 电渗析原水 预处理 阳离子交换 阴离子交换反渗透混合离子交换 去离子水处理500-40000mg/L的高含盐量原子时，离子交换柱再生频繁，不能保证正常供水，可采取以下措施：在离子交换器前加设电渗析器作预脱盐处理。电渗析能除去原水中80%左右的盐类，且不需酸碱性再生。二者组合在一起，既可获得高纯度的离子水，又可减轻离子交换柱的负荷，延长使用周期，降低再生费用和保证供用量。加设反渗透装置作预处理。其作用同电渗析，且可除去胶体物质，有机物质等，保证纯化水系统制水水质稳定。3、注射用水的制备31 制备注射用水的工艺流程（1）传统的蒸馏法：（锅炉）蒸汽 冷凝 塔式蒸馏 冷凝、冷却 注射用水（2）现代的蒸馏法：纯化水 超滤 多效（或气压）式蒸馏 注射用水塔式蒸馏水器与多效（或气压）式蒸馏水器的比较：相同点：均为蒸馏法，能有效去除水中细菌、热原和其它大部分有机物质。因为热原具有水溶性，可随水蒸汽的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器有隔沫装置。不同点：a.塔式蒸馏水器结构简单为一次蒸馏，其铵盐含量、热原、电阻率等指标不稳定，生产的注射用水质量不够稳定，且能耗较大，成本高。b.多效（或气压）式蒸馏水器分多段蒸馏、冷凝，蒸馏、冷凝能有效去除热原等杂质，既可制得好质量的注射用水，又节省蒸汽和冷凝水。（3）超滤法：a.饮用水 预处理 反渗透 微孔过滤 注射用水此法美国药典19版收载。b.自来水 预处理 电渗析 离子交换 超滤 注射用水此法我国部分兽药厂使用。4 膜分离技术在工艺用水制备中的应用4.1水处理几种常用的半透膜（1）电渗析膜：只允许与膜同电荷的离子透过，而不允许异电荷离子透过。（2）反渗透膜：只允许水透过，而不允许大部分离子透过。（3）微孔滤膜：能除去介质中0.055m的混浊物质。（4）超滤膜：可除去高分子化合物，大分子化合物、胶体、病毒等。4.2 五种方法截留污染物质的对比（1）蒸馏法：截留盐、胶体、热原、细菌、微粒。（2）离子交换法：截留盐。（3）超滤：截留胶体、热原、细菌、微粒。（4）微孔过滤：截留微粒、细菌。（5）反渗透：截留盐、胶体、热原、细菌、微粒。4.3 反渗透装置的组成：滤膜品种：醋酸纤维膜（CA膜），芳香聚酰胺膜（PA膜），复合膜（TFC膜）。（1）反渗透装置的组成：a.预处理设备；b.贮水箱；c.水泵；d.保安过滤器；e.高压泵；f.反渗透组件；g.膜清洗设备；h.淡水箱。（2）反渗透组件的组合方式主要有：a.单级单段式，只适用于小量除盐。b.多级式，提高装置脱盐率，适用于海水淡化。c.多段式，提高装置水回收率。（3）影响反渗透性能的主要因素：操作压力：与膜透水率成正比。原水含盐量：原水含盐量高，渗透压大，操作压力就高，如海水淡化压力需要5MPa10MPa。水温：以25为基准，水温变化1，产水量约变化3%。回收率：回收率与产水量成反比，与透盐率成正比。运转周期：与产水量成反比，一般三年运转周期产水量减低20-30%。（4）膜的清洗：采用化学清洗法，去除膜面上的金属氧化物、有机物及胶体物质等。5 超滤超滤与反渗透的异同：相同点：a.在压力推动下进行分离。 b.膜材料相同：如醋酸纤维素膜。 c.均能去除水中的细菌、胶体、病毒、微粒。不同点：超滤：分离不受渗透压的阻碍，操作压力低，膜的截留能力一般 以切割分子量大小为准。 反渗透：操作压力与膜透水率成正比，膜的截留能力主要以脱盐 率为准。5、微孔过滤即微米及亚微米级的膜过滤。在超纯化水系统中，主要用于除菌、除微量的悬浮颗粒及较大颗粒的胶团。特点：膜的截留效率高，操作压力低，透水率高，但易堵塞。滤膜的种类：混合膜（醋酸纤维素与硝化纤维素）、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸脂膜。五、制水系统的设计水中的污染物可以分为：可溶性无机物、可溶性有机物、胶质、颗粒、微生物、热源及气体。