MEDDEV 271 2003(中文翻译).doc

欧盟委员会企业总局单一市场：监管环境、标准化与新方法压力设备、医疗器械、计量学MEDDEV.2.7.12003年4月医疗器械指南临床数据评价：制造商和认证机构指南说明本指南为一系列与EC医疗器械指令应用问题相关的指南中的一部分。并不具有法律约束力。该指南在经过与各个利益方（主管机构、欧盟委员会服务处、工业、其他有兴趣的团体）进行深入协商之后谨慎拟定而成，期间对中期草案进行了传阅，而且部分意见还为本文件所采纳。因此，本文件反映出了来自医疗器械行业的利益团体代表所持的立场。Commission europenne, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-1049 布鲁塞尔 比利时.电话：（32-2）299.11.11. 传真：（32-2）296 70 13. 电子邮件：版本 2003-03-27临床数据评价：制造商和认证机构指南1. 引言与目的本文件之主要目的是为制造商提供审核和分析临床数据方面的指导意见，并且在当认证机构对制造商临床数据评价进行审核的时候，作为90/385/EEC（AIMD）1和93、42、EEC（MDD）2所规定的符合性评估程序的一部分提供给认证机构。本文件还通过提供期望方面的指导意见给予制造商一定帮助。2. 背景制造商必须按照指令中的规定，论证其预期目的和就其实现的安全性与性能所做出的声明。根据一般规律，上述论证需要临床数据的支持（附录X，MDD 1.1）MDD附录X和AIMD附录7中所述的临床数据评价与以下规定之间存在密切关系：MDD附录I：通用要求第1节和第3节；AIMD附录1：通用要求第1节和第2节。还应注意附录I之I.6（MDD）和附录1之1.5（AIMD）。3. 术语解释在本指南中：3.1 临床数据是指与器械临床安全和性能各方面有关的数据。必须包括来自以下来源的数据：（i）与待评估器械市场经验有关的已发表和（或）未发表数据；或能够证明与上述待评估器械等价的类似器械；或（ii）相关器械的前瞻性临床研究；或（iii）临床研究结果，或针对能够证明与上述待评估器械等价的类似器械的科技文献报道的其他研究结果。3.2 临床数据评价是对来自所有选定来源（文献、临床研究结果及其他）的数据进行评估、分析并判定其是否足以判定器械符合指令中与安全性和性能有关的基本要求，以及证明该器械与制造商预期目的相符的过程。这一过程的结果是一份报告，该报告在权衡器械的预期利益时，就其风险和副作用的可接受性做出结论。4. 供应商应提供的临床数据有源可植入医疗器械指令和医疗器械指令规定，按照一般规律，尤其对于可植入器械、有源可植入器械和III类器械，一台医疗器械的临床性能和安全性方面的证据应以供应商按照附录X（MDD）和附录7（AIMD）提供的临床数据的形式予以提供。但是，至于是否需要临床数据，这一决定必须根据证明每台器械符合相关基本要求、针对待评估器械做出的声明以及风险管理评估所需要的数据类型来做出。决定CE认证的所有符合性评估程序均阐述了制造商进行临床评价的问题。附录II和附录III还涉及到认证机构。临床评价基于对器械使用的风险和利益所进行的评估，手段有：（i）目前可获得的相关科技文献汇编以及含有对该文献汇编给予关键评价的书面报告（如合适）（以下简称“文献路线”）；或（ii）与待评估器械有关的所有临床研究（简称“临床研究路线”）；或（iii）上述（i）和（ii）条相结合。如果临床评价是基于这种结合路线的话，那么它应包括一项总体评估。条件允许的话，该评估应将市场经验考虑在内。另外，制造商应将数据与具体器械关联起来，同时注意已发现的危险，这一点很重要（见4.2）。制造商必须证明现有数据足以确定其符合指令，同时注意：（i）证明与数据关联的器械和正在接受符合性评估的器械等价，以及器械的评估结果的适用性（见第4.3.1（i）d节）；和（ii）数据在阐述指令符合性的相关方面的充分性。4.1 制造商关于用以申请CE标志的临床数据的声明制造商应在技术文档中收入一份与用以申请CE标志的临床数据有关的简短声明。