抗生素的合理应用.ppt

抗生素的合理应用 不合理应用抗菌药物的现象 中国医院用药评价与分析2001 1 5 261 不合理用药的后果 细菌耐药现象日趋严重 耐青霉素肺炎链球菌 PRSP 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 耐甲氧西林表葡菌 MRSE 耐万古霉素肠球菌 VRE 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 革兰阴性杆菌 甚至出现了 多耐药细菌 PDR MDR 鲍曼不动杆菌 阿米卡星R庆大霉素R氨苄西林 舒巴坦R哌拉西林 他唑巴坦R头孢吡肟R头孢他啶R亚胺培南R环丙沙星RTMPcoR 中国医院用药评价与分析2001 1 5 261 合理用药 在有明确指征下选用适宜的抗菌药物 并采用适当的给药途径 剂量和疗程 最大限度的发挥抗菌药物的治疗和预防作用 以达到杀灭病原体和控制感染的目的 同时应防止和减少各种不良反应的发生 抗生素合理使用的指导原则 基本思路 菌 药 中 重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者 按经验疗法给药 根据循证医学或临床指南 发挥每个品种最突出的药理特点尽量减少不良反应 抗菌药物临床应用如此简单吗 链球菌咽喉炎 青霉素G 大环内酯肺炎链球菌肺炎 青霉素G金葡菌败血症 苯唑西林 头孢唑啉伤寒 氟喹诺酮 头孢曲松大肠杆菌膀胱炎 呋喃妥因 I代头孢肺结核病 INH RFP SM PZA阿米巴肠病 甲硝唑 临床上抗感染药物的选择是如此复杂 要不要进行抗感染治疗 是细菌 真菌或其他病原体感染 用那一类抗感染药物 何种病原菌 细菌对所选药物敏感吗 根据药敏或耐药监测结果用何剂量 给药几次 静脉or口服 药物PK PD 药物作用够强大吗 杀菌或抑菌 要联合用药吗 病人的身体状况能承受这种药物吗 肝肾功能等副作用 何时停药or换药 用药疗程问题 会出现耐药菌吗 防细菌耐药突变浓度 会引起二重感染吗 对正常菌群的影响 没有更便宜但效果仍良好的药物 药物经济学分析 合理应用抗菌药物的三个要素 一 对临床微生物学的了解 二 对抗菌药物的了解 三 对机体生理 病理 免疫状态的了解 抗菌药物 细菌 人体 RESISTANCE耐药 BACTERICIDE杀菌 INFECTION感染 IMMUNITY免疫 Pharmacokinetic PK药动学 Pharmacodynamics药效学SIDEEFFECTS副作用 药师 临床微生物 医师 抗菌药物 致病菌与机体的相互关系 一 对临床微生物学的了解 细菌 包括放线菌与奴卡菌 真菌支原体 衣原体与立克次体螺旋体原虫朊毒体病毒 医学微生物种类 G 球菌 链球菌科 微球菌科G 球菌 奈瑟菌科G 杆菌 G 杆菌 肠杆菌科 非发酵菌 其他厌氧菌 其他 分支杆菌 放线菌 奴卡菌 临床细菌分类概况 微球菌科常见 葡萄球菌属 微球菌属少见 口腔球菌属 动性球菌属链球菌科常见 链球菌属 肠球菌属少见 乳球菌属 气球菌属 无色藻菌属 平面球菌属 孪生球菌属 革兰阳性球菌 Source NNISdata ClinChestMed 2001 20 303 315 医院感染耐药变迁 革兰阳性球菌 上海地区部分医院革兰阳性球菌耐药性现状分析 2000 4 2001 3 6297株革兰阳性球菌 MRSA62 7 MRCNS76 9 G 球菌 1 葡萄球菌属 金黄色葡萄球菌 凝固酶阳性葡萄球菌 表皮葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 腐生葡萄球菌 柠檬色葡萄球菌 玉米粥葡萄球菌 人型葡萄球菌 溶血葡萄球菌 孔氏葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 G 球菌窄的B溶血环大菌落菌落奶油样外观金黄色色素成簇 葡萄样 金葡菌引起常见感染的构成 菌血症和心内膜炎20 60 IV插管相关感染 50 肺炎20 手术部位感染19 烧伤感染常见胃肠道感染有争议 高估泌尿道感染少见 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 