自身免疫性肝病治疗进展-广西.ppt

王贵强北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心 自身免疫性肝病治疗进展 TreatmentofAutoimmuneLiverDiseases 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 AIH 原发性胆汁性肝硬化 PBC 原发性硬化性胆管炎 PSC 重叠综合征 OverlapSyndromes 自身免疫性胆管炎 AIC 自身免疫性肝炎AutoimmuneHepatitis AIH 女性多见免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润ALT AST升高 球蛋白或 和IgG增高自身抗体 ANA SMA 抗LKM1 抗SLA LP急性 慢性 重型免疫抑制剂治疗有效 CzajaAJ36 479 497 新的简化的诊断积分系统 变量cutoff值分值ANA或SMA 1 401ANA或SMA 1 802或LKM 1 402或SLA阳性2IgG ULN1 1 1ULN2肝组织学符合AIH1典型AIH2排除病毒性肝炎2 6疑诊 7确诊 ChoiGandPetersMG Hepatology2008 48 10 12 HennesEM etal Hepatology2008 48 169 176 自身免疫性肝炎的治疗 特异性治疗方法 抗炎或免疫抑制剂长期病情稳定维持病情稳定 强的松 硫唑嘌呤 UDCA预防和治疗免疫抑制剂的副作用骨质疏松 感染 糖尿病 消化道溃疡 精神神经症状等预防和治疗肝硬化相关的并发症门脉高压 HCC 肝衰竭 黄疸 腹水 肝性脑病等 AIH治疗适应症 药物治疗 治疗建议 初始剂量 单用 60mg 40mg 日 联合硫唑嘌呤 30mg 20mg 日逐渐减量 5mg 周至5mg 月维持量 10 5mg 日基本疗程 至少1年 肝硬化者长期维持治疗巩固治疗 出现组织学改善后继续治疗至少半年 停药后持续病情稳定比例 维持治疗4年 67 维持治疗2年 17 维持治疗少于2年 10 KanzlerS etal JHepatol2001 34 354 355 其它有治疗价值的药物 药物剂量机制环孢素5 6mg kg 日钙调磷酸蛋白酶抑制剂 Ciclosporin IL 2 T细胞增值 TGF 他克莫司4mg 2次 日同上 Tacrolimus 霉酚酸酯 骁悉 1g 2次 日嘌呤抑制剂 DNA合成T细胞增值布地奈德3mg 3次 日皮质激素类 Budesonide 但肝脏首过效应高 副作用小 胆汁淤积性肝病 肝细胞 胆管 妊娠肝内胆汁淤积 ICP 原发性胆汁性肝硬化 PBC 原发性硬化性胆管炎 PSC Be07 06 胆汁 SherlockS DooleyJ DiseasesoftheLiverandBiliarySystem11thedBlackwell2002 p331 原发性胆汁性肝硬化PrimaryBiliaryCirrhosis PBC的治疗 药物皮质激素 corticosteroids 硫唑嘌呤 azothioprine 环孢素 cyclosporineA D 青霉胺 penicillamine 甲氨喋呤 Methotrexate 秋水仙素 cochicine 马洛替脂 malotilate 沙利度胺 Thalidomide 熊去氧胆酸 UDCA 布地奈德 budesonide 疗效可能很小无无研究中很小无无肯定有待深入 副作用 00 0 Schiff sDiseaseoftheLiver 8thed 1999 684 UDCA 优思弗 UCDA为二羟胆酸 是机体正常胆汁酸的一部分 约占1 UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石对PBC PSC 囊性纤维化并慢性肝病 某些药物性肝损害 各种慢性肝炎等化学合成制剂和生物提取制剂 HeathcoteEJ AASLDguideline managementofprimarybiliarycirrhosis Hepatology2000 31 1005 101 UDCA 优思弗 作用机理 减轻内源性胆盐毒性稳定肝细胞膜降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏利胆作用抑制肠道内源性胆盐的重吸收抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性保护线粒体 抗细胞凋亡减轻线粒体膜通透性改变阻止Bax移位 