该声明应明确澄清临床数据是取自已出版文献或临床研究结果，抑或是二者兼而有之。如果数据与其他器械有关，声明应给出与其他器械之间的比较情况，并确定二者的等价性如何。用以申请CE标志的完整临床数据应编入技术文档之中。4.2 临床数据中阐述安全性和性能的方面的鉴定根据指令规定，制造商应进行风险分析。风险分析很重要，它不仅可以帮助制造商发现使用器械时的已知或可合理预见的危险，还可决定如何才能最有效地估计各种危险有关的风险1。利用风险分析的结果，制造商可部署如何规避各种风险，并对照预期利益决定风险的可接受性。风险分析包括与具体器械有关的技术和临床方面。它应对如下相关方面加以区分：（i）器械预期的医疗程序；比如：和传统（手术和非手术）肾结石摘除方法相比，体外碎石术的风险和益处。（ii）所采用的技术解决方案；比如：各种体外碎石技术的风险与益处，如那些利用电磁发电机或介电系统使用电火花（电液压法）生成震波的技术。（iii）与相关特定器械的设计和使用有关的方面；_1 制造商声称的或可能导致治疗效果降低的指定器械的性能损失/ 缺失均可视为是一种危险。如：与震波耦合法相关的风险和益处，焦区的大小、结石定位和靶系统（X射线、超声波）以及触发方法这种区别应用来确定所需临床数据的类型和特异性。如果现有数据不足以规避已发现的与上述一个或几个方面有关的临床危险，那么就需要进行临床研究了（见第4.4.1节）。临床研究的目标应将重点放在现有数据不足以阐明的方面上。制造商还应确定器械的预期利益，并将这些利益和有关广泛认可的“先进”公认利益关联起来。4.3 文献路线对于已公开数据与待评估器械相关特性和器械预期的医疗程序相关和适用的程度应给予应有的重视。应由具备相关领域资质、对“先进”知识有一定见地并且能够表现出客观性的人员进行文献评述。4.3.1 要求制造商提交给认证机构的临床评价对相关科技文献进行评述时，应满足如下要求：（i）方法a）总则鉴定、选择、比较相关研究的标准应以书面形式制定，最好基于系统性文献评述的公认惯例。b）目标文献评述的目标应予以明确确定。应指定与文献评述目标相关类型的研究，同时考虑已约定俗成的器械知识。c）数据的甄别数据应来源自获得公认的科技刊物。另外，还应考虑未发表的数据，以避免发表偏倚。文献评述应说明：数据来源和数据库或其他信息源检索的程度；已发表文献的选择/相关性原理；确信已选出所有有利或不利的相关参考资料的理由；排除特定参考资料的原则以及排除理由。注：系统性文件评述的可能数据源有：医学和与医学有关的数据库相关标准委员会的技术论文其他语种的文献“灰色文献”（论文、内部报告、非同行评议期刊、互联网、行业文件）主要来源列出的参考资料其他未发表但为业内专家认可的来源（通过个人通信获得）已发表试验的原始数据（通过个人通信获得）d）数据的相关性文献评述应明确指出文献与待考察器械的具体特性和特征的相关性。如果已发表的研究未直接提及待考察的器械，以下条款应予以适用。制造商必须证明其产品的如下基本特性与已发表报告中所提及的器械等价。等价是指：临床方面：-用于相同的临床条件或目的；-用于人体内相同的部位；-用于类似的人群（包括年龄、解剖和生理）；-根据特定预期用途的预计临床效果，具有类似的相关关键性能。技术方面：-在类似的使用条件下使用；-具有类似的规格和性质，如抗拉强度、粘度、表面特性-设计相似；-采用类似的配置方法（如相关的话）；-操作原理相似生物方面：-与相同人体组织或体液接触的材料相同；如要实现等价，器械在临床、技术和生物参数方面具有相似性，同时请特别注意性能、操作原理以及材料；或者，如果发现存在差别，必须对安全性和性能方面的重要性进行评估和论证。例如，我们可以考虑待考察器械和已发表研究中提及的器械不具有相同操作原理的情况，也就是说，新器械具有新的操作原理。由于新的作用原理不一定会产生新的临床效果，要证明新器械的临床效果就需要利用从精心设计的临床研究中获取的数据了，因为两种器械不能视为是等价器械。制造商必须能够证明数据足以阐明目标中规定的各方面的符合性。e）临床数据的评估文献评述应从各种因素的角度明确指出某些参考资料的重要意义。