70年代首先在欧洲出现我国上海 77 79年200株金葡菌中MRSA占5 85 86年125株中占24 近年来则有高达70 80 的报告对所有beta内酰胺类抗生素和对某些氨基糖甙类抗生素 红霉素 氯霉素 四环素和林可霉素耐药耐药机制 产生一种与beta内酰胺类抗生素亲和力低的新青霉素结合蛋白 PBP 2a 对万古霉素和替考拉宁则极少耐药 VossandDoebbeling J A A 1995 Baquero JAC 1997 MRSA发生率 全球研究 医院感染中MRSA的检出率 1975 1997 Year NNISSystemSlideprovidedbyScottFridkin MDatCDC HIPprogram MRSA 金黄色葡萄球菌耐药率变迁 1SmithTLetal NEnglJMed 1999 340 493 501 2MartoneWJ InfectControlHospEpidemiol 1998 19 539 545 3HiramatsuKetal JAntimicrobChemother 1997 40 135 136 4CDC MMWRMorbMortalWklyRep 2002 51 565 567 1975 1995 1990 1985 1980 100908070605040302010 1996 2000 MRSA methicillin resistantStaphylococcusaureusVRE vancomycin resistantenterococciGISA glycopeptide intermediateSaureusVRSA vancomycin resistantSaureus MRSA1 VRE2 GISA3 Year 2002 VRSA4 耐药率 第一届卫生部全国细菌耐药监测中心网研究时间 2004年10月 2006年4月 北京大学第一医院北京医院吉林大学第一医院中国医科大学第一医院天津医科大学总医院河北医科大学第二医院江苏省人民医院复旦大学中山医院浙江大学第一医院 中山大学第三医院深圳人民医院武汉大学人民医院中南大学湘雅医院四川大学华西医院成都市儿童医院第三军医大学西南医院第四军医大学西京医院 肖永红 李耘 王进 刘健代表卫生部全国细菌耐药监测网 2005年中国278株金黄色葡萄球菌药敏结果 1 2005年中国278株金黄色葡萄球菌药敏结果 2 所检测的葡萄球菌产青霉素酶株为100 MRSA及MRCNS分别占金葡菌和CoNS的62 7 与76 9 MSSA MSCNS对苯唑西林 阿莫西林 克拉维酸 第1 2和3代头孢菌素 喹诺酮类 氨基糖苷类均甚敏感 耐药率 10 MRSA与MRCNS则对这些药物多耐药未发现万古霉素耐药株 凝固酶阴性葡萄球菌 CoNS 表皮葡萄球菌 G 球菌通常无溶血中等大小白色菌落成簇 葡萄样 表皮葡萄球菌 美国每年CoNS引起医院感染估计病例数 化脓链球菌A群链球菌 GABHS 无乳链球菌B群链球菌 GBS 肺炎链球菌肺炎球菌草绿色链球菌甲型链球菌非肠链球菌D群链球菌 非溶血性链球菌 G 球菌 2 链球菌属 化脓链球菌 A群链球菌 GAS G 链球菌大的溶血环溶解红细胞小的针尖样菌落链状排列细长链 无乳链球菌 B群链球菌 GBS G 链球菌小溶血环常在菌落下中等大小菌落葡萄状链 流行病学社区和医院内肺炎的常见病原体微生物检验常规中漏检率甚高耐药机制 PRSP 青霉素结合蛋白 PBP 与青霉素的亲和力及速率发生变化 与质粒介导的beta内酰胺酶无关耐药现状1967年澳大利亚首次发现PRSP 目前已有许多PRSP高度流行区 不少超过30 韩国报告达70 以上 我国PRSP比例还较低 肺炎链球菌 肺炎链球菌 G 链球菌强A溶血 小菌落24小时后表现为有局部凹陷的菌落 由于自容素 社区获得性肺炎常见病原体 a 北美15篇报道 b 25家英国医院453例总结 c 英文文献 1966 1995 122篇7113例 肺炎链球菌属对抗菌药物的敏感性 上海市00 01年度PRSP较98和99年增加PRSP检出率儿童30 9 46 149 高于成人18 9 7 37 且后者均为PISP 而儿童中3株高耐株 MIC分别为8 32 32mg LPSSP对红霉素 