水处理系统中所采用的工艺方式通常包括：预过滤、吸附、除菌过滤、超滤、反渗透、离子交换、电法去离子、蒸馏等。水处理方式与去污染的有效性（一）总体设计要求水处理工艺流程制药用水系统的设计可参照以下水处理工艺流程进行对当地水质情况进行调查，选择合适的纯化水工艺前处理例如：过滤，氯化处理生活饮用水药典要求用水如：脱氧，软化，反渗透，超滤，去离子，电法去离子（EDI），中空纤维超滤（UF）非药典的特定工艺用水（有不同质量要求）纯化水高纯水（欧洲药典WTO）蒸馏注射用水图5.1 制水系统工艺设计流程图纯化水及注射用水的设计应考虑以下各个方面的因素：采用卫生级的分配管道、储罐和热交换器；一管线应指定详细的方向和坡度，从最高点到指定的排放点，斜度应是连续的，以方便排水；分配管路及储罐的倾斜度：短管道可取1厘米米；长管道则可取0.5一l厘米米：一内表面光滑便于清洁、消毒；一分配系统的持续循环；在线持续监控设备，以及时发现系统的偏差；一连续或间歇性消毒的流程：避免盲管，死角：有适当的防污染措施，如空气阻断、卫生级阀门、单向阀，防止水系统出现虹吸倒流导致系统污染；一在每一个水处理段后及使用点，设置取样点；一阀门、泵及其连接和固定等应符合卫生要求；一不得使用螺纹式连接；一焊点经清洁、抛光、钝化处理；一安装的垫片与管道孔径吻合，适于工作温度；一所有与制药用水接触的材质在工作温度范围内不应有浸出物，并且耐受工作温度及压力；如管道系统通常采用316L或31 6Ti；一一个全新的分配系统须采用连续循环系统；一带疏水性呼吸滤器的热系统储罐，过滤器的设置应能防止冷凝水的产生(如：采用夹套蒸汽加热的滤壳或电加热的滤壳)；一使用充氮保护的储罐，应经疏水除菌滤器过滤，并控制压力；一从水分配系统到工艺罐的管道应配有排空支路，或能用过滤的氮气或压缩空气吹干；一阀门不使用时，应能完全排空：一在储罐底部应有排水口便于排空及清洁；一在分配系统中保持正压；一循环泵应能变频运行，以满足用水需要；一在水系统正常运行时，水循环应保持湍流状态，并在高峰用水期问，仍有足够的流速回流到储罐；一使用静止或旋转喷淋球时，应保持足够的流速，以维持其正常工作；一如果有插入式的管或者仪表从上封头插入，可能需要多喷淋球设计，以避免被长管挡住，出现喷淋不到的盲区。一应在水系统中安装控制系统来保证合格的水质进入下一道处理工序；系统每一次重新启动，重新制各的水须按规程要求排放一段时间；一在线紫外灯可以在纯化水的制备和循环系统中，用来降低微生物水平；一对于不能自身消毒的水系统，应采用蒸汽、过热水、80以上的水、臭氧、化学再生剂或化学钝化等方法，经验证确认后对系统定期消毒，在水系统正式使用前，应检测并控制化学消毒剂残留量在可接受的范围以内。在制药用水(除饮用水以外)的设计中，常常会碰到如何认定盲管和死角的问题，确切点说是一个水的滞流区的标准问题。滞流区的控制标准见图示(5-2)。由主管的靠近支管的内壁起算到支管的端头为L，支管的内径为D。LD应控制在什么水平上，这在企业及学术界尚有不同的见解。国内外GMP检查中，一般掌握的标准是L/D6。FDA高纯水检查指南1993中提到的标准是L/D6，WHO GMP培训材料中提到：“应无过长的滞留点。因为，水的滞留有利于生物膜的形成，并造成微生物的污染。目前尚无关于滞留点的官方要求。判断是否是滞留点并不容易，因为它的形成涉及到管径和流速这两方面的因素，而生物膜的形成与水温相关。一般企业认为ID2。”但在优良工程规范中，采用下图的定义与建议标准。本指南认为，应将注意力放在系统长期监控最终的结果上，如果L/D控制在6以内，而系统微生物及细菌内毒素均能有效受控，就应予认可，不必将现行管路按L/D2的标准全部更新改造。但在新设计的水系统中，尽可能按新的目标去努力，采用更为严格的限度标准。（二）纯化水系统药典中给出了纯化水制备的指导原则，没有明确规定纯化水的具体制各方法。