百草枯中毒诊治指南.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除百草枯中毒诊治指南 百草枯中毒诊治指南 背景资料 百草枯（Paraquat Poisoning）又名对草快、杀草快、俗名“一扫光” ，亚洲市场商品名为“克芜踪”（Gramoxone)。百草枯最初合成于十九世纪，当时用作化学指示剂（氧化还原指示剂）。二十世纪五十年代末，百草枯的除草作用被发现，1962年由英国卜内门化学公司出品在市场销售。目前，百草枯是世界除草剂市场上第二大产品，已在100多个国家登记注册使用。 百草枯是一种非选择性、速效接触性除草剂。喷洒后能够很快发挥作用，接触土壤后迅速失活。在土壤中无残留。正常情况下使用对野生动物和环境无危害。正确的使用以喷洒作业人员的健康无不良影响。使用这种除草剂可减少耕种作业，有助于防止土壤被侵蚀，保持土壤湿度，有得于促进无需消耗时间和能量的“免耕农业”或“直播农业”的推广。在发达国家和发展中国家，百草枯均被广泛的应用于在多种作物上，促进了农业生产力的提高。 百草枯为联吡啶类除草剂，属中等毒类。该除草剂对环境和人体健康有害，其对环境的影响，特别是对土壤和人类健康的影响常常被忽视。在一些国家已经被禁用，但在中美洲仍在大量销售和使用。至今尚无特效解毒剂清除百草枯，同时也没有特效螯合剂可以结合血液组织中的百草枯。因此使用或接触百草枯的人必须配戴专门的面具和工作服，喷雾器必须没有任何泄漏。然而，并不是所有的中小农场主都配备有专用设备，因为对他们来说，这好比是买一套宇航服，因此，即便完全按照使用说明操作，也难免不发生意外。我国是个农业大国，由于基层医生对此中毒了解甚少，所以官方报道中毒病死病例数很少，这不能不引起我们的重视。百草枯中毒病死率高，世界各地相继报道百草枯中毒总病死率为25%-75%，口服20%原液者则高达95%，已引起了全球性的关注。医学界精英投入了大量的人力和物力研究！研究领域已包括动物实验、基础、病理生理、临床等。每月有数千篇研究论文发表！但是，目前为止，尚未见特效治疗. 百草枯中毒机理 百草枯通过一个需能的传递系统，富积于肺泡的I型细胞和2型细胞（由于百草枯的结构和多胺相似而被且泡摄取），高浓度的百草枯富积于肺和肾的细胞，影响其氧化还原反应的进程，产生对组织产生有害作用的氧，可破坏细胞的防御机制，导致肺损伤（急性或亚急性）和肾小管坏死。一般认为百草枯为一种电子受体，长期通过摄取、吸入或皮肤接触进入体可活化产生大量氧自由基，从而造成组织细胞损害，肺是其主要靶器官。人类大剂量的摄入百草枯（30 mg/kg），引起出血，水肿，低氧血症和肺泡间质大量炎症细胞浸润，肺泡上皮细胞和细支气管克拉拉细胞损伤，多脏器功能衰竭，继而死亡。低剂量的摄入百草枯(16 mg/kg)由于进展性的肺纤维化（胶原沉积和成纤维细胞增殖）和呼吸衰竭，引发病人在数天后死亡。人口服致死量约为14mg/Kg，严重中毒死亡率高达60%-80%，幸存者也常遗留严重的肺纤维化，预后不良。氧自由基经多种途径损伤组织。它们能通过磷脂膜的不饱和脂肪酸提取氢原子引起脂质过氧化。后者是一种脂肪酸分子重新安排后的被结合的二烯形式，然后二烯与氧反应形成超氧自由基，超氧自由基能从其它脂质膜中去掉氢原子，形成一系列反应，脂质过氧化增加原浆膜和亚细胞膜的渗透性，削弱了酶反应过程和离子泵，损伤了DNA。另外，膜蛋白被直接氧化，影响了关键蛋白如Na-K-ATP酶和Ca-ATP酶的活性。由于百草枯对肾小管的直接毒性作用和血液动力学改变可引起肾功能衰竭。常出现在中毒的早期，多可恢复。保持肾脏功能对减低血浆百草枯浓度十分重要，同是也可减少百草枯在肺细胞的累积。 大剂量、多脏器功能衰竭可导致患者很快死亡。在中等剂量下，最初肺部表现为对损伤的修复，后转化为纤维化过程。表现为发展迅速的过度增生及纤维化样改变。造成肺形态的改变和影响气体交换功能。肺泡表面活性物质的异常和感染也可加重其毒性。 皮肤 按说明书上的使用方法和遵守卫生要求，百草枯不会对皮肤产生不良作用。一般情况下，完整的能够有效的阻挡百草枯的吸收。接触浓缩液（例如对草快100）可以引起皮肤的刺激、烧灼，及13天后逐渐出现的皮肤烧伤。 眼 稀释过的百草枯可在一段时期内刺痛，但不会引起眼部损害。百草枯浓缩液能够引起角膜和结膜严重的炎性改变，24小时后逐渐加重。引起角膜、结膜上皮细胞缺失，甚至继发感染造成的虹膜炎，造成角膜瘢痕残留。 百草枯中毒诊断 一、常依据下列证据做出百草枯中毒的诊断 1、百草枯服用史患者本人或其他知情者的描述。 2、百草枯服用的证据（自杀的遗书、空的百草枯包装、残留物、气味和颜色） 3、临床征象，特别是有剧烈呕吐、粘膜红肿疼痛或溃疡形成（一般于口服后数小时出现）。 二、下列情况下，所接触的百草枯不一定引起严重危害： 1、食用了喷洒过百草枯稀释溶液的植物。 