泊马度胺治疗难治复发性多发性骨髓瘤的研究进.doc

泊马度胺治疗难治复发性多发性骨髓瘤的研究进展白血病.淋巴瘤2014-04-25发表评论分享文章作者：楚松林 张连生多发性骨髓瘤（MM)是一种常常伴随贫血、免疫缺陷、溶骨性改变、高钙血症和肾功能损伤的浆细胞单克隆恶性增生性疾病。其治疗措施在不断地更新，使得MM患者的预后得到很大改善。但对于一部分难治复发性以及不能耐受沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药物的患者，临床医师的选择却很有限。泊马度胺是第三代免疫调节剂（IMiD)，其显示出独特的抗感染、免疫调节、抗肿瘤增生、抗血管生成等作用，并在针对难治复发性MM(RRMM)的临床试验中显示出充满希望的疗效和相对沙利度胺、来那度胺更少的毒副作用。其于2013年2月8曰被美国食品药品监督管理局（FDA)批准用于至少经过两种治疗无效（包括来那度胺和硼替佐米）和最后一次治疗后60d内病情恶化的患者。1 泊马度胺的作用机制研究证明泊马度胺可通过减少如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素（IL-6、IL-8)和血管内皮生长因子(VEGF)等支持肿瘤细胞增生、抑制肿瘤细胞凋亡和诱导肿瘤细胞耐药的相关细胞因子的产生来发挥其抗骨髓瘤效应，同时，泊马度胺等IMiD还可以通过减弱MM患者的免疫细胞(CD4T、CD8T、NK、NKT)用来调节IL-2、r-干扰素(INF-s)、IL-6分泌的细胞信号转导抑制因子1(SC0S1)的表达以及正常化MM患者骨髓微环境中失调的RANKL/0PA比例，还有抑制MM细胞中黏附分子ITGA8和ICAM2的表达来发挥其抗骨髓瘤作用，有研究证明，泊马度胺可介导p21(WAF-2)基因表达的上调，阻止骨髓瘤细胞的周期循环同时还可以抑制蛋白激酶（Akt)磷酸化作用，从而干扰磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt)信号通路，进而抑制骨髓瘤细胞增生。泊马度胺等IMiD还具有下调NF-kB转录活性，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂的活性和通过增强半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)的活性诱导骨髓瘤细胞凋亡。另外，研究显示来那度胺通过抑制肿瘤和间质细胞的VEGF及成纤维细胞生成因子（bFGF)分泌以及更强的抑制低氧诱导因子(HIF-1)的表达来发挥其抗血管生成作用，但泊马度胺是否有着相似作用还是有其独特机制仍有待于进一步研究探讨。泊马度胺也可增强树突状细胞（DC)对肿瘤抗原呈递的效力，强化DC对肿瘤抗原的摄取，活化T和NK细胞，同时抑制调节性T细胞（Treg细胞）的增生来发挥其抗肿瘤的免疫调节作用，另外一些研究还阐释了CRBN的缺失以及C/EBPf的过度表达可导致MM细胞对IMiD产生耐药性。但关于泊马度胺是如何克服骨髓瘤细胞对来那度胺等药物耐药的因素仍需要进一步研究。2 泊马度胺治疗RRMM泊马度胺在RRMM治疗中的安全性和有效性已被众多临床试验所证实，泊马度胺I期临床试验主要围绕其应用于RRMM中的最大耐受量，GuySHospital进行的I期临床试验证明了泊马度胺2mg/d可安全有效地应用于RRMM患者，而且在其随后的研究中证明了泊马度胺隔天给药不但不会影响其抗骨髓瘤效果，而且还降低了患者的血栓发生率同时GuysHospital的研究小组还发现接受泊马度胺治疗的患者血清中IL-4受体及IL-12的水平明显增高，同时他们还发现NK细胞数目、CD8+细胞的比例在这些患者中也明显增高。Dana-FarberCancerInstitute关于泊马度胺治疗RRMM最大耐受量的I期临床试验显示:泊马度胺（4mg/d，第1天至第21天）28d为1个疗程，联合或不联合地塞米松（40mg/周)，治疗对来那度胺和硼替佐米耐药的RRMM患者有着令人鼓舞的疗效和可控的毒副作用。目前有一些研究机构正在进行泊马度胺联用硼替佐米和地塞米松的最大耐受量及最佳用药方案的研究，还有一些泊马度胺和环磷酰胺或多柔比星联合应用的I期临床试验，相信都会给RRMM患者的治疗带来新的希望和选择。泊马度胺的期临床试验主要围绕其联用地塞米松的有效性和安全性，Mayo Clinic College of Medicine关于泊马度胺的期临床试验显示：泊马度胺2mg/d(第1天至第28天/28d)，地塞米松40mg(第1、8、15、22天/28d)，总共60例患者，38例（63%)得到不同程度的缓解，包括3例（5%)达完全缓解(CR)，17例（28%)为非常好的部分缓解（VGPR);18例（30%)为部分缓解（PR)，其中来那度胺耐药的患者40%得到缓解，沙利度胺耐药的患者37%得到缓解，硼替佐米耐药的患者60%得到缓解;缓解的患者中74%为高危。