风湿病学的一些进展.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除【原创】风湿病学的一些进展，希望能与大家讨论 我是刚开始进行风湿病学的学习，本来想上网站学习一些系统的东西，可是本版块内容少了一些，一些厉害的牛人也很少发帖，那我就把这段时间整理的一些资料发上来，抛砖引玉，希望能引起大家的一些讨论。 类风湿性关节炎 蛋白质瓜氨酸化 蛋白瓜氨酸化及肽酰精氨酸脱亚氨基酶(PAD)在RA发病中的作用：瓜氨酸化是蛋白质翻译后修饰的一种形式,在Ca2+存在下,PAD催化蛋白中的精氨酸残基脱亚氨基,转变为瓜氨酸残基,导致蛋白质所带正电荷减少,分子内部结构发生变化,使原先隐藏的基团得以暴露。另外,由于正电荷减少,瓜氨酸化蛋白与MHC-类分子(如HLA-DRB1*0404)的亲合力增高约100倍,使其更容易被提呈,抗原性增强。因此,蛋白质瓜氨酸化可能与RA自身T细胞活化、抗体形成和炎症反应密切相关。土耳其Cay等研究发现,RA患者外周血的单核细胞和多形核白细胞里的精氨酸脱亚胺基酶(PAD)的活性明显高于健康对照组,且RA患者血清中抗CCP抗体的水平和白细胞内的PAD的活性均与疾病的活动性指标(DAS28和HAQ)有明显的相关性。 瓜氨酸化纤维蛋白原、型胶原和波形蛋白等在多种关节炎组织中均有表达,但抗瓜氨酸化蛋白的抗体只见于RA患者。大量研究提示,抗环瓜氨酸抗体、抗瓜氨酸化型胶原及纤维蛋白原抗体在RA诊断和预后评估中具有重要作用。 2005EULAR年会：最有意义的发现来自抗CCP抗体的最初研究者荷兰Nijegen大学Venrooij的研究,其结果证明,瓜氨酸化的蛋白如纤维蛋白和波形蛋白可能来源于凋亡或坏死的细胞,并在炎症滑液中测出。 抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体在诊断RA中有很高的特异性,但抗CCP抗体也可出现于未分化结缔组织病(UCTD)、干燥综合征及红斑狼疮等。有学者发现抗CCP抗体可变体可能诊断RA敏感性更好。伊朗Heidari等的研究发现抗CCP抗体的敏感性和特异性分别是65.55%和90%。早于临床症状出现前45年,RF、抗CCP抗体可在RA患者血清中检测到(有人报告抗CCP抗体可在出现临床症状前13年检测到)。挪威的Kvien对800例病程中位数为25天的早期未分化关节炎患者进行了为期2年的前瞻性研究。患者中约1/3为单关节炎,1/3为少关节炎,另1/3为多关节炎。观察6个月后,约2/3的患者缓解,约20%发展成典型RA。此研究提示,手足小关节的早期受累和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性提示有关节炎持续进展可能。 德国柏林大学的Burmester等研究显示抗瓜氨酸化波形蛋白(MCV)抗体在RA患者的特异性为95%,敏感性为82%。抗MCV抗体滴度与疾病活动性相关(r=0.404)。并认为此抗体在抗CCP抗体和类风湿因子(RF)阴性的病例中是一个很好的血清学诊断指标。 比利时根特大学Cruyssen等研究发现,抗瓜氨酸化人纤维蛋白原抗体(AhFibA)与抗CCP2抗体在诊断早期RA中有相似的诊断价值。结果显示AhFibA诊断RA的敏感性为60.9%,特异性为98.7%。加拿大Hill及国内赵义等的研究显示,AhFibA的敏感性分别为75%和67.21%,特异性分别为98%与84.84%。 法国圣路易斯大学医学院的Charni等用ELISA的方法检测血清中的螺旋状型胶原肽(622-632)水平。与健康对照者相比,有98%的早期RA患者血清中螺旋状的型胶原肽水平增加,平均增加2倍以上。