2、服用了喷洒了百草枯的土。 3、误服一口喷雾器喷出的百草枯。 三、临床表现 轻型：摄入百草枯的量小于公斤体重20毫克，无临床症状或可出现呕吐、腹泻。预计能够完全恢复。 中到重型：摄入百草枯的量达到公斤体重2040毫克，部分患者可存活，但多数患者23周内死于肺功能衰竭。 服后立即呕吐，数小时内出现腹泻、腹痛、口和喉部溃疡。 一到四天内出现肾功能衰竭、肝损伤改变、低血压和心动过速。 一到两星期内出现咳嗽、咳血、胸腔积液。 随着肺功能恶化，肺纤维化出现。 暴发型：摄入百草枯的量超过公斤体重40毫克。14天内死于多脏器衰竭。 服后立即呕吐，数小时到数天内出现腹泻、腹痛、肝肾功能衰竭，口腔喉部溃疡、胰腺炎、中毒性心肌炎、昏迷、抽搐等。 四、辅助检查 1、实验室检查 明确百草枯摄入的定性分析 尽快对尿进行现场测定（碱性和硫代硫酸钠），尿检测为阴性时可于摄入百草枯6小时时再次测定，如仍为阴性，则出现严重后遗症的可能性较小。 血清百草枯定量分析 可判断病情的严重程度和预后，所采样本必须是患者摄入百草枯4个小时后的血样，样本保存在塑料试管内，不可用玻璃试管。 2、肺部X线、CT检查检查 中毒早期（3天-1周），主要为肺纹理增多，肺间质炎性变，可见点、片状阴影，肺部透亮度减低或呈毛玻璃状。中期（1-2周），出现肺实变或大片实变，同时出现部分肺纤维化。后期（2周后），出现肺纤维化及肺不张。 百草枯中毒治疗进展 本病无特殊救治方法。现在的措施主要通过减少吸收、加速排泄及通过抑制炎症反应来减低百草枯诱导的组织损伤和过氧化作用。处理宜快，6小时内处理可明显降低死亡率。 院前急救 皮肤污染尽快脱去污染的衣物，肥皂水和大量清水彻底冲洗皮肤，去除污染。注意避免皮肤的磨损。眼部污染用清水，彻底清洗。 口服中毒者应立即用碱性液体、肥皂水反复灌洗胃肠，然后口服或胃管内注入吸附剂，如：15%漂白土悬液，活性炭等。并用20%甘露醇或硫酸镁口服导泻。 二、院内救治 1 减少吸收和促进排出百草枯 1.1阻止毒物吸收 洗胃是重要的措施，以碱性液体、肥皂水洗胃，洗胃后全肠灌洗并口服吸附剂漂白土（Fullers ealth）及膨润土(bentonite)，活性炭和泻剂，用法为：15%漂白土(商品名为思密达）悬液，成人1升，儿童每公斤体重15毫升。活性炭，成人100克，儿童每公斤体重2克。20%甘露醇100-150ml，硫酸镁15g，每2-3小时一次交替使用，持续一周。 1.2加速毒物排泄 利尿及血液透析、血流灌注、血浆置换，后者效果较好，应尽早使用，直至体液中不能测到百草枯为止。补液，以保持肾脏对百草枯的清除处于最佳状态，但要保持水电解质平衡。注意：不建议使用利尿剂。 2清除氧自由基和诱发内皮细胞产生还原型谷胱甘肽 2.1 清除氧自由基、诱发内皮细胞产生还原型谷胱甘肽 阻止毒物对组织的损害 心得安与结合在肺内的受体竞争；维生素E、C、超大型氧化物歧化酶、硒、烟酸破坏氧自由基；氢化考的松、地塞米松及免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶减轻肺纤维化作用；氨基苯甲酸钾、秋水仙碱、放射治疗溶解肺纤维蛋白。以上药物均可使用。 2.2 抗氧化剂 有报道应用抗氧化剂茶多酚、银杏叶制剂治疗百草枯中毒大鼠，结果均显示可有效抑制百草枯引起的过氧化反应，从而减轻肺损伤。 新近有认为胃肠道注入乙醇能降低百草枯中毒病死率，我国学者应用复方丹参液(30-40mg/d)、东莨菪碱(2.4-10mg/d)和地塞米松(25mg/d)改善微循环，清除氧自由基，维护器官功能，降低病死率，取得了较好疗效；还有使用去铁敏(100mg/kg.24h)和乙酰半胱氨酸(300mg/kg.d)成功地救治了病人。 促进炎症缓解和减少炎细胞浸润 3.1早期肺部病变主要为化学性肺间质炎性变、肾上腺皮质激素有消除此炎症和预防肺纤维化的作用，可早期、足量、脉冲式应用。 3.2环磷酰胺和类固醇激素疗法 有几项研究报告发现：环磷酰胺和甲泼尼龙冲击疗法可能有效抑制呼吸衰竭和降低中重度百草枯中毒病人死亡率。ADDO和POONKING（1986）在前2个百草枯中毒患者中使用环磷酰胺（5毫克/公斤/天，总量4克）和地塞米松（每8小时用8毫克，持续2周）治疗，72%的患者存活（这是目前全世界报道最高的一组存活率，尽管专家认为此法不一定有效，但在目前无特效治疗情况下，建议采用此法。我院成功地救治了1例口服20%原液50ML左右的患者，有肝、肾、脑、心、肺损害，我们采用大量激素，使用甲基强的松龙2.3克，住院5天，将病人从死亡线上拉过来。然而，没有血浆检测资料，未测到百草枯。LIN等（1999）报告了解142例使用环磷酰胺（1克/天，共3天）和甲基强敌松龙（1克/每天，共3天）间隔治疗的临床研究，患者随机分组，71个爆发型中毒患者在一周内死亡，环磷酰胺组和对照组相比没有任何差别。