克林霉素 氯霉素耐药率较高 对 内酰胺类均极敏感青霉素不敏感菌株 PISP及PRSP 对部分 内酰胺类耐药 但对万古霉素和碳青霉烯类均敏感 2005年中国86株肺炎链球菌药敏结果 1 2005年中国86株肺炎链球菌药敏结果 2 G 球菌 3 肠球菌属 粪肠球菌 粪链球菌 屎肠球菌 屎链球菌 鸟肠球菌 坚韧肠球菌 流行病学常见于ICH HAI和使用过第3代头孢菌素者美国为第4位HAI常见病原菌 我国第5 7位粪肠球菌占80 90 屎肠球菌占5 10 致病特性耐药现状对青霉素和氨苄西林的耐药率约为20 50 1979年首次发现对高水平氨基糖甙类耐药菌株 目前对庆大霉素高水平的耐药率达50 美国VRE占肠球菌比例已由1989年的0 3 0 4 上升至目前的7 9 13 6 肠球菌 粪肠球菌 G 链球菌不溶血或弱A溶血中等白色菌落 1990 1996年NNIS报告肠球菌在医院感染中的检出率 肠球菌属对抗菌药物的敏感性 屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均高于粪肠球菌 但对万古霉素耐药率粪肠球菌 6 9 高于屎肠球菌 3 3 粪肠球菌对呋喃妥因多数敏感 耐药率8 4 肠球菌属对高水平庆大霉素 120ug 片 的耐药率 50 碳青霉素烯类对肠球菌属作用较差 尤其对屎肠球菌及其他肠球菌属 医院内对万古霉素耐药的肠球菌检出率 NationalNosocomialInfectionsSurveillance NNIS SystemData 1989 1999 粪肠球菌与屎肠球菌对各种抗菌药物的耐药率 汪复 上海地区细菌耐药性监测 2000 4 2001 3 2005年中国226株肠球菌药敏结果 G 球菌 4 其他 微球菌属 四联 八迭 不规则其他微球菌科 腔球菌属 动性球菌属其他链球菌科 乳球菌属 气球菌属 无色藻菌属 平面球菌属 孪生球菌属 奈瑟菌科 奈瑟菌属 脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌 非致病奈瑟菌群 莫拉菌属 卡他莫拉菌 革兰阴性球菌 卡他莫拉菌 非上呼吸道的正常菌群培养 鉴定有一定困难青霉素对本菌的抗菌活性强于头孢菌素 内酰胺酶产生率可高达91 100 3种病原菌对青霉素耐药率变化 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1970 1975 1978 1980 1985 1990 1993 1995 卡它莫拉菌 流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease 1997 27 21 28 92 84 5 芽胞杆菌属 炭疽 枯草 蜡样 嗜热 棒状杆菌属 白喉 溃疡 假结核 杰克 溶血 李斯特菌属 产单核细胞 丹毒丝菌属 红斑 乳酸杆菌属 革兰阳性杆菌 肠杆菌科 志贺 沙门 埃希 克雷伯 肠杆菌 变形 沙雷 枸橼酸 哈夫尼亚 非发酵菌群 假单胞菌 不动杆菌 窄食单胞菌 产碱杆菌 伯克菌 黄杆菌 弧菌科 弧菌 气单胞菌 邻单胞菌其他 军团菌 嗜血杆菌 弯曲菌 螺杆菌 鲍特菌 金氏菌 革兰阴性杆菌 医院感染耐药变迁 革兰阴性杆菌 Source NNISdata ClinChestMed 20 303 315 种类繁多 被承认的菌属已达29个 至少包含123个种及亚种 临床常见的约20余个种大多数菌种定植于人和动物的肠道中志贺菌 沙门菌和耶尔森菌系致病菌 余多为条件致病菌耐药性差异大 带多重耐药基因的质粒在细菌种 属间的传递 更使耐药性变得复杂而难以预测 革兰阴性杆菌 1 肠杆菌科细菌 志贺菌属 痢疾 福氏 宋氏 鲍氏沙门菌属 伤寒 副伤寒 鼠伤寒 肠炎 亚利桑那埃希菌属 大肠 费格森克雷伯菌属 肺炎 产酸 臭鼻 鼻硬结肠杆菌属 阴沟 产气 聚团 杰高 坂琦沙雷菌属 粘质 液化 红色 芳香枸橼酸菌属 费劳地 异形 丙二酸阴性变形杆菌属 普通 奇异 潘氏其他菌属 哈夫尼菌属 摩根菌属 普鲁菲菌属 耶尔森菌属 欧文菌属 爱德华菌属 克卢瓦菌属 兰恩菌属 西蒂西菌属 塔特姆菌属 致病杆菌属 1990 1996年NNIS报告肠杆菌科细菌在医院感染中的检出率 