研究者认为,血清中螺旋状型胶原肽水平可以反映软骨的破坏程度,并且检测其血清水平可预测疾病的进展情况。 在某些HLA-DR相关的抗原表位基因背景下,吸烟可触发针对瓜氨酸化蛋白的类风湿关节炎特异性免疫反应,从而使瓜氨酸抗体阳性患者类风湿关节炎患病风险升高。(Arthritis Rheum 2006,5438) 调节性T细胞(Treg)在SLE中研究较多，也有一些在RA中的研究。 2005美国国立卫生研究院的Valencia 等的研究表明,RA 病人CD4+CD25+调节性T细胞的百分率与正常人无异,但其表达激素诱导的肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族相关基因GITR和IL-6受体增强。与正常对照相比,活动性RA病人的CD4+CD25+调节性T细胞不能抑制CD4+细胞的增殖,说明RA病人体内CD4+CD25+调节性T细胞的抑制功能降低,不能抑制异常的免疫反应,从而导致RA发生。此外,研究还发现,在活动性RA病人,CD4+CD25+调节性T细胞中FoxP3基因表达下降。荷兰Utrecht大学医学中心的Amelsfort等报告,RA病人的CD4+CD25+调节性T细胞可抑制单核细胞活性及TNF-的产生,从而阻止软骨的破坏。 有研究发现,CD4+CD25+调节性T细胞可抑制单核细胞诱导的骨破坏。与正常人相比,RA 患者Treg数量正常,但存在抑制功能缺陷,细胞表面表达糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋白(GITR)和IL-6受体增多,而FoxP3表达下降,这种Treg的功能障碍可能是RA发病的重要因素。Albain等发现,经鼻吸入热休克蛋白可介导Treg的作用而抑制胶原性关节炎。 Th17 细胞因子也是研究的热点之一。 T辅助(Th)17 细胞产生的白介素(IL)-17A、IL-17F、IL-22、IL-26、肿瘤坏死因子(TNF)等炎性因子,在包括风湿性疾病等自身免疫性疾病的发病中起重要作用。研究显示,Th17相关细胞因子在SpA及RA患者的关节中过量表达。其中IL-23 表达在RA患者中高于SpA患者,这提示在SpA和RA患者中,Th17 细胞因子具有潜在的差异性调节作用。一项研究显示,在RA活动期,IL-17生成细胞增加,IL-17可能与RA发病相关。同时大部分Th17 细胞也产生IFN-,但对其共表达的特异性和生物学意义还不清楚。另一项研究显示,在RA患者的骨髓中,IL-15 很可能在IL-17表达增加中起重要作用。提示RA患者骨髓中的促炎反应状态也参与T细胞的原位激活并增加IL-17的产生。IL-22被认为是促成Th17细胞病理学功能的主要因素。有研究发现,SpA患者高表达IL-22,提示IL-22 可能在SpA的发病中起重要作用,且IL-22在关节外产生后释放到滑膜液中起促炎症作用。而IL-22BP（结合蛋白）因其可与IL-22结合而抑制IL-22的释放。RA小鼠模型:证实IL-17在RA发病中不可或缺。 伦敦皇家大学的Evans 等研究了调控Th17细胞的转录因子及细胞分子。结果显示,人外周血在未刺激的情况下仅存在很小比例(0.5%)的IL-17+T细胞。 值得注意的是该实验用肿瘤生长因子(TGF)-和IL-6同时刺激幼稚T细胞也未能诱导出显著增加的IL-17+T细胞,而用脂多糖(LPS)激活的单个核细胞刺激CD45RO+CD4+的记忆性T细胞诱导了高达28%的IL-17+T细胞。该研究还发现CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞不能抑制IL-17的产生和降低IL-17+T细胞的比例。