乳膏剂清洁验证方案.doc

XX药业 GMP文件 技术标准 第 24 页 共 24 页文件名称： 乳膏剂清洁验证方案文件编号： 起 草部 门：审 核部 门：起草人：审核人：日 期：日 期：批 准部 门：版 次第2版批准人：颁发部门生产部日 期：实施日期年 月 日分发至修订情况变更记载及原因版本号实施日期变更原因、依据及变更内容根据2010版GMP实施条例新增目录1.概述41.1目的41.2 范围41.3 职责41.3.1质量管理部41.3.2 质量授权人41.3.3 制剂部41.3.4生产部51.3.5 设备动力部51.3.6行政人事部51.3.7物控部51.3.8确认与验证领导小组51.4 验证安排及时间进度51.5 系统描述61.6 设备参数61.7 清洁方法61.7.1设备的清洁方法61.7.2 设备清洁操作规程62.风险评估62.1风险评估表62.2 最差条件分析92.2.1 产品共用设备情况92.2.2参照产品及检测对象的选择92.2.3 取样位置分析93.验证参数的选择和确定93.1生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间）93.2批量和日用剂量93.3 验证连续次数93.4化学残留量的可接受标准93.4.1化学残留量限度建立的原则93.4.2化学残留量可接受标准的确定103.5目测检查可接受标准103.6 微生物限度可接受标准104.取样104.1取样方案104.2 取样规程104.2.1棉签擦拭法104.2.2 均质头最终淋洗水取样114.2.3灌装阀最终冲洗水取样115.检测115.1目测检查115.2 XXX残留量检测115.3 微生物检测116. 清洁有效期的验证116.2确认方法117. 化学残留取样回收因子的测定127.1 目的127.2 测定方法128.验证实施前的确认128.1 文件确认128.1.1 目的128.1.2 可接受标准128.1.3 确认记录128.2 培训确认128.2.1 目的128.2.2 可接受标准128.2.3 确认记录128.3 仪器、仪表确认138.3.1目的138.3.2 可接受标准138.3.3 确认记录139.验证实施1310. 验证结论判定1311.再验证1312.偏差目录1313.变更控制、1313. 人员签名1313.1目的1313.2 可接受标准1313.3确认记录14附件1文件确认记录15附件2培训确认记录16附件3仪器、仪表确认记录17附件4回收因子测定记录18附件5清洁验证取样记录19附件6清洁验证检测记录20附件7清洁有效期验证取样记录21附件8清洁有效期验证检测记录22附件9偏差目录23附件10人员签名列表241.概述1.1目的按照公司确认与验证领导小组和GMP要求根据GMP的要求，在乳膏制剂生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染。根据各生产设备的相应标准操作规程，进行风险分析，选出最坏情况产品。为了验证清洁方法的稳定性与可靠性，对所选的最坏产品进行三次清洁验证。每批产品生产结束后，对所有在生产中使用的生产设备及容器具进行清洁，清洁后取样检测化学残留及微生物残留，要求残留量低于设定的残留限度要求，从而证明经批准的清洁规程可以始终有效清洁设备，防止可能发生的污染和交叉污染，持续满足生产要求。1.2 范围本方案适用于乳膏剂车间设备的清洁验证，并按方案中规定的范围实施验证项目。1.3 职责 1.3.1质量管理部组织确认与验证方案、报告、结果的会审、会签，对确认与验证全规程实施监督，负责确认与验证的协调工作，保证确认与验证实施过程严格执行确认与验证方案的规定；负责建立确认与验证档案，归档确认与验证资料；组织做好确认与验证过程的取样、检测和报告工作，并年起草有关检验标准操作规程1.3.2 质量授权人参与对确认与验证方案的程度和范围进行风险评估。，参与确认与验证的协调工作参与制定确认与验证方案，参与确认与验证的实施。1.3.3 制剂部负责起草确认与验证方案，设备所在操作间的清洁处理，保证安装环境、运行环境符合要求；负责协同设备动力部实施确认与验证方案；起草设备清洁标准操作规程；配合做好确认与验证的各项工作，参与确认与验证方案的审核。1.3.4生产部参与会签确认与验证方案、报告，并收集汇总分析相关性的确认与验证记录。1.3.5 设备动力部参加确认与验证方案、报告的会签；负责设备的安装、调试以及仪表的校正，负责收集验证记录；建立设备档案；组织机修车间起草设备操作、维护保养的标准操作规程。