不良反应主要为骨髓抑制、中性粒细胞减少（32%)、贫血（5%)和血小板减少（3%)，1例（1.6%)发生了血栓栓塞。中位无进展生存期（PFS)为11.6个月（高危患者和标危患者无明显差异）。随后Mayo Clinic College of Medicine在原治疗方案的基础上，加用阿司匹林等抗凝药物来预防血栓形成，34例患者均为对来那度胺耐药的RRMM，其中VGPR率为9%，PR率为23%，MR率为15%，病情平稳无进展为35%，病情进展者为18%，总体反应率为47%。34例中14例为高危分级，约8例(57%)对治疗有反应（4例PR+4例MR);中位OS为13.9个月。其不良反应主要为中性粒细胞减少症（26%)、贫血(12%)和血小板减少症(9%)，在Mayo Clinic College of Medicine随后的临床试验中显示，泊马度胺治疗来那度胺和硼替佐米耐药的MM患者，米用4mg/d相对于2mg/d并未显示出更好的临床效果，以上临床试验证明泊马度胺(2mg/d)联合地塞米松（40mg/周）对RRMM有着很好的疗效和耐受性。并且泊马度胺的治疗效果并未因患者危险因素分级的不同而不同。法国Huriez医院对泊马度胺治疗RRMM进行了多中心、随机的期临床试验，评价两种泊马度胺和地塞米松的应用方案，泊马度胺4mg(第1天至第21天/28d或者第1天至第28天/28d)，同时联用地塞米松40mg/周，总共84例患者，43例采用21/28方案，41例采用28/28方案，中位疗程数为5个。总体反应率分别为35%(21/28)和34%(28/28)，不考虑不同患者耐药性及曾接受过治疗方案的差异，中位缓解时间（DOR)、疾病进展时间（TTP)和PFS分别为7.3、5.4和4.6个月，两组差异无统计学意义。在随后23个月的随访中，中位OS是14.9个月，44%的患者生存至18个月，患者主要的不良反应为骨髓抑制，且为可控制的。泊马度胺期的临床试验是关于RRMM常用的挽救疗法，即高剂量地塞米松（HiDEX)和泊马度胺联用低剂量地塞米松（POM+LoDEX)的对比研究，一项多中心、非盲、随机的临床试验（MM-003)显示：455例RRMM患者中302例给予POM+LoDEX方案泊马度胺4mg(第1天至第21天/28d)；地塞米松40mg(第1、8、15、22天/28d)，另外153例患者给予HiDEX方案（地塞米松40mg，第1天至第4天、第9天至第12天、第17天至第20天/28d)；若患者年龄大于75岁则地塞米松剂量调整为20mg。治疗均持续至疾病恶化或不良反应不能耐受时。其中给予HiDEX的患者在疾病进展时给予POM+/-LoDEX。主要研究终点为PFS，关键次要研究终点是OS，中位随访时间为10个月。结果显示POM+LoDEX方案相对于HiDEX方案的中位PFS(4.0个月比1.9个月，P0.0001)和中位OS(12.7个月比8.1个月，P=0.0285)明显延长;不良反应主要为粒细胞减少（48%比16%)、贫血（33%比37%)、血小板减少（22%比26%)、发热（27%比23%)等。此临床试验充分证明了POM+LoDEX方案治疗RRMM，尤其是对来那度胺和（或）硼替佐米耐药的RRMM，有着令人鼓舞的疗效和可控的毒副作用。同时，最新研究也关注到泊马度胺等IMiD对造血干细胞的影响和相应增高的继发性恶性肿瘤的风险；泊马度胺等IMiD不仅诱导CD34+定向造血干细胞的自我复制扩增，同时通过抑制一些关键的转录因子，进而抑制造血干细胞定向成熟分化，导致骨髓抑制;这或许和MM患者在应用IMiD维持治疗期间继发性恶性肿瘤的发生率增高相关，但关于IMiD维持治疗的研究显示其维持治疗所带给患者的益处要大于继发恶性肿瘤的危险。3 泊马度胺在其他疾病中的应用泊马度胺等IMiD不单对MM显示了很好的疗效，对骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓纤维化等非实体瘤的治疗也很有效；还有对已采取其他治疗方法，但效果不理想且无法接受移植的免疫球蛋白轻淀粉样变性疾病也是非常好的选择。而且，研究显示泊马度胺等药物也有着抑制结肠癌、黑色素瘤转移的作用，相信未来伴随着泊马度胺等IMiD作用机制的阐明，其在临床的会更加广泛。4 结语新一代IMiD泊马度胺在针对RRMM的各期临床试验中显示了充满希望的前景，其作用机制至今仍未完全阐明，最佳的联合用药方案仍需进一步研究完善，但基于其已经阐明的作用机制，如活化DC及NK等免疫细胞、调节NF-kB的作用，无不预示着泊马度胺广泛的应用前景。如何进一步优化泊马度胺治疗RRMM的方案，如何恰当、有效的将其应用于