将T-bet 转入T-bet/INF-双敲除的小鼠T细胞中,可以完全抑制IL-17的产生。这些结果提示,由于Th17细胞的作用,降低Th1细胞或增加Treg细胞的活性,对于已经发病的小鼠可能会使炎症恶化而不是减轻炎症。 其它的一些发病机制的研究。 滑膜成纤维细胞(SF)潜在靶点：研究显示,RA-SF通过表达Toll样受体16,构成先天性免疫系统的一部分,诱导大量趋化因子产生,在使用有清除细胞作用的生物制剂治疗后,吸引炎性细胞归巢。RA-SF基因的启动子CpG岛是低甲基化的,它可引起特异性活化基因表达。 上海市免疫学研究所张雁云教授课题组新近发现类风湿性关节炎的一项重要病理机制。J Immunol(2006,117:8226)类风湿性关节炎患者的滑液中树突状细胞的吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)增高,可以加速色氨酸的分解,剥夺细胞赖以增殖的营养,产生有细胞毒性的代谢产物,从而抑制了细胞增殖和诱导凋亡。但患者滑液中的T细胞却对其不敏感,依然可以持续存活和增殖。科研人员还发现,类风湿性关节炎患者滑液T细胞上的色氨酸-tRNA合成酶(TTS)显著增加,可加强色氨酸的利用,利于病理性T细胞增殖;同时也减少了致凋亡的色氨酸代谢产物,共同抵制了IDO高表达的树突状细胞抑制T细胞的作用。这些是自身免疫性疾病类风湿性关节炎中病理性T细胞的增殖和持续存在的重要病理机制。研究论证了类风湿性关节炎患者滑液环境中的炎症因子干扰素和肿瘤坏死因子等是导致病理性T细胞TTS增加的关键因子。恢复树突状细胞和T细胞间的制约平衡可能是类风湿性关节炎治疗新策略。J Immunol的配发评论指出,该研究首次揭示了必需氨基酸色氨酸代谢在类风湿性关节炎发病中的重要分子机制,所发现的关节滑液病理性T细胞大量增殖和持续存在等重要因素,可为该病的治疗提供新靶点。 为了阐明类风湿滑膜细胞(RSC)自发增殖的机制, Nakajima教授报告了日本与其他国家的合作者采用抗RSC抗体进行筛选,成功克隆出滑膜素(Synoviolin,一种E3泛素连接酶)。并证明滑膜素在类风湿关节滑膜中高表达,以及过度表达此分子的小鼠可自发形成关节病。他们通过应用多种模型包括果蝇、斑马鱼和小鼠,证明滑膜素具有维持多物种生命的作用。 西京医院朱平教授报告了CD147分子在RA外周血和滑液单核-巨噬细胞、中性粒细胞和活化的T细胞以及滑膜组织中的成纤维样滑膜细胞(FLS)和巨噬细胞上高表达。如同肿瘤细胞可通过CD147刺激间质成纤维细胞(Fb)产生多种基质金属蛋白酶(MMP)(后者促进间质降解、血管生成、肿瘤进展和转移),人单核细胞株THP-I或RA单核-巨噬细胞与Fb或RA-FLS共培养可增加MMPs产生和对细胞的侵蚀力,提示CD147分子参与RA关节软骨和骨损伤。 Devauchelle等发现丛生蛋白(clusterin)在RA滑膜组织中表达下降,RA的成纤维细胞样滑膜细胞中clusterin的过表达可使成纤维细胞样滑膜细胞在24小时内凋亡,而以小干扰RNA(siRNA)使其低表达可以增加IL-6及IL-8的产生。 韩国Lee 报告,RA患者组织缺氧可上调血管内皮细胞生长因子(VEGF)和多种细胞因子的表达,而组织缺氧与关节液中白介素(IL)-6的水平密切相关。他的研究表明,关节内缺氧以及IL-6的水平是导致关节滑膜增生的主要因素。 2005年法国Rouen大学医院的Goeb等利用基质辅助激光解吸电离-飞行时间(MALDI-TOF)的方法发现,早期RA血清中有3种新的自身抗原,分别为远端上游调控元件结合蛋白(FUSE-BP)1和2以及应激诱导性磷蛋白-1(SIP-1),前二者为c-myc原癌基因转录调节子,后者则为热休克蛋白(HSP)70/90的“编码蛋白”。