在中至重度中毒组，使用环磷酰胺治疗的22个患者中仅有4人死亡，对照组的确28个中死亡16人。 此研究没有测定患者血浆中的百草枯浓度，但作者提到，是根据硫代硫酸盐试验对患者进行的分组，用患者的严重程度进行了匹配。然而，对环磷酰胺-甲基强的松龙治疗方法 有效性的争议在PERRIENS（1992）等人的前瞻性研究中有所体现。他们的实验结果显示，对照组（14个患者接受了标准的治疗）和实验组（33个患者接受了大剂量的环磷酰胺和地塞米松）的病死率无任何区别。本人在1994年至1997年间对16例患者进行此法治疗，9例死亡，而对照组42例中死亡22例，两者相比无显著差异（P大于0.5）（见中华劳动卫生职业病杂志1998年月12期）。因而现今关于此疗法的有效性尚无最后的结论。 增加肺泡表面活性物质和减少肺纤维化 4.1增加肺泡表面活性物质 百草枯中毒早期可造成急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征。5% 肺泡表面活性蛋白-A(SP-A)能逆转氧化应激所致损害，大剂量氨溴索可能促进活性膜形成，并可减轻百草枯中毒所致的急性肺损伤。SP-A在急性肺损伤中的作用已得到证实，但其具体作用机制需进一步研究。 4.2肺纤维化的预防和治疗 早期没有死于多脏器衰竭、食道穿孔的中度中毒患者，多渐发展为肺纤维化，并在数周内死于呼吸衰竭。现有几种治疗方案试图阻止此过程。细胞外基质(ECM)合成和降解失衡是引起细胞基质积聚导致肺间质纤维化的重要病理生理因素，而基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物(TIMPs)是调节细胞基质降解的重要酶体系。MMP抑制剂可能是治疗百草枯中毒的新途径之一。外文文献云：一旦肺损害，死亡几乎不可避免，所以，所有的治疗应赶在肺损害之前进行。应仔细观察肺部体征（呼吸频率、动度、肺部罗音），2-3天拍摄胸片或胸部CT，每日监察血氧饱和度至少3次（早中晚各一次），及时发现并处理肺部病变。 抗胆碱类药物在百草枯中毒中的应用可能 近些年来的广泛研究，发现抗胆碱药物通过抑制中性粒细胞聚集和炎症介质的产生，保护SOD、抑制氧自由基和MDA的生成，减少肺泡表面活性物质的失活，稳定细胞膜和溶酶体膜结构等作用机制。提示抗胆碱药物在百草枯性肺损伤的可能广泛作用，此中机制尚需进一步研究加以阐释.长托宁作为新型抗胆碱药，对百草枯性急性肺损伤的保护作用有望成为新的治疗研究方向。 6其它方法和并发症的治疗 6.1氧气治疗 除非出现严重的缺氧缺氧外，要避免使用氧气。 给氧有增加自由基形成的作用，可增强百草枯的毒性，促进死亡，故原则上禁用氧疗。在明显缺氧时可低浓度、低流量给氧，仅在动脉血氧PaO221%氧气吸入。必要时可用PEEP机械通气。 6.2可选用广谱、高效抗菌素，预防和治疗继发细菌感染。 6.3对出现急性肾功能衰竭的患者可使用腹膜透析或血液透析，但透析无增加百草枯从体内排出的效果。 血液灌流作为一种治疗方法已使用多年，但此方法的有效性仍有争议。虽然活性碳柱对从血液中去除百草枯十分有效，但因百草枯向周围组织分布速度很快，而重新从组织回到血液中的速度相对缓慢。也就是说，组织中毒物的量由中毒早期的血液浓度所决定。血液灌流应在6小时内最好，可以连续2-3天。 百草枯中毒患者是否使用血液灌流，需考虑以下因素： 1 患者服用了近致死量的百草枯，或有20-70%的生存希望，及在摄入数个小时内，这种情况下使用血液灌流对病情的恢复有帮助。 2 患者摄入的量超过致死剂量许多倍，或根据生存曲线提示预后很差，这种情况下使用血液灌流对病情恢复没有帮助。 3 连续应用血液灌流对挽救生命无作用，但可延长生存期限。以便有较多的时间选择其他治疗方法（如肺移植）。 6.4放射治疗 使用此法能控制肺纤维原细胞的数量，同时降低纤维蛋白产生，然而，无证据表明此方法能够降低病死率。1985年台湾省专家曾用此法对321例病人胸部进行了放射治疗，但仅有1例肺纤维化得到治愈。 6.5肺移植 虽然肺移植已经有几例，但成功的报道仅此例（LICKEK，1998）手术是在接触百草枯5周后进行的（这段时间患者是在机械通气支持下寻找供体）。支持治疗还包括血液透析，直到血液和透析液中测不出百草枯为止。这个患者在肺移植后起之20个月仍存活。但多数肺移植病人仅延续了数个月的生命，而后又出现了肺纤维化导致呼吸衰竭。 6.6加强支持营养治疗，消化道腐蚀性损伤严重胃肠道功能衰竭时应禁食，可给予深静脉高营养。针对脏器损伤给予相应的保护剂，并维持其生理功能。 