UDCA 优思弗 作用机理 免疫调节作用影响肝脏HLA表达抑制B细胞 降低免疫球蛋白抑制Th2细胞产生IL 1 IL 6等抑制Th1细胞产生IL 2等 降低CTL活化抑制 IFN产生影响细胞内信号传导UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2 拮抗剂 刺激肝细胞内钙外流 减少细胞损伤影响肝细胞内蛋白激酶活化 刺激胆汁的细胞外渗作用 荟萃分析评价UDCA治疗价值 7个RCT临床研究 其中6个有随访 共1038例病人纳入评价结论 UDCA能够显著改善肝生化指标 但对瘙痒 乏力等无明显效果UDCA能够控制病情进展 尤其是早期病例 I和II期 UDCA长期治疗可以减少肝移植 降低病死率 ShiJ etal AmJGastroenterol 2006 101 1529 1538 UDCA长期治疗PBC研究 192例 应用UDCA15mg kg 日 平均治疗6 8年 结果 治疗有应答的患者 治疗1年时 ALP水平下降超过基线的40 生存率和同地区非PBC人群相当 结论 UDCA治疗有效 尤其是早期患者可获得更好效果 PAR SA etal GASTROENTEROLOGY2006 130 715 720 UDCA治疗PBC随访研究10年不需要肝移植生存率 297例PBC应用UDCA治疗 平均68个月随访10年结论 在开始治疗时无黄疸 白蛋白正常或无肝硬化者 其生存率明显提高 terBorgPCetal AmJGastroenterol2006 101 2044 2050 UDCA治疗PBC随访研究10年不需要肝移植生存率 terBorgPCetal AmJGastroenterol2006 101 2044 2050 a正常胆红素水平 n 196 b胆红素升高 n 84 p 0 0001 a白蛋白正常 n 239 b白蛋白降低 n 41 p 0 0002 UDCA单一治疗 n 24 UDCA 布地奈德 n 26 ALP 治疗前水平 Leuschneretal Gastroenterology1999 117 918 月 UDCA和布地奈德联合治疗PBC Rautiainenetal Hepatology2005 41 747 22 25 34 10 20 70 60 20 0 20 40 80 40 分期 纤维化 炎症 UDCAUDCA 布地奈德 改善 加重 n 41 36 3年后肝脏组织学 UDCA和布地奈德联合治疗PBC 原发性硬化性胆管炎PrimarySclerosingCholangitis PSC PSC治疗 大剂量UDCA 20 30mg kg 日激素的治疗效果不佳内镜或介入治疗 扩张或支架肝移植 重叠综合症 OverlapSyndromes Autoimmunehepatitis Autoimmunecholangitis ChronicHepatitis PBC PSC Cryptogenichepatitis 2 8 13 10 11 10 20 U Beuers JournalofHepatologyS9442 2005 S93 S99 AIH PBC重叠综合征 PBC1 ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2 AMA阳性3 肝活检明显的胆管损害 AIH1 ALT大于正常5倍2 血清IgG增高2倍或抗SMA阳性3 肝活检显示中重度的汇管区或界面淋巴细胞性碎屑坏死 ChazouilleresO etal PBC AIHoverlapsyndrome Hepatology1998 28 296 301 AIH PBC重叠综合征 免疫抑制剂和细胞毒药物强的松 40 60mg 日硫唑嘌呤 50 100mg 日布德松奈 3mg 2 d骁悉 霉酚酸酯 MycophenolateMofetil MMF 1 2g d环孢霉素 Cyclosporine 5 6mg kg d6 硫基嘌呤 1 5mg kg d氨甲喋呤 Methotrexate 7 5mg weekUDCA 优思弗 15mg kg d 自身免疫性胆管炎AutoimmuneCholangitis AIC AMA阴性ANA高滴度或SMA阳性 IgM增高兼有胆汁淤积和肝细胞损害 GGT ALP及ALT AST病理与PBC相似排除其他病因 如饮酒 药物等 CzajaAJ etal Hepatology2000 31 1231 1238 AIC的治疗 熊去氧胆酸 优思弗 首选治疗对GGT ALP效果明确ALT AST下降不显著组织学肝细胞坏死改善欠佳激