这3种自身抗原的发现有助于对RA发病机制的认识,但这些抗原与临床的关系仍需进一步研究。 在SLE中研究血脂异常的文章较多，而在RA中较少，但研究发现，RA也可合并血脂异常。 一项美国全国范围内的调查研究表明,未接受皮质类固醇或DMARD治疗的老年RA患者可出现以高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和载脂蛋白A1(apoA1)水平异常为特征的血脂异常。J Rheumatol 2005, 32(12): 2311RA患者的血脂异常与其本身的炎症有关,而进一步发展则有可能增加其动脉粥样硬化危险。 研究发现，激素的使用也可影响血脂，这样的研究结果比较好玩。 瑞典Karolinska大学医院进行的一项随机对照研究显示小剂量泼尼松龙并不影响RA患者的内皮功能,也不影响其动脉粥样硬化的进程,但可使患者的总胆固醇增高(J Rheum 2007,34:1810) RA中易感基因的研究： 美国Goronzy等报告，类风湿因子滴度、HLA-DRB1基因多态性、年龄、免疫衰退的标志细胞（CD4+阳性和CD28-T淋巴细胞）预示早期RA患者发生侵蚀性病变危险高。(Arthritis Rheum 2004,1:43)携带HLA-DRB1 04纯合子者与HLA-DRB1 04阴性者相比，预后不良危险增高5倍，携带HLA-DRB1 04杂合子者危险也较高。而HLA-DRB1 01可能与疾病减轻有关。在单核苷酸多态性检测中，仅子宫球蛋白基因有预测价值，该基因的A等位基因纯合子有高度保护作用。 Lee等研究了572例RA和392名正常人的HLA-DRB1分型，结果显示，HLA-DRB1*0405和*0409为RA易感基因，携带这两种基因的患者发病年龄明显提前。HLA-DRB1*0405/*0409杂合子者RA患病风险高达58.2%。 法国巴黎埃维利大学的Michou等用传播不平衡实验(TDT)的方法证实了蛋白质酪氨酸磷酸酶N22(PTPN22)1858C/T为一种独立于HLA-DRB1以外的新的RA易感基因。PTPN22 1858T等位基因与抗CCP抗体联合诊断RA的特异性为100%，并对预测RA进展有特异性意义。 日本Yamada等报告了3个非HLA基因可能与RA相关：第一个基因是肽基精氨酸亚胺酶4（PADI4），是瓜氨酸蛋白酶的一个亚型，瓜氨酸蛋白是大多数RA特异性自身抗体的靶抗原；第二个和第三个基因是同时发现的SLC22A4和RUNX1。SLC22A4基因位于细胞因子簇，这些基因与克隆氏病或哮喘有关。SLC22A4的功能还不清楚，可能与炎症、免疫反应和/或其他某些血细胞相关的症状有关。RUNX1是白血病相关基因之一，是SLC22A4的转录调节因子。RUNX1除在RA表达外，在系统性红斑狼疮和银屑病关节炎也表达。RA发病可能是多个基因之间相互作用的结果。PADI4可能与HLA-DR连接与瓜氨酸蛋白有关。通过RUNX1调节SLC22A4的表达，SLC22A4和RUNX1结合，RUNX1进一步扩大多基因作用介导多种疾病。 基因的不同，对药物的反应也不同。 2005荷兰莱顿大学医学中心的Wessels等研究了基因与MTX治疗反应的关系后发现,携带亚甲基四氢叶酸酯还原酶(MTHFR)1298AA或MTHFR677CC基因表型的早期RA病人对MTX治疗反应良好。携带还原叶酸盐载体(RFC)80GA或MTHFR1298AA基因亚型的RA病人易发生MTX的不良反应,尤其是胃肠道症状。研究者认为,检测RFC和MTFR基因亚型可预测哪些RA病人更适合MTX治疗。 