可使用经过验证的适当的技术来制备纯化水。典型的技术是离子交换、超滤和反渗透，也可使用蒸馏法。没有一个纯化手段是绝对彻底的。正是由于处理手段的局限及原料水中污染物的可变性，决定了在系统的设计阶段应当仔细研究。室温下的纯化水系统易受微生物污染，特别是节假日停产或用水量很小时，更是如此，因此，微生物控制和系统的消毒程序应考虑到这类特殊情况。在水需求量大并且需连续供水时，系统的某些功能段应考虑双设备的配置方式。这样，系统可在不停止运行的情况下，对一组反洗、再生、或消毒，另一组正常运行，当然，二组也可同时运行。这样的设计既可减小中转罐的大小，又可提高系统的供水安全性。 ：纯化设备一般都以一个系统的形式订购。由于系统通常由若干功能段组成，因此，需对系统仔细研究，避免滞流区域，并能对系统完全消毒。控制系统应能正确覆盖所有单元，并能够阻止不合格的水进入下一道处理工序。一套合适的处理工序可以有序地去除颗粒、钙镁离子、氯，再经去离子得到纯化水。有时需要低电导率的纯化水时，还要考虑脱气一去除二氧化碳。常见的纯化系统可以由以下部分组成：多介质过滤、软化器、去氯装置、保安滤器、反渗透和电法去离子装置(EDI)，这是一个行之有效的纯化系统。通常在系统的后道用紫外和臭氧来控制微生物污染水平。水的预处理可以有多种不同的步骤，设计应以原水的分析数据为依据。在预处理的每一步之后，应设置取样阀，以考察和监控系统每一步的处理能力。以下对纯化水系统常见的功能段作简要的说明：纯化水系统常见的功能段：1、过滤应尽可能的降低原水的颗粒水平，通常以多介质过滤器作为预处理的第一步。应考虑将系统设计成能够有效控制生物负荷的形式，如可以定期反冲、定期保养、定期更换一次性配件。应检测水的污泥密度指数，并最好检测絮凝剂残留。2、碳滤通常会使用碳滤来去除可溶性氯及其他可溶性有机物。小型系统，一般推荐使用一次性活性碳滤器，并定期更换，大型制水系统，可考虑用碳床。应对其进行定期的反冲和巴氏消毒。3、软化软化可以除去水的硬度（钙、镁），通过使用阳离子交换树脂，钙镁离子被钠离子取代，生产的钠盐较钙盐、镁盐更容易溶于水，从而给反渗透膜提供较好的原水，树脂本身经氯化钠再生。软化装置通常以双配形式出现，两个装置同时进行，或一个运动，另一支再生，这样可以有效防止滞流现象出现。通常不鼓励使用阻垢剂，因为使用阻垢剂延长了膜的结垢时间，但它会增加膜的负担。4、反渗透反渗透是有效去除盐类和有机物的方法。应制定膜清洗及消毒SOP，定期对膜进行化学清洗和消毒，以保持其正常运行和防止微生物的滋生。应根据反渗透段进水的水质如PH，氯含量、硅离子含量、硬度，反渗透膜使用温度、透过率等指标，设定反渗透膜的使用期限。应制订去除化学消毒剂残留的SOP。5、电法去离子连续电法去离子技术是目前最先进且应用十分广泛的技术。在设计阶段，应对产水量的要求、进、出水的质量指标等分析评估，确定明确的技术要求。一般说来，电法去离子应以反渗透作为它的前处理工序。电法去离子的优点是避免阴阳离子交换床的再生过程。当然，上游进水的微生物污染如控制不当，也可能构成连续电法去离子正常运行的风险因素。电法去离子装置通常以功能段整体的形式安装，配以完整的控制系统和必要的配件。EDI的过程综合利用了混合树脂、选择性渗透和电极，将进水的离子驱赶至废水(高浓度水)中。二级反渗透水经这样处理后，其电导可以降至0.1us/cm甚至更低的水平。应将巴氏消毒及查线清洁(CIP)作为系统污染控制的手段，但在采用巴氏消毒时，需要特别注意设备部件对温度的耐受。此外，适时更换RO膜和EDI单元也是至关重要的。应编制预防性维修保养计划，适时更换RO膜和EDI元件。6、整合系统市场上现在可以提供包括软化器、RO和EDI及其控制系统还有系统试运行在内的完整的水处理系统，购买这样的系统好处在于：一减少安装时间一只有一个责任对象一企业可通过参与安装、调试、运行等，系统地培训员工一缩短工厂试运行和验证的时间一能获得比较完善的文件资料7、紫外灭菌通常，在纯化水使用循环回路中采用254纳米波长的紫外线，对细菌滋生有良好的抑制作用。