大肠杆菌 肺炎杆菌 肠杆菌和变形杆菌占全部医院感染菌株的四分之一 水解第三代头孢菌素 使产酶菌株成为耐药菌 是当前肠杆菌科细菌的重要的耐药问题 超广谱 内酰胺酶ESBL染色体介导的AmpC酶 上海市9家医院大肠杆菌和克雷伯菌属中ESBLs检出率 细菌耐药是否会影响病死率 治疗肺炎杆菌ESBL菌株血液感染 n 31 合适治疗 n 19 病死率5 不恰当治疗 n 12 病死率42 P 0 02 Source Schiappaetal JID1996 174 529 36 2005年中国大肠和肺炎杆菌药敏结果 1 2005年中国大肠和肺炎杆菌药敏结果 2 在临床标本检出的革兰阴性杆菌中 非发酵菌所占比例已从二 三十年前的10 上升至目前的三分之一与人类感染有关的非发酵菌约有20余个属 至少有97个菌种及未定名细菌主要分布于自然界 如水 土壤 植物 动物和医院环境中 可污染医疗器械甚至消毒液体引起医院感染非发酵菌的耐药性要明显超过肠杆菌科细菌 由于经济和医疗发展水平不平衡 耐药性存在较大地区差异 革兰阴性杆菌 2 非发酵菌 假单胞菌属Pseudomonas铜绿 荧光 恶臭 斯氏 门多辛 产碱不动杆菌属Acinetobacter鲍曼 醋酸钙 洛菲 溶血 琼氏 约翰逊窄食单胞菌属嗜麦芽Stenotrophomonas伯克菌属Burkholderia洋葱 鼻疽 假鼻疽 皮氏 麝香石竹产碱杆菌属Alcaligenes粪 木糖氧化脱硝亚种 木糖氧化亚种黄杆菌属Flavobacterium短 脑膜败血 IIb群 芳香莫拉菌属Moraxella缺陷 非液化 林肯 奥斯陆 苯丙酮酸鲍特菌属Bordetella支气管败血 鸟 百日咳 副百日咳寡杆菌属Oligella 丛毛单胞菌属Comamonas 食酸杆菌属Acidovorax 雪旺菌属Shewanella 鞘氨杆菌Sphingomonas 无色杆菌Achromobacter 土壤杆菌Agrobacterium 艾肯菌属Eikenella 金氏菌属Kingella 非发酵菌包括 非发酵菌在GNB中的比例逐年上升 头孢哌酮 舒巴坦对非发酵革兰阴性杆菌的抗菌作用 汪复 等 中国抗感染化疗杂志2002 2 129 132 上海11家医院 2000 4 2001 3 3905株非发酵革兰阴性杆菌的分布 头孢哌酮 舒巴坦对非发酵革兰阴性杆菌的抗菌作用 汪复 等 中国抗感染化疗杂志2002 2 129 132 上海11家医院 2000 4 2001 3 医院内感染肺炎病原菌 Meta分析 全国1990 1998年 6062株菌 上海市11家医院临床微生物室细菌耐药性监测 1980株GNB 1998年1 3月 NPRS项目 1994 2001 菌名94959698990001all构成 绿脓杆菌142258329305282362363204122 2大肠杆菌101158300319260356302179619 5克雷伯菌属81203177291257312258157917 1不动杆菌属92147164204205224268130414 2肠杆菌属60136119234236206194118512 9嗜麦芽窄食单胞151975033951063974 3变形杆菌属276638474553263023 3沙雷菌属133041431926312032 2假单孢菌属6397432351891952 1枸橼酸杆菌属29233740326442810 9黄杆菌属31457101017660 7洋葱博克菌111113101415650 7 非发酵菌占44 2 52例VAP病原分布 99 01 44 3 56例VAP病原体分布 60 4 院内感染革兰阴性菌敏感性监测 NPRS 2004年全国17家医院汇总报告 2004年1月完成 全国17家医院革兰阴性菌构成 2013株 王辉 陈民钧等 2004年1月 全国17家医院革兰阴性菌总体敏感性 敏感率 菌株数 2013病例数 1749 王辉 陈民钧等 2004年1月 全国17家医院大肠杆菌敏感性 敏感率 菌株数 408病例数 399 王辉 陈民钧等 2004年1月 全国17家医院肺炎克雷伯菌敏感性 敏感率 菌株数 364病例数 358 王辉 陈民钧等 2004年1月 