6.7新近有认为胃肠道注入乙醇能降低百草枯中毒病死率，英国一组报道:20多例酗酒者合并百草枯中毒其血清百草枯浓度已超过死亡浓度,但其中约10例病人仅奇迹地康复,由此推测乙醇中毒致肝内超氧化物歧化酶（SOD）增多，该酶消除了氧自由基OFR（C Ragoucy-Seng ler,B Pileire,JB Daijardin.Survival form severe paraquat intoxication in heavy drinkers.Lancet.1991.338:146112），减轻了组织损害。我院2007年收治1例口服20%百草枯PQ50 ml同时饮白酒300 ml 病人，5天住院，伴肝、肾损害，经综合治疗康复出院，至今健存。*学者Puapairoj的实验研究指出小鼠胃肠道注入乙醇后能明显降低PQP的病死率(Puapairos P,Cui L,Ogawqk. Effect of ethanol on paraquat toxicity in F334 rats. Food Chem Toxicol.1994.32(4):379)。 6.8还有可以使用大量B1，最近的报道B1可以竟争拮抗，汕头市中心医院用B1约20-30克成功地救治了三例重症病人。用法为：0.1肌注Q4H，0.5口服Q6H，可用20天左右，我们的病例使用B1为40克左右，成功地救治了病人。 临床已经使用的方法包括 抗氧化剂（维C和E）和过氧化物岐化酶，以减轻自由基的毒性。 N乙酰半胱氨酸用于增加细胞内的谷胱甘肽 去铁敏用于螯合起羟自由基催化剂作用的铁离子。 心得安用于阻止百草枯和肺的结合。 吸入含一氧化氮的氧气，改善肺部气体交换。 人们从很多方面研究百草枯中一半的治疗方法，其中一些已在临床中使用，但大多数文章中记载的仅为一例或少数几例病例的研究结果。对于临床医生来说，总结发表自己工作的结果对资料的积累是很重要的。 参考文献 1 Cooper CS, Park M, Blair DG, et al. Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell lineJ. Nature, 1984,311:29-33. 2 Onyeama HP, Oehme FW. A literature review of paraquat toxicityJ. Vet Hum Toxicol, 1984,26:494-502. 3 Dinis-Oliveira RJ, Remiao F, Duarte JA, et al. P-glycoprotein induction: an antidotal pathway for paraquat-induced lung toxicityJ. Free Radic Biol Med, 2006,41:1213-24. 4 Okonek S, Hofmann A, Henningsen B. Efficacy of gut lavage, hemodialysis, and hemoperfusion in the therapy of paraquat or diquat intoxicationJ. Arch Toxicol, 1976,36:43-51. 5 Dinis-Oliveira RJ, Duarte JA, Remiao F, et al. Single high dose dexamethasone treatment decreases the pathological score and increases the survival rate of paraquat-intoxicated ratsJ. Toxicology, 2006,227:73-85. 6 Feinfeld DA, Rosenberg JW, Winchester JF. Three controversial issues in extracorporeal toxin removalJ. Semin Dial, 2006,19:358-62. 7 Jenq CC, Wu CD, Lin JL. Mother and fetus both survive from severe paraquat intoxicationJ. Clin Toxicol (Phila), 2005,43:291-5. 8 刘生. 血液灌流治疗百草枯中毒16例临床观察J. 中国危重病急救医学, 2006,18:349-349. 9 Winchester JF, Boldur A, Oleru C. Use of dialysis and hemoperfusion in treatment of poisoningM. 4th ed,2006. 10 Suntres ZE. Role of antioxidants in paraquat toxicityJ. Toxicology, 2002,180:65-77. 