紫外灯的良好运行，受以下因素的影响，如：紫外灯的功率(决定紫外线强度)、在水系统中的使用时间、灯管外壳、细菌是否为其它污染物所覆盖。特别重要的是要使用干净的玻璃管让紫外线能完全照射到水。紫外灯的安装应配备使用时间记录装置，它比照度计更加可以依赖。市场上出售的紫外灯一般工作寿命为大于10,000小时，应在8,000小时或每年进行更换，对灯的使用情况应进行监控并安装报警装置。有的紫外灯备有功率显示器，可以的形式直接显示灯管的使用情况。光照强度在低于供应商提供技术参数的40%时也应考虑更换。8、离子交换系统在RO及EDI技术推广应用的同时，还有一部分制药企业采用离子交换设备，依靠化学法去除离子一让水通过树脂床，将水中所含的金属离子和可溶盐置换成H和OH。这一项成熟的技术，当然，离子交换树脂使用一段时间后需用酸、碱再生。 离子交换树脂的选择需与供应商充分沟通，确定URS(用户技术要求)。树脂中非离子污染物须进行检测，在系统末端配备保安过滤器防止树脂进入分配系统，此外，应控制进水氯离子水平，防止氯离子对树脂的正常运行造成不利影响。在设计中，应注意采取封闭措施，防止外源性污染。应检查系统内是否有潜在滞流区域及死角。大多数系统由两个离子交换柱组成，第一个离子交换柱去除绝大多数污染物，而第二个离子交换柱则对第一个离子交换柱的出水作进一步的精处理。1)双床去离子审核现有双床去离子系统的关键点如下：这些单元一般用于初级去离子，通常由两个柱子组成，一个去阳离子，另一个去阴离子。在出口应连续监控电导率。在验证时，应通过实际运行试验，找到一个使用与再生的切换点。 初始的验证给功能段的再生，切换奠定了基础，但不同季节及水质的波动对系统的运行有一定的影响，且不同时间的用水量可能变化，应根据各功能段测试的数据来决定何时需要再生，切换。 应注意再生用化学物质的处理、存放和使用，并将水处理段与纯化水分配系统之间，设置恰当的隔离。 应按环保的要求，处理、排放再生用化学物质的废弃物。应将废酸、碱中和后排放，这个操作通常需要专用的容器。2)混合床该装置同时包含阴阳树脂。通常用在离子交换床的后道，对离子含量较低的水作精处理。在其入口和出口同时安装电导率仪用来监控运行的情况。一般情况下，该系统有可能可使用数月而不必再生。然而，时间久了，有可能导致微生物滋生的风险，因此，要同时监控微生物水平，根据监控数据，确定再生的安全时间间隔。3)离子交换系统常见问题离子交换柱是微生物滋生良好的温床。在使用中，微生物污染水平可能会不断升高。水源性革兰氏阴性菌的增多，会带来细菌内毒素方面的问题。影响微生物生长的因素岛括流速、树脂床表面积、进水的水质和再生的频率。离子交换床的酸和碱处理同时起到杀灭微生物的作用。因此，应特别注意必要时，将离子交换床的再生。（三）纯蒸汽发生器及蒸馏水机 纯蒸汽发生器中国药典规定，注射用水系纯化水经蒸馏所得的水。WHO制药用水指-2006中提到，欧洲药典收载了高纯水(highly purified water)标准，其项目及指标(包括细菌内毒素)与注射用水相同，高纯水的制各可以综合采用多种方法，如反渗透 (RO)、超滤(UF)和去离子(DI)技术，但这些方法不如蒸馏法那样可靠。因此，制药企业实际上都使用蒸馏法来制备注射用水。制药企业通常从供应商整套地购买蒸馏系统，包括必要的控制仪器，如电导、温度，甚至总有机碳测试仪等，用以对水质进行监控。恰当的配置是系统日后安全有效运行的先决条件。与注射用水系统直接相关的重要设备包括纯蒸汽发生器和蒸馏水机，后者按工作原理，又可分为多效蒸馏水机（重力分离式、螺旋分离式、复合分离式）热压蒸馏水机。1纯蒸汽发生器及蒸馏水机 蒸馏水机有三种分离形式：螺旋分离(cyclone)、重力分离(GravitationalSeparation)，还有一种应用较少的复合分离方式，来实现汽(纯蒸汽)水分离。