1.3.6行政人事部负责组织实施培训，并做好培训记录的存档1.3.7物控部为确认与验证过程提供物资支持1.3.8确认与验证领导小组小组成员所属部门组长质理管理部副组长质量授权人组员生产部组员制剂部组员制剂部组员制剂部组员制剂部组员设备动力部组员行政人事部组员物控部组员质理管理部：QA组员质理管理部：QA组员质理管理部：QA组员质理管理部组员质理管理部组员质理管理部1.4 验证安排及时间进度验 内 容时 间 安 排人员培训验证实施验证报告1.5 系统描述 公司乳膏剂车间仅生产1%和3%XXX乳膏，生产设备相同，均由真空乳化搅拌机、铝管灌装封尾机组成。真空乳化机用于乳膏的配制；铝管灌装封尾机用于膏体的灌装和封尾。两种设备接触药品部位均是光滑不锈钢材质。真空乳化机由三个夹套锅组成，内表光滑易清洁，采用在线清洁，自动灌装封尾机加料斗、灌装阀、注料管嘴为接触物料部位，采用拆洗方式进行清洁，折（封）尾等其它部位采用在线清洁。上述所有设备接触物料部位材质全为316L不锈钠，清洁方法均采用在线清洁和拆洗相结合，使用相同的清洁剂。同时这些设备服务于同一产品的不同生产阶段，任一设备清洁后前一产品的残留将在后一产品中累积影响。因此，特将上述设备归为一组，对各清洁程序的清洁效果进行考察和验证，以保证清洁程序的有效性。1.6 设备参数设备型号名称编号所处房间主要特性制造厂家KRGRS-300真空乳化搅拌机Z-2-004三个光滑内表反应锅组成，生产能力100Kg/批。温州科瑞机械有限公司KRGFJ-60铝管灌装封尾机Z-2-003加料斗、装装阀、下料管嘴全不锈钢材质，可拆洗。40-60支/分。温州科瑞机械有限公司1.7 清洁方法1.7.1设备的清洁方法在XXX乳膏生产结束设备待清洁放置1小时后，操作人员按相应的清洁标准操作程序执行清洁。1.7.2 设备清洁操作规程清洁操作规程清单序号名称编号1KRGRS-300真空乳化搅拌机清洁、消毒标准操作规程SB/SQ/SOP/020012KRGFJ-60铝管灌装封尾机清洁与消毒标准操作规程SB/SQ/SOP/021012.风险评估2.1风险评估表FMEA分析评估表风险影响严重程度（S）发生的可能性（P）风险等级不可探测性（D）风险优先级别实施措施人员清洁操作失败XXX残留超标高中高高高加强培训，清洁后由QA检查确认人员取样失败不能得到准确的检测结果高中高高高加强培训，在文件及方案中明确需在最难清洁部位取样产品活性成分残留量超标混淆、污染高中高高高加强培训、规范标准操作规程合理选择恰当的清洁剂难于清洁的辅料残留量超标混淆、污染高中高高高清洁剂残留量超标污染中中中高高合理选择专属性强、低残留的清洁剂。车间净度超标导致清洁的可能失败污染高低中高高加强HVAC、水或者压缩空气等维护保养和定期检测工作，验证前予以确认水的污染导致清洁的可能失败污染高低中高高在清洁后放置过程中设备被污染污染高中高高高通过清洁验证确认清洁后存放时间取样错误不能得到准确的检测结果高中高中高取样点进行规定，并编号、对取样方法进行验证检测人员对检测方法不熟悉不能得到准确的检测结果高中高中高对参加人员进行培训检测方法不适宜不能得到准确的检测结果高中高高高需采用经验证的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态、2.2 最差条件分析2.2.1 产品共用设备情况设备或器具名称数量型号和药品接触面积真空乳化搅拌机1KRGRS-30027000cm2铝管灌装封尾机1KRGFJ-603000cm2不锈钢桶214306 cm2不锈钢勺和铲800 cm2和药品接触总面积59412cm22.2.2参照产品及检测对象的选择因本车间只生产XXX乳膏，XXX不溶解于水故选择XXX（1%）为参照产品，选择XXX为检测对象。2.2.3 取样位置分析设备或器具名称编号取样位置选择原因真空乳化搅拌机A1均质头较难清洗A2搅拌桨清洗时搅拌桨的转动使得清洗水呈漩涡状、靠近搅拌桨轴心处的桨叶接触水的机会少铝管灌装封尾机B1料斗底部内壁的边缘较狭窄、不易清洗B1灌装阀较难清洗其他不锈钢器具表面光滑、无死角、无难清洗部位，不设取样位置3.验证参数的选择和确定3.1生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间）设备在沾污了药膏之后，如果没有及时清洁，随着时间的延长，药膏将干燥、变硬，不利于清洁，药膏中微生物数量也将随着放置时间的延长而繁殖增加。