全国17家医院阴沟肠杆菌敏感性 敏感率 菌株数 150病例数 148 王辉 陈民钧等 2004年1月 全国17家医院铜绿假单胞菌敏感性 敏感率 菌株数 412病例数 403 王辉 陈民钧等 2004年1月 绿脓杆菌的耐药变迁 敏感率 王辉 陈民钧等 中华医学杂志 2003年3月 NPRS 2004 1994 2001间1304株鲍曼不动杆菌的总耐药趋势 2005年中国铜绿和鲍曼的药敏结果 全国17家医院鲍曼不动杆菌敏感性 敏感率 菌株数 316病例数 311 王辉 陈民钧等 2004年1月 1994 2001间411株嗜麦芽窄食单胞菌的总耐药趋势 2005年中国伯克和嗜麦芽的药敏结果 G 杆菌 3 其他 嗜血杆菌属 流感 副流感 溶血 嗜沫 杜克 军团菌属 嗜肺 米克戴德 波兹曼 弧菌属 霍乱 副溶血 拟态 梅氏 致伤 气单胞菌属 嗜水 豚鼠 温和 杀蛙 邻单胞菌属 类志贺螺杆菌属 幽门 雪貂弯曲菌属 空肠 大肠 胎儿 粘液巴斯特菌属 多杀 溶血 脲其他菌属 布氏杆菌属 弗朗西丝菌属 鲍特菌属 医院内肺炎病原 早期 中期 晚期 135101520 链球菌 流感杆菌 金葡菌MRSA 肠杆菌 肺克 大肠 绿脓杆菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 军团菌 1976年美国费城引起爆发感染 1977年正式检出 伯杰氏细菌分类最新归为一个科 一个属 共有40个种 60多个血清型具有细胞壁 同其他GNB 胞内寄生菌 广泛存在与水和土壤 一定温度下 113oF 随水温升高而数量增加 水是传染源而不是人 与中央空调有关的医院感染问题病死率约14 7 近年来在美国已有明显下降 宿主因素 COPD ICH 吸烟等 与死亡相关 出现以下情况应怀疑军团菌肺炎 发热 39 腹泻痰Gram染色中性粒细胞少但见阴性杆菌低钠血症 130mcg L 内酰胺类或氨基糖苷类抗生素无效供水系统被军团菌污染 VergisEN SeminRespirCritCareMed2000 空调系统冷凝水导致军团菌病暴发流行 我国某市1997年 1999年对四 五星级87酒店空调冷却塔水进行监测 军团菌污染率高达85 7 2000年7月某写字楼多名员工出现发烧 咽喉痛 肌肉痛 在312名员工中共发病193人 发病率61 9 查证是一次由空调系统冷凝水导致的上呼吸道感染型军团菌病暴发 G 球菌消化球菌属 消化链球菌属 链球菌属G 球菌韦荣球菌属G 杆菌梭菌属 丙酸杆菌属 乳杆菌属 双歧杆菌属 蛛网菌属G 杆菌拟杆菌属 梭杆菌属 厌氧菌 常见呼吸道感染厌氧菌构成 气管插管或切开后感染78 吸入性肺炎87 100 坏死性肺炎85 100 肺脓肿85 100 支气管扩张症76 局限性肺炎70 脓胸76 94 艰难梭菌ClostridiumDifficile 1978年确定抗生素相关性伪膜性肠炎的病原菌 医院感染腹泻中最常见病原菌 占15 25 外源性感染菌 病人自身很少带此菌 只有在使用抗生素导致肠道菌群失调 或少数是使用肿瘤化疗后 才对本菌易感 许多携带者可无症状 症状轻重差异甚大 潜伏期少于1周 25 于48 72h自行缓解 结核杆菌 人型 牛型麻风杆菌非结核分支杆菌 NTM 鸟 胞内群 鸟 胞内 瘰疬 副结核戈登复合群 戈登 亚洲 苏尔加堪萨斯复合群 堪萨斯 胃地复合群 蟾 地 不产色 次要偶发复合群 偶发 龟 分支杆菌 放线菌属 伊氏 牛 奈氏 粘 丙酸 埃氏奴卡菌属 星形 巴西 豚鼠 放线菌和奴卡菌 致病性深部真菌组织胞浆菌球孢子菌副球孢子菌皮炎芽生菌孢子丝菌 条件致病性真菌隐球菌念珠菌曲霉菌毛霉菌卡氏肺孢子虫 深部真菌的常见种类 医院内真菌感染已变得越来越常见 发病率增加 易感人群增加骨髓和实体器官移植肿瘤化疗侵袭性技术如各种留置导管肠外应用广谱抗生素 糖皮质激素支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活HIV AIDS流行 检测或诊断技术提高 4种常见医院感染类型中均有上升趋势 医院内泌尿道真菌感染发病率最高医院内血流真菌感染上述速度最快 美国死于感染性疾病的十大原因 1980和1997比较 实体器官移植病人真菌感染的发生率 侵入性真菌曲菌念珠菌肾脏1 