纯蒸汽经冷凝得到注射用水。一般蒸馏水机通常可使细菌内毒素下降3个对数单位以上。如有更高的内毒素控制要求，应在URS(用户技术要求)中明确提出。随纯化水蒸发的氨类和氧等不冷凝气体，在后道热交换器的排放口排放。(1)纯蒸汽发生器许多制药企业在采用多效蒸馏水机的同时，还单独配备了纯蒸汽发生器，用于配制罐、工艺管路、注射用水系统回路及其储罐等的在线灭菌。在大容量注射和生物制品生产中，纯蒸汽发生器起有十分重要的作用。纯蒸汽的冷凝水必须达到WFI的质量标准。现将其工作原理作一简单介绍。图51纯蒸汽发生器工作原理图如图51所示，纯化水经泵输送入分离柱，同时进入蒸馏柱。纯蒸汽发生器设有液位控锘器，用以控制正常运行的上下液位。工业蒸汽进入蒸发柱，纯化水经管程迅速蒸发为蒸汽，此蒸汽夹带一些含有微粒、细菌内毒素等杂质的小水珠，喷入大容积的分离柱，此时，小水珠在重力作用下下降，与进来的纯化水混合，供继续蒸馏，而蒸汽则得到纯化，成为纯蒸汽，供管路等在线灭菌使用。工业蒸汽走壳程，提供蒸发所需的热量后，变成冷凝水，经疏水器排放。纯化水在蒸馏过程中，水中杂质不断浓缩，因此，需通过排污管路排放。如用水量不大，又常需要用纯蒸汽灭菌的企业，有可能会采用带热交换器的纯蒸汽发生器。随着SIP(在线灭菌)在无菌药品生产企业的广泛应用，很多企业十分关心纯蒸汽的取样方法问题。纯蒸汽的取样通常有二种方法，最常见的是设备自带取样器，用一个小冷凝器，通冷却水，将纯蒸汽冷凝即得WFI水样；另一种为便携式的，既可在纯蒸汽发生器出口处取样，也可在其它纯蒸汽使用点取样(见图54)。便携式的取样器需要快装卡箍和冷却水，这需要在设计时，即考虑好取样点的位置和管径的大小及冷却水的水源，以方便日后取样。如图51所示，纯化水经泵输送入分离柱，同时进入蒸馏柱。纯蒸汽发生器设有液位控制器，用以控制正常运行的上下液位。 工业蒸汽进入蒸发柱，纯化水经管程迅速蒸发为蒸汽，此蒸汽夹带一些含有微粒、细菌内毒素等杂质的小水珠，喷入大容积的分离柱，此时，小水珠在重力作用下下降，与进来的纯化水混合，供继续蒸馏，而蒸汽则得到纯化，成为纯蒸汽，供管路等在线灭菌使用。 工业蒸汽走壳程，提供蒸发所需的热量后，变成冷凝水，经疏水器排放。纯化水在蒸馏过程中，水中杂质不断浓缩，因此，需通过排污管路排放。 如用水量不大，又常需要用纯蒸汽灭菌的企业，有可能会采用带热交换器的纯蒸汽发生器。 随着SIP(在线灭菌)在无菌药品生产企业的广泛应用，很多企业十分关心纯蒸汽的取样方法问题。纯蒸汽的取样通常有二种方法，最常见的是设备自带取样器，用一个小冷凝器，通冷却水，将纯蒸汽冷凝即得WFI水样；另一种为便携式的，既可在纯蒸汽发生器出口处取样，也可在其它纯蒸汽使用点取样(见图54)。便携式的取样器需要快装卡箍和冷却水，这需要在设计时，即考虑好取样点的位置和管径的大小及冷却水的水源，以方便日后取样。（蒸馏水制备机组设备）（蒸馏水机控制系统示意图） 从上图可以看出，蒸馏柱中的纯化水经加热后，产生大量蒸汽，夹带着一些含有微粒、细菌内毒素等杂质的小水珠，沿螺旋板(导流板)旋转上升，小水珠获得了约500克的离心力，最后进入外壳层(见图55中箭头所示)，落到下部纯化水中继续蒸馏，经螺旋分离获得的纯蒸汽则进入下一个蒸馏柱，用作蒸馏的热源。纯化水逆流加热的原理则与重力分离式的蒸馏水机相同。国外多效蒸馏水机工业蒸汽的供汽压力约在0.69-0.86MPa，可使蒸馏柱的工作温度达到152-15712，热交换器工作温度在113-118，国内部分企业生产的蒸馏水机情况基本相同；部分蒸馏水机工业蒸汽的供汽压则在0.3-O.4 MPa，因此产水速率稍低一些。 采用多效蒸馏水机不是为了增加产水量，而是为了降低能耗。 用于进储罐前最终热交换器的冷却水可选不同的方案，有的企业在进贮罐的热交换器中采用-7的冷冻水来冷却，另一些则采用复合的冷却形式，即将此热