对RA影像学的研究，主要还是集中在MRI上。但对MRI的结果，也不是一致褒奖。 RA MRI评分指南(RAMRIS)的发表(Ann Rheum Dis 2005, 64 Sup 1i2-i48)：腕和掌指关节损害的评分标准。最近,Dohn等还报告,MRI诊断RA掌指关节骨侵蚀的敏感性为67%,特异性为91%,而超声则分别为48%和93%，表明MRI和超声检测对RA掌指(趾)关节骨侵蚀均有很好的提示作用。 手关节磁共振成像(MRI)对RA诊断虽具有较高的敏感性,但特异性不强;RA骨关节的侵蚀及功能下降与X线检查关系更为密切;MRI可能对于在常规检查、疾病活动度评判后仍无法决定干预方案时更为有用。 丹麦Hetland认为,目前25%50%的RA患者即使予以正规的强化治疗仍然会在1年内出现进展性的关节破坏。他们的研究表明,起病时MRI骨髓水肿程度与16年后关节损害的进展程度相关。其他类似研究也表明,MRI所示骨髓水肿评分是预示早期RA发病12年后放射学关节损害进展的最佳指标。荟萃分析表明,发病时患者的抗CCP抗体及IgM型RF的阳性也与RA的放射学进展相关,且抗CCP抗体阳性患者出现关节破坏进展的风险高于IgM型RF阳性患者。 RA的常规治疗在这里不做介绍，只简单介绍一下比较有新意的研究。 2007年EULAR年会上荷兰Boers教授大胆地提出,糖皮质激素也是一种DMARD。使用小剂量泼尼松(日剂量7.5 mg相关。另外随访发现,致炎性HDL较稳定,不随病程的改变而改变。 美国Kirou等则认为SLE快速进展的粥样硬化与传统的心血管危险因素无关,而与干扰素途径的活化及一些炎性细胞因子(如IL-8)相关。有研究认为,对于少数SLE患者,即使是亚临床粥样硬化都有可能在短期内进展,这分别与年龄大,病程长及高半胱氨酸水平高相关，高半胱氨酸水平的高低可作为延缓粥样硬化进展的潜在指标。有研究显示,患者血循环中凋亡内皮细胞数量与粥样硬化相关,可作为早期心血管受累的观察指标。 美国一项随机双盲试验使用了阿托伐他汀治疗2年预防SLE患者发生亚临床粥样硬化，结果发现阿托伐他汀虽可减慢颈动脉的钙化,却对冠脉钙化没有影响,并发现有原因未明的胸腺增生。 英国Magadmi等报告,与健康人群相比,女性系统性红斑狼疮(SLE)患者的胰岛素和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平均显著升高,胰岛素敏感性降低,而且代谢综合征的患病率(18%)明显增加,这可能是SLE女性患者冠心病危险较一般人群高的原因之一。J Rheumatol 2006,33(1)50点评：目前,动脉粥样硬化和过早发病的冠心病被认为是造成SLE患者发病和死亡的重要原因,女性SLE患者比一般人群的心梗危险明显增加,这些并不能全用传统的冠心病发病危险因素来解释。近年研究发现,胰岛素抵抗是一般人群中潜在的冠心病发病危险因素。该研究表明,非糖尿病SLE患者的胰岛素抵抗和代谢综合征患病率均明显增加,而且胰岛素抵抗与当前或近期的糖皮质激素治疗无明显关系,这些均说明胰岛素抵抗可能是SLE患者易患冠心病的另一危险因素。此外,有关胰岛素抵抗在SLE中的作用也还需进行进一步的前瞻性研究,这将为SLE的治疗开辟新的道路。 对SLE病情评估的一些讨论。 2003年，国际协作组在瑞典兰德举行会议，对现有的SLE分类标准进行了分析和讨论。Lupus(2004,13:829)。目前，临床上应用最广的仍是1982年ACR修订的SLE分类诊断标准。很多研究表明，该标准具有很好的科学性和实用性，但仍有不足。1982年分类标准的敏感性和特异性分别为97和89；1971年分别为92和94。还没有对1997年修订的SLE分类标准进行的验证性研究。