4 14 0 10 2 0 100 心脏5 21 77 91 8 23 肝脏7 42 9 34 35 91 肺和心肺15 35 25 50 43 72 小肠40 59 0 3 6 80 100 胰腺18 38 0 3 97 100 Aspergillosis 英国隐球菌病 1980 1999 Year No cases AIDS defining241824illness Knightetal 1999JInfect27 185 191 临床标本的正确采集 1 部位准确 痰 清洁口腔 咳深部痰 2 时间恰当 痰 尿 清晨 败血症 寒战前 3 标本足量 血培养 成人 10ml 婴幼儿1 3ml 4 即采即送 如果不能 血培养标本放于室温 痰 其他体液标本放于4 冰箱 5 应急方法 涂片G Gram 染色 染色兰色 红色G 抗酸染色 红色检出结核杆菌及分支杆菌 如怀疑隐球菌感染应行墨汁染色 关于咳痰标本 在抗生素应用前采集痰标本 标本采集后1 2h内必须立即进行实验室处理 咳痰标本应用最早且广泛 但也是最受争议的标本 取标本前应摘去牙托 清洁口腔如刷牙和漱口 深咳 采集标本过程中要有专业的医务人员指导 无痰可用3 5 NaCl5ml雾吸约5min导痰 也可用物理疗法 体位引流 鼻导管抽吸等法取痰 对于细菌性肺炎 痰标本送检每天1次 连续2 3天 不建议24h内多次采集 除非痰液外观性状出现改变 怀疑分枝杆菌感染者 应连续收集3天清晨痰液送检 1 确认合格标本 痰 标本直接涂片镜检 若每低倍视野鳞状上皮细胞25个为合格 即受污染较少的标本 可信度高 2 排除正常寄生在人体各部位的细菌3 培养结果细菌数 107 ml 病原菌成立 105 ml 但重复性好 亦视为致病菌 正确判断结果 真菌生长报警时间 177株 1993 2000年 报警时间48h90 72h99 天 株数 曲菌需要延长培养时间 二 对抗菌药物的了解 1 药动学 药效学理论在抗菌药物临床治疗中的应用2 临床常用抗菌药物及评价 药动学 Pharmacokinetic PK 与药效学 Pharmacodynamic PD 是药理学与临床药理学中两个重要组成部分 PK PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一 药动学 药效学 PK PD 理论 抗菌药物的药动学与药效学 药代动力学 Pharmacokinetic PK 经典定义 是机体对药物的作用 Whatthebodydoestothedrug 即药物体内过程 A D M E Distribution OralIngestion Absorption Blood Excretion Metabolism IV 药动学基本参数 吸收参数 生物利用度 F 吸收率 蛋白结合率 血药浓度 分布参数 表观分布容积 Vd 组织分布 组织药物浓度 清除参数 清除途径 清除半衰期 T1 2 药效动力学 Pharmacodynamic PD 定义 是药物对机体的作用 Whatthedrugdoestothebody 着重于研究剂量与药理效应作用关系 即药物对机体的生理 生化及病理生理等功能影响 主要参数 MIC MBC PAE PALE MPC等 药效动力学参数 最小抑菌浓度 minimuminhibitoryconcentration MIC 是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度 最小杀菌浓度 minimumbactericidalconcentration MBC 指能使活细菌减少到起始数量的0 1 的药物最低浓度 常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足 反应体外抗菌活性 不能真实反应体内的时间过程 血药浓度与疗效及毒性关系 抗生素后效应 Postantibioticeffect PAE 指细菌与抗菌药物短暂接触 当药物浓度下降至低于MIC或清除后 细菌的生长仍然受到持续的抑制效应 即细菌暴露于抗菌药物后 洗去抗菌药物后 数量增加十倍 1log10单位 所需的时间与对照组的差值 反应抗菌药物对细菌的持续作用 故而又称持续效应 