其中包括：作者在某种器械和（或）涉及到的医疗程序方面的背景和专业知识。作者结论是否得到现有数据的证实。文献是否反映出了最新的医疗实践和获得广泛承认的“先进”技术。参考资料是否取自公认的科技刊物，同行评议杂志上是否对这些资料进行过报道。已发表文献的是否是一项/多项遵从与设计有关的科学原则（譬如，具有可证明的适当的观察终点，容斥原理，提交的一定数量的患者，实施过一段时间，提供所有不良事件的证据和分析，死亡人数，排斥人数，停药人数与失访偏倚的对象，制定适当的分析统计计划）的研究的成果。从理论上讲，证据应来自临床试验（适当时予以控制）、精心设计的队列/案例受控研究、记录齐全的案例历史或由相关经验丰富的专家进行的连续报告，而无论是与器械本身还是与等价器械相关。如果未发表的数据被收入在评估之中，文献评述将需要权衡每份报告的重要性。证据不得含有：孤立的案例报告；随机经验；缺乏足以进行科学评价的细节的报告（包括缺乏获得认可和确认的统计设计，如果与预期研究设计相关的话）；未经证实的观点。（ii）文献的关键评价文献评述应包含对文献的关键评价。该评价应：由具备相关领域资质、对“先进”知识有一定见地并且能够表现出客观性的人员执笔；包含医疗器械的简要描述、预期功能、预期用途描述及其应用等信息；包含对所有现有数据的分析，不论有利还是不利；确定文献与待评估器械的具体特性和特征的相关程度，同时还应考虑给出文献提及的器械与待评估器械这二者之间的相似性；证明风险分析中临床部分所阐述的器械使用的各个方面（包括性能）与制造商所声称的相符，以及该器械可实现其作为医疗器械的预期用途；分析已鉴别出的危险、相关风险以及针对患者、医护人员和研究中涉及到的第三方的适当的安全措施，比如可参考制造商的风险分析（见ISO14155-2）；包含与器械设计、材料和程序相关的风险分析，同时考虑不良事件、售后监督研究、改良和召回（如果已知的话）（见ISO14155-2）；包含有对不同论文的权衡以及分析所采用的统计方法的描述，同时考虑评估方法、研究的类型和持续时间以及本研究中所采用人群的异质性。应特别注意相同作者就同一群患者重复发表成果的情形，以避免对经验过分关注；收录相同或类似器械的市场经验的分析，其中包括售后研究结果、售后监督以及短期和长期不良事件；包含评价中进行适当对照的刊物清单；如果临床数据与等价器械相关，请收录一份表明所有相关特性的等价性已获证明的声明；收录结论及其正当理由，其中包括根据制造商预期的通过使用本器械可能给健康带来的益处做出评估，同时从“先进性”方面指出使用时可能产生的伤害或疾病风险。如果可能的话，结果应与涵盖相同应用领域的其他研究进行比较。这些研究可涉及其他药征，如其他医疗器械、疗法、手术或其他工人的保健方法，但条件是他们采用的的方法是被广泛认可的惯例。结论应明确说明文献评述的目标是如何实现的，并指出涵盖安全性和性能所有方面所需要的证据存在的差距。注1：结论应与制造商规定的使用领域、适应症、禁忌症以及使用说明相关。注2：关键评价应由作者签名并注明日期。4.3.2 文献评述分析的结论文献评述结束时，认证机构应能够回答以下问题：制造商的结论有效；数据以及前临床数据足以证明在正常使用条件下，与待评估器械的安全性和性能的基本要求相符；或者指出相关基本要求符合性证明的差距或需要借助精心设计的临床研究进行阐述的等价性证明的差距；以及器械标签上载明的声明得到临床数据以及前临床数据的证实。制造商文献评述报告应采用能够让认证机构回答上述问题的格式进行撰写。4.4 临床研究路线4.4.1 临床研究的需要审核制造商的临床数据时，无论临床研究是否其组成部分，还是应当给予NB-MED/2.7/R15应有的关注。4.4.2 临床研究的开展当临床研究结果是临床数据的组成部分时，临床研究应遵守MDD附录X或AIMD附录7中的相关规定。符合EN 540 3的前提是，临床研究的设计、开展和监测满足上述附录中的要求。至于其他标准，尽管并非符合性的前提条件，但也可以使用。244.4.3 要求_2 情况允许时，认证机构可索要进一步信息，以便对制造商的临床研究数据进行评估。