细胞周期及其调控机制.ppt

细胞周期及其调控机制 高微微 一 细胞周期概念 细胞周期 指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程 它可分为4个时相 即G1 S G2和M期 细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细胞周期精确而严密的调控 这些调控因子的核心是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 CyclinDependentKinase CDK CDK的正性调控因子 细胞周期蛋白 Cyclin CDK的负性调控因子 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂 CKI 二 CDKs与细胞周期调控 MPF M phasepromotingfactor M期促发因子 是M期细胞中的一些可诱导间期细胞提前进入分裂期的因子 它遍存于所有真核生物的M期细胞中 MPF的组成部分是 催化亚基CDK 量保持恒定 受Cyclin调节调节亚基Cyclin 在细胞周期的不同时相中周期性地积累与分解 MPF CDK2 cyclinA复合物左为催化亚基CDK2 右为调节亚基cyclinA cyclinA的保守区插入到CDK2的催化部位 并以氢键结合 MPF活性 Cdc13 Cdc2的表达水平 CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化 三 CDK的正性调控因子 Cyclin Cyclin作为蛋白激酶复合体的调节亚基 对CDKs起正性调节作用 它们分别在细胞周期的不同时相中合成 积累 并与相应的CDK结合 激活CDK的蛋白激酶活性 从而调节细胞周期进程 各亚型cyclinD1 3 在不同细胞中的表达量不同 但具有相同的功效 细胞在生长因子的刺激下 G1期cyclinD表达 并与CDK4 CDK6结合 使下游的蛋白质如Rb磷酸化 磷酸化的Rb释放出转录因子E2F 促进许多基因的转录 如编码cyclinE A和CDK1的基因 Cyclin的周期性变化 四 CDK的负性调控因子 CKI CKI 通过与Cyclin对CDK的竞争性结合 拮抗Cyclin的作用 从而调节细胞周期的进程 CKI单独与CDK结合或与CDK cyclin复合物结合以调节CDK活性 五 细胞周期的关卡调控 细胞关卡 检测早期细胞周期事件的顺利完成和细胞的完整性 并在细胞周期进展过程中对DNA损伤或其它事件产生延迟反应的细胞监控系统称为细胞关卡 由感受异常事件的感受器 信号传导通路和效应器构成 主要包括G1 S关卡S期关卡G2 M关卡中 后期关卡 纺锤体组装检验点 四个主要的检验点 ATM ataxiatelangiectasia mutatedgene ATM 是与DNA损伤检验有关的一个重要基因 它编码一个蛋白激酶 结合在损伤的DNA上 能将某些蛋白磷酸化 中断细胞周期 其信号通路有两条 激活Chk1 抑制M CDK的活性激活Chk2 抑制G1 S期CDK的活性 ATM蛋白参与G1 S S期 G2 M的关卡调控 P21cip1除能抑制CDK的激酶活性 使细胞G1期阻滞不进入S期 还能与DNA聚合酶 的辅助因子PCNA proliferatingcellnuclearantigen 结合 直接抑制DNA的合成 p53基因活化引起靶基因p21转录 使细胞阻滞在G1期 p53蛋白水平增加 细胞停滞在G2 M期泛素 Ub 能通过共价键与cyclinB形成耦合物而被蛋白酶水解 使细胞由中期进入后期 Rb基因是人类研究的第一个抑癌基因 去磷酸化Rb与促进细胞分裂的某些转录因子 E2F CAB 1蛋白等 结合 转录因子活性被抑制 细胞周期停滞于G1期 cyclinD CDK4等激酶复合体使Rb磷酸化失活 失活的Rb释放E2F等转录因子 促使细胞进入S期 p16特异性结合CDK4从而抑制cyclinD CDK4的活性 P16蛋白可阻止Rb的磷酸化 从而调节细胞周期 阻滞G1 S期的转变 p27可与cyclinE CDK2 cycli