根据最差条件选择原则，本次验证时应在清洁程序规定的最长放置时间1小时后开始清洁，完成清洁后取样检测验证。如果验证证明清洁是有效的，据此推断在1小时内的待清洁放置时间内进行同样的清洁操作后，清洁效果也是同样可靠的。3.2批量和日用剂量XXX乳膏（1%）的批量为100kg、最小单剂量MSD=1g1%10mg，最大日用量MDD1g1%330mg，按一次使用1g计算。3.3 验证连续次数连续生产三批，每批清洁后按本方案进行验证，共验证三个连续生产的清洁循环。3.4化学残留量的可接受标准3.4.1化学残留量限度建立的原则目前可接受的最常用三个标准是：一、10ppm限度标准，即在另一个产品中出现时不得过10ppm/kg二、生物活性（剂量）限度标准，即在其随后产品的极限日剂量中的量，应不得超过其正常治疗量的0.1%，即最低日治疗量的1/1000三、目视清洁标准，即不得有可见的残留物，该法是限度的补充，如果清洁度不合格，即判断清洁不合格。3.4.2化学残留量可接受标准的确定依据三个标准分别计算最大允许残留MACO，计算如下：一、10ppm限度标准MACO10mg/kg二、生物活性（剂量）限度标准MACO（mg/kg）=( MSD1000000)/( MDD1000)，1000为安全系数，1000000为mg与kg换算因子，MACO单位为MACO=( 101000000)/( 301000)=333.33mg/kg选择以上计算结果中最小值，则最终最大允许残留MACO为10mg/kg则表面残留量限度（mg/25cm2）= （MACO批量25）/和药品接触总面积 1010025/59412 0.42 mg/25cm2得化学残留量的可接受标准为0.42 mg/25cm2或0.42 mg/25ml为了安全起见，需将实际测得的样品残留量测定值用回收因子进行修正、修正后的值如均小于限度标准，则判定清洁效果合格，修正值测定值回收因子。3.5目测检查可接受标准目测设备上无粉尘、残留物；净手触摸无无油污、油腻感。3.6 微生物限度可接受标准参照D级洁净区表面微生物限度标准，确定清洁后可接受的微生物限度为50cfu/25cm2或50cfu/ml4.取样4.1取样方案设备编号取样位置取样方式取样量检测项目真空乳化搅拌机A1均质头最终淋洗水25ml化学残留、微生物A2搅拌桨棉签擦拭法25cm22棉签化学残留、微生物铝管灌装封尾机B1料斗底部内壁的边缘棉签擦拭法25cm22棉签化学残留、微生物B1灌装阀最终冲洗水25ml化学残留、微生物4.2 取样规程4.2.1棉签擦拭法计算所要擦拭表面的表面积为25cm2。用95%乙醇溶液润湿已灭菌棉签，并将其靠在溶剂瓶上压以出去多余的溶剂。将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见下图。 擦拭完成后，将棉签放入试管，并用盖旋紧密封，密封送检作为化学残留检测样共两支棉签，另取2支已灭菌棉签，同法擦拭后将棉签放入试管，并用盖旋紧密封密封送检作为微生物样，取样后注明取样日期、取样位置号、样品名称及取样目的，并填写附加5清洁验证取样记录。4.2.2 均质头最终淋洗水取样取最终淋洗纯化水各25ml，密封送检作为化学残留检测样和微生物，取样后注明取样日期、取样位置号、样品名称及取样目的，并填写附加5清洁验证取样记录。4.2.3灌装阀最终冲洗水取样设备清洁安装后，加入纯化水500ml冲淋，从注料嘴位置取最终冲洗水样各25ml，密封送检作为化学残留检测样和微生物样，取样后注明取样日期、取样位置号、样品名称及取样目的，并填写附加5清洁验证取样记录。5.检测5.1目测检查在完成清洁后，直接目检设备内表面，填写附件6清洁验证检测记录。5.2 XXX残留量检测按XXXXX标准操作，编号：进行检测，填写附件6清洁验证检测记录。5.3 微生物检测按XXXXX标准操作，编号：进行检测，填写附件6清洁验证检测记录。6. 清洁有效期的验证6.1 目的 证明在清洁有效期制定的合理性6.2确认方法在清洁验证过程中的第三批清洁后，放置24小时、48小时、72小时分别检测微生物限度，参照4.2.1的方法每次在搅拌桨和料斗底部内壁的边缘不同位置上用棉签取两个样后（同步填写附件7清洁有效期确认取样记录），按5.3项的方法进行检测，填写附件8清洁有效期检测记录。7. 化学残留取样回收因子的测定7.1 目的证明化学残留取样方法的适宜性。