如果制造商提交给认证机构的临床评价所采取的形式是对精心设计的涉及待评估器械的临床研究的结果进行陈述和分析时，以下要求应予以满足。（i）相关文件的甄别必须提供以下文件： 未提出反对理由并提交给主管机构的协议的副本；主管机构发出的“无反对意见”函的副本，同时给出意见（是否是第一次提交给主管机构？如果遭拒，应提供原始“反对理由”的副本）；伦理委员会的观点和意见（是否是第一次提交给伦理委员会？如果以前曾遭拒，应提供反对函的副本）；经过签署并注明日期的最终报告的副本。（ii）需要检查的信息无论任何情况，以下信息都必须予以检查。 主管机构发出的“无反对意见”函临床研究计划（CIP）：CIP是否用于与提交给主管机构的计划相同的临床研究？应特别注意：-涉及的患者人数-研究目标（尤其是满足基本要求的目标）-研究期限和患者随访（短期和长期）-诊断工具和患者评估的观察终点-容斥原理；如果参数（尤其是上文提到的那些）并非原始CIP中所列出的参数，不相符的合理理由（尤其重要的是，注意数目和研究期限是否被缩减）；CIP变更的鉴定及变更的理由（如果相关的话，确保将变更通知给主管机构，这一点很重要）；如果临床研究在欧盟以外的地区进行，制造商必须证明器械的使用（包括临床实践和技术）以及患者人数与在欧盟境内使用器械时相同（如果相关的话）。（iii）最终报告最终报告的内容应始终予以检查，并应包含如下信息a）摘要应提供一份结构合理的摘要，陈明本研究的要点，其中包括：研究的题目；医疗器械的识别，包括与完整识别相关的姓名、型号；主办人名称；表明研究是否依照CEN/ISO标准进行的声明；目标；对象；研究方法；研究和完成日期，包括提前终止的日期，如适用；结果；结论；报告作者；报告日期。b）引言对于将本研究置于开发待评估医疗器械的背景下做出简短描述，并甄别出制定协议时所遵循的指南。c）材料与方法器械描述；器械及其预期用途的简要描述，以及在研究期间对其所做出的修改；临床研究计划摘要。d）临床研究计划摘要同时应附上以上所述的修改内容。摘要应简要描述以下内容：临床研究目的；研究的设计；研究的类型；研究的终点；伦理因素；研究对象；容斥原则；抽样量；治疗与治疗安排；研究变量；并发症药物/ 治疗；随访持续时间；统计分析，包括研究假设或通过/失败标准、抽样量计算、统计分析方法。e）结果此部分应包含摘要信息以及对分析和结果的描述，其中包括：研究起始日期；研究完成/ 暂停日期；患者人口统计；临床研究计划的遵守情况；对安全性报告的分析，其中包括对研究过程中观测到的所有不良事件和不良器械事件，包括对严重程度、所需的治疗、解决办法和与治疗有关的研究者做出的评估进行的探讨；绩效或效用分析；对特殊人群的小群体分析；对分析时如何处理丢失数据（包括患者失访偏倚或撤销）的描述。f）讨论和结论此部分应含有：研究的绩效和安全性结果；风险与利益之间的关系；结果的临床相关性与重要性，特别是与其他现有数据和与“先进性”的比较讨论；对个别对象或危险群体的特定益处或特别的注意事项；对未来进行研究的意义。g）签名最终报告应由主办人、合作的临床研究人员（如已指派）和各中心的主要研究人员会签。h）报告的附录报告附录应含有如下内容：临床研究计划及其修订；研究人员及其机构清单；其他相关各方清单；监督员清单；统计人员清单，如适用；伦理委员会及其批准函清单。4.4.4 独立分析本领域内的独立、公正的专家进行的评估和分析应始终予以考虑，特别是没有内部专家时更应如此。4.4.5 临床研究数据分析的结论在从精心设计的临床研究得出的评论和分析结果中，认证机构需要对如下问题做出回答：判定是否符合研究通过/ 失败的标准，比如：98%植入人工髋关节的患者在2两年内无与器械相关的不良事件发生；临床研究的结果和结论已体现出与相关基本要求相符；器械标识上做出的声明得到临床数据以及相关前临床数据的证实；风险分析已表明，与患者获得的利益相比而言，制造商指出的与器械使用有关的风险在可接受范围之内。5.0 认证机构的作用就临床数据的评估而言，认证机构在认定是否符合如下评估程序时起着不同的作用。