11 Garcia-Rubio L, Matas P, Miguez MP. Protective effect of melatonin on paraquat-induced cytotoxicity in isolated rat hepatocytesJ. Hum Exp Toxicol, 2005,24:475-80. 12 Reiter RJ, Tan DX, Burkhardt S. Reactive oxygen and nitrogen species and cellular and organismal decline: amelioration with melatoninJ. Mech Ageing Dev, 2002,123:1007-19. 13 Allegra M, Reiter RJ, Tan DX, et al. The chemistry of melatonins interaction with reactive speciesJ. J Pineal Res, 2003,34:1-10. 14 Melchiorri D, Ortiz GG, Reiter RJ, et al. Melatonin reduces paraquat-induced genotoxicity in miceJ. Toxicol Lett, 1998,95:103-8. 15 Yeh ST, Guo HR, Su YS, et al. Protective effects of N-acetylcysteine treatment post acute paraquat intoxication in rats and in human lung epithelial cellsJ. Toxicology, 2006,223:181-90. 16 Shi HW, Hu JL, Tian YP, et al. Propofol protecting rats from paraquat induced lung injuryJ. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 2006，24:345-7. 17 魏薇, 何庆. 贯叶连翘提取物对百草枯所致的急性肺微血管内皮细胞损伤的保护作用J. 四川大学学报医学版 2006；37:434-437. 18 Lin JL, Wei MC, Liu YC. Pulse therapy with cyclophosphamide and methylprednisolone in patients with moderate to severe paraquat poisoning: a preliminary reportJ. Thorax, 1996,51:661-3. 19 Yoshida T, Tanaka M, Sotomatsu A, et al. Effect of methylprednisolone-pulse therapy on superoxide production of neutrophilsJ. Neurol Res, 1999,21:509-12. 20 Lin JL, Lin-Tan DT, Chen KH, et al. Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoningJ. Crit Care Med, 2006,34:368-73. 21 Kim JH, Suk MH, Yoon DW, et al. Inhibition of matrix metalloproteinase-9 prevents neutrophilic inflammation in ventilator-induced lung injuryJ. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2006,291580-7. 22 Bailey TC, Maruscak AA, Petersen A, et al. Physiological effects of oxidized exogenous surfactant in vivo: effects of high tidal volume and surfactant protein AJ. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2006,291703-9. 23 Rodriguez Capote K, McCormack FX, Possmayer