7.2 测定方法精密称取50mgXXX溶解于10ml 95%乙醇中， 吸取1ml使其均匀分布于25cm2的不锈钢板上，自然干燥后，按4.2.1项方法取样，按5.2项进行检测，按公式：RF(回收因子)残留量的实际值/残留量的测量值，计算回收因子。在验证前重复三次试验，取平均值，填写附件4回收因子测定记录，回收因子应2。8.验证实施前的确认8.1 文件确认8.1.1 目的确认本方案、清洁标准操作规程、分析方法验证、风险评估、取样方法、校准计划等文件是否具备，并按规定存放。8.1.2 可接受标准文件可接受标准本清洁验证案已批准清洁标准操作规程已批准分析方法验证有批准的方案且完成风险分析已完成校准计划需要校准的项目已加入企业校准计划中，并被批准取样方法已批准8.1.3 确认记录填写附件1文件确认记录，并在偏差报告中记录在确认中所发生的偏差。8.2 培训确认8.2.1 目的确认本方案、清洁标准操作规程、分析方法、取样方法等相关人员的培训已经完成。8.2.2 可接受标准相关人员已得到合适的培训，人员培训记录必须存在8.2.3 确认记录填写附件2培训确认记录，并在偏差报告中记录在确认中所发生的偏差。8.3 仪器、仪表确认8.3.1目的确认所用仪器、仪表已校准并有校准标签。8.3.2 可接受标准所用仪器、仪表已经得到校准，并在校准有效期内，校准证书可用。8.3.3 确认记录填写附件3仪器、仪表确认记录，并在偏差报告中记录在确认中所发生的偏差。9.验证实施在XXX乳膏生产结束设备待清洁放置1小时后，操作人员按清洁标准操作程序执行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划取样、检测。 10. 验证结论判定通过上述验证和数据分析，当验证设备的所有样品的目检、化学残留物、微生物限度均在可接受限度标准内时，判定该次清洁效果合格，当连续三个清洁循环的清洁效果均合格时，判定本组设备的清洁验证结果合格，说明制定的清洁程序可靠，作出结论，提交验证报告。11.再验证对已经验证合格的设备或容器，若出现以下情况需要再验证1、 定期2年后验证2、 清洁规程修改3、 品种改变或新增品种12.偏差目录附件9是一总结性的偏差记录表，每一偏差对一相应编号，分类并作调查，把详细情况记录在偏差调查表中。13.变更控制、任何变更需要按变更控制管理规程执行。13. 人员签名13.1目的记录所有参与实施本方案的人员13.2 可接受标准所有参与实施本方案人员（姓名、签名和部门）已记录13.3确认记录填写附加10人员签名列表，并在偏差报告中记录在确认中所发生的偏差附件1文件确认记录文件可接受标准文件确认存放地点检查结果文件可接受标准本清洁验证案已批准清洁标准操作规程已批准分析方法验证有批准的方案且完成风险分析已完成校准计划需要校准的项目已加入企业校准计划中，并被批准取样方法已批准检查日期复核日期评价评价日期附件2培训确认记录序号培训内容授课人被培训人培训记录存放处1本清洁验证案2清洁标准操作规程3分析方法验证4风险分析5取样方法检查日期复核日期评价评价日期附件3仪器、仪表确认记录仪器、仪表名称型号校准证书存放处.校准校准日期有效期至检查日期复核日期评价评价日期附件4回收因子测定记录序号残留量的实际值残留量的测量值RF(回收因子)残留量的实际值/残留量的测量值测定人123平均值所用仪器等列表名称编号检查日期复核日期评价评价日期附件5清洁验证取样记录生产品种： 批号： 日期：设备取样位置编号取样位置取样方式取样量样品编号检测用途取样人真空乳化搅拌机A1均质头最终淋洗水25mlA1-1化学残留A1-2微生物A2搅拌桨棉签擦拭法25cm22棉签A2-1化学残留A2-2化学残留A2-3微生物A2-4微生物铝管灌装封尾机B1料斗底部内壁的边缘棉签擦拭法25cm22棉签B1-1化学残留B1-2化学残留B1-3微生物B1-4微生物B1灌装阀最终冲洗水25mlB2-1化学残留B2-2微生物检查日期复核日期评价评价日期附件6清洁验证检测记录生产品种： 批号： 日期：化学残留及微生物检测设备取样位置编号取样位置样品编号检测项目限度检测值修正值RF=结果检测人真空乳化搅拌机A1均质头A1-1化学残留0.42mg/25mlA1-2微生物50cfu/mlA2搅拌桨A2-1化学残留0.42mg/25cm2A2-2化学残留0.42mg/25cm2A2-3微生物50cfu/25cm2A2-4微生物50cfu/25cm2铝管灌装封尾机B1料斗底部内壁的边缘B1-1化学残留0.42mg/25cm2B1-2化学残留0.42mg/25cm2B1-3微生物50cfu/25cm