在进行附录II.4或III中的设计/ 型式审查时，认证机构会对制造商提供的临床数据、制造商的评价以及所得出结论的有效性进行评估。（见5.1）在进行附录II.3中的质量体系审批时，认证机构会对制造商评价临床数据的程序进行评估。其中可包括对上述评价示例的评述。（见5.2）5.1 设计档案（附录II.4）或型式审查档案（附录III）的审查认证机构（NB）对依照上文规定提交的文件进行审查。为此，NB应具备本文件第6节中规定的临床评价方面的充分知识和经验。5.1.1 决策认证机构在对制造商所提交的临床数据进行审核时，应判定制造商是否已详细：描述并验证预期特性以及临床方面的性能；进行风险分析并预计不良副作用；根据记录在案的合理理由得出如下结论，即与预期利益相比，风险处在可接受的水平。认证机构进行的评估一般应涵盖制造商临床数据评价的如下方面：制造商希望器械具备的临床性能与患者所能获得的预计益处的罗列与表征；已确定危险清单的使用，这些危险需借助本文件第4.1节中所述的临床数据评价来予以解决；利用以下手段对各种危险的相关风险做出充分的估计：a） 对危险严重程度的表征；b） 对危害（或健康损害或治疗效果丧失）发生的可能性的估计和表征（记录合理的理由）；利用ALARP3理论6，7结合使用上述方式以及相关风险/受益比的表征，对各种危险的可接受性做出判定：-不可接受；或者-完全不可接受；或者_3 ALARP意指“风险已降至切实可行的较低水平”（亦称二拉平原则）。-特定情况下可以接受4（见ISO/IEC指南519）。5.1.2 认证机构的报告认证机构在对所提交的临床文件进行评估之后，撰写一份报告。该报告可以是单独的一份报告，亦可以是认证机构总体报告的一部分。对于后一种情况，应明确标明临床部分。认证机构的报告应包含：-制造商的身份信息；-医疗器械的名称信息；-评价依据（何种指令，何种附录）；-已提交的文件；-器械的描述；-临床安全性和性能的评估；-结论。NB应证明并记录第5.1.1节中提及的决策过程的步骤。一个简单“不可接受的风险/受益比”即可导致做出否定的结论；5-参与制造商文件评估的所有NB内部评估员和外部专家的姓名，以及各自评估的情况；-日期及负责评估员的签名。5.2 作为质量体系相关程序之组成部分的评价（附录II.3）5.2.1 程序的审核制造商选择本程序时，认证机构应在对制造商质量体系进行审核的同时，对制造商记录临床数据评价的程序的建立、维护和应用进行评估。应包括：a） 具备一定资质的人员对临床数据进行评价的责任；b） 临床数据的甄别，无论是已发表（譬如制造商文件中含有的数据，如投诉历史）还是未发表。c） 临床数据的相关性，已发现与指令中或风险分析6某些方面提到的的特定要求相符。_4 风险/受益比如被评为“特定情况下可以接受”，则表示对该比例可以接受的特定情况进行判定。评估时，对患者的预期益处及风险应考虑获得广泛承认的先进性。5 有些情况下，为使不同的风险/受益比处在可以接受的水平而对规定条件进行组合，这种做法可能不合常理或不切实际，而且还会导致做出否定的结论。6 此记录可采取如下形式：“ER检查表”中的相关条目或制造商技术文档中的风险分析文件（与“条款解释”核对）。d） 确保临床研究是按照适用法规和临床研究计划进行的，如存在差异，请附上正当理由e） 不良副作用的甄别和评价。第二点涉及到对已知或可合理预见的危险、严重程度以及发生的可能性的甄别。这是制造商为给出公正的意见而根据已确定存在相关性的有利和不利数据进行的风险分析的组成部分。5.2.2 样品审核认证机构在对制造商的临床数据评价样品进行审核时，应特别注意如下几点：（a）数据是否与涉及的器械或医疗程序存在相关性；（b）制造商在选定的样品中是否已选择“文献路线”（见4.3），以及是否已使用4.3中规定的标准；（c）制造商在已选定的样品中是否已选择“临床研究路线”（见4.4），以及是否已使用4.4中规定的标准；认证机构在对制造商风险/受益比样品进行评估时，应按照5.1.1中规定的步骤进行。6. 认证机构的特定程序和专业知识认证机构应制定并实施临床数据评估的内部政策和程序，以：a）确保认证机构和