persistenteffect 对G 菌 所有抗生素都有PAE 对G 菌 干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE 故 内酰胺类对该类菌无PAE或很短 但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长 抗菌素后白细胞活性增强效应 Postantibioticleukocyteenhancement PALE 在一些抗菌药物的作用后 白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强 可看作另外一种形式的PAE 表现为PAE延长 体内和体外 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE 如阿奇霉素 这是其他大环内酯类药物不具备的 氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍 对G 菌 防突变浓度 MPC 与耐药问题 Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度 mutantpreventionconcentration MPC 的概念 即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度 MPC 即在接种菌量1010CFU ml琼脂平板上作药敏试验 不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度 MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗 mutantselectionwindow MSW 耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现 既然敏感菌 能被某浓度 MIC 抑制 而该浓度低于抑制耐药菌 所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度 MPC 防突变浓度 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度能防止突变发生的浓度耐药菌的MIC Baquero67 27 33Cant netal InterJAntimicrobChemother2006 inpress 防突变浓度 MPC 18 24h培养 3x108UFC ml 药物的防突变浓度 selectionindex SI SI 即MPC MIC 值越大 说明抗菌药物防突变能力越低 反之 越小 说明抗菌药物防突变能力越强 根据MPC和MSW理论 通过选择SI值小的药物 调整剂量方案 联合用药等可以缩小乃至关闭MSW 从而减少耐药菌的产生 抗菌药的PK PD参数 AUC0 24 MICCmax MICT MIC 药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比 药动学 药效学相关性模式图 mg L 时间 h 过去十多年通过动物 人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用 其杀菌作用有两种模式 1 时间 依赖性 Time dependent 如 内酰胺类 红霉素 克林霉素 TMP SMZ等2 浓度 依赖性 Concentration dependent 如氟喹诺酮类 氨基糖苷类 甲硝唑等 抗生素PK PD结合模型与临床应用研究 依据PK PD抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素B daptomycin 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 链阳霉素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 大环内酯类 唑类抗真菌药 主要参数AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要参数T MICAUC MIC 主要参数T MIC PAET1 2AUC MIC 浓度依赖性 这类抗生素的PD参数为T MIC 其超越MIC或MBC的时程 本类抗生素到达临界浓度后 抗菌作用不再随浓度增高而增强 多无PAE 浓度降至MIC时间至少是给药间隙的40 50 或60 70 最好是85 以上 可达临床细菌学治愈 故应一日多次给药 一般3 4个半衰期给一次药 头孢曲松例外 半衰期较长8 5小时 故12 24小时给药一次即可 而不降低疗效 碳氢酶烯类中的亚胺培南 美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性 又显示较长的PAE 因此临床可适当延长给药时间间隔 采取1 2次 日的给药方案 内酰胺类PD特性与给药方案 大环内酯类的PD特性与给药方案 基本属时间依赖性 但差异较大 难用一类参数描述 红霉素为抑菌剂 对链球菌具有杀菌作用 在小鼠股部感染模型证明与 内酰胺类相似符合T MIC T MIC 期望值为40 50 应多次给药 克拉霉素 阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用 它们能积蓄于巨噬细胞 而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点 药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用 其作用持久 PD模型为AUC24 MIC 期望值应大于30 只需一次 日给药 氨基糖苷类的PD特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度 依赖性的抗生素 它们的浓度越高杀菌作用越强 持续长久的药效及PAE及PALEPK PD评价参数为Cmax MIC 对常见细菌的期望值应在8 10以上 PAE也具有浓度依赖性建议一日单次足量给药 耳 肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性 增加药物浓度不会再增加摄取量 一日多次或持续静滴时 尽管Cmax相对低 但维持时间长 有较高比例的药物被肾皮质摄取 易造成蓄积中毒 氟喹诺酮类的PD特性与给药方案 浓度依赖性抗生素 PAE较长 PK PD评价参数为AUC0 24 MIC和Cmax MIC AUC0 24 MIC期望值必须 100 125 Cmax MIC一般要求 8毒性作用呈浓度依赖性 日剂量单次应用争议较大 FDA通过左氧 莫西 加替 环丙沙星申请 表4浓度 依赖性抗生素的PD特性 三 对机体病理生理免疫状态的了解 老年患者孕妇哺乳期妇女新生儿 肾功能减退肝功能减退免疫缺陷患者考虑生理屏障的作用 1 老年人的生理特点及用药注意点 1 老年人的生理特点 脂肪增多 水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩 肾功能减退 2 老年人应用抗菌药物的注意点 选用杀菌剂 内酰胺类 磷霉素 剂量宜偏小 氨基糖苷类易致耳聋大剂量青霉素易致青霉素脑病 B类C类D类X类青霉素类克拉霉素链霉素利巴韦林头孢菌素类复方新诺明妥布霉素大环内酯类庆大霉素四环素类林可霉素类氟喹诺酮类万古霉素异烟肼利福平 2 妊娠期妇女用药注意点 3 哺乳期妇女抗菌药物的应用 1 哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药 异烟肼 在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素 四环素 红霉素 乳汁中浓度约为母血浓度的1 2 2 哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素 头孢菌素类 乳汁中浓度较低 氨基糖苷类 在乳汁中有一定浓度 但乳儿肠道基本不吸收 4 新生儿的生理特点及用药注意点 1 新生儿的生理特点 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全 2 新生儿应用抗菌药物的注意点