1982年修订的分类标准：主要是在血清学检测方面增加了ANA和抗dsDNA指标。去除了皮肤和肾脏活检、雷诺现象和脱发等4项指标。1997年修订的分类标准：去除第10条中的a项，即狼疮细胞阳性。增加d项：抗磷脂抗体阳性以血清型抗心磷脂抗体IgG或IgM异常；标准方法检测的狼疮抗凝物试验阳性；梅毒血清学试验假阳性至少持续6个月，并且经梅毒螺旋体免疫印记法或荧光梅毒螺旋体抗体吸附试验证实。但目前的分类标准仍不十分理想：1、1982年的分类标准过分倾向于皮肤型狼疮（有4项指标是皮肤损害，而每个脏器损害仅占1项），而新的SLE治疗方法主要是针对肾脏等重要脏器的损害。此外，尚需对慢性皮肤型狼疮和抗磷脂综合征制定单独的指标并进行验证。2、Edworth等指出，低补体血症是诊断SLE的重要指标之一，但未列入1982年的诊断标准。3、加入抗磷脂抗体这个指标有可能造成原发抗磷脂综合征与SLE的混淆，对于应用新型ELISA法检测抗dsDNA抗体是否合适还未进行验证。4、大量临床实践证实，已有的指标需要重新定义和更严谨的表述，尤其是狼疮肾和神经型狼疮中的2项指标。5、应该进行对多种族的研究，进一步归纳出有国际适用性的标准。6、增补修订分类标准需要汲取神经病学家、皮肤病学家及肾脏病学家的意见。7、SLE可能有多个亚型，确切分类标准应能够区分不同的亚型，包括慢性皮肤型狼疮和抗磷脂综合征，以指导进一步治疗。 SLE病情评估方法,如SLE病情活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)、狼疮活动测量标准(systemic lupus activity measure,SLAM)、欧洲统一狼疮损伤指数(European consensus lupus damage index,ECLAM)和大不列颠群岛狼疮评估组指数(British Isles lupus assessment group,BILAG)。其中SLEDAI和BILAG是目前狼疮随机临床试验最常用的两个评估工具。SLEDAI由一系列系统器官的表现组成,医生决定在过去10天内不同系统的临床表现存在与否,并按规定给分,总分即为最终得分。我们应该意识到只有当器官表现消失时,SLEDAI积分才能下降,而器官症状的改善不改变积分,因此它对疗效的评估敏感性较差。BILAG是分层计分且能获取各器官系统病变积分的改变,但它包括了病人对病情的自我评估,病人的评估一般着重于疲劳和疼痛,而疲劳和疼痛在狼疮病人往往源于继发的纤维肌痛症而非狼疮病情活动。SELENA-SLEDAI 和SLEDAI-2000(2000年修订)在很大程度上已经取代了原始的SLEDAI。改良后的SLEDAI-2000将脱发、黏膜溃疡、皮疹和蛋白尿作为活动性指标进行计分。SLAM-R已经取代了SLAM,而且BILAG 2004正在接受多方面试验的检验来确保其可靠性。BILAG 2004与原来的BILAG相比,增加了胃肠道和眼科的表现两部分,并将血管炎的各项指标分散到各个器官系统中。Yee等研究了BILAG 2004和SLEDAI-2000对SLE病情活动评估的敏感性与特异性,结果显示,比较而言,BILAG 2004具有更好的敏感性、特异性、阴性预测值和阴性预测值。而二者积分的变化均对病人治疗的变化敏感,在预示治疗改变上具有相互补充作用。 常规治疗中，羟氯喹的研究美国进行的较多，相比较而言，似乎是一个不错的选择。 2008ACR年会：羟氯喹可降低女性SLE患者糖尿病发生率：匹兹堡大学佩恩等对149例非糖尿病女性系统性红斑狼疮(SLE)患者进行心血管疾病高危因素评估。硫酸羟氯喹(HCQ)治疗SLE可减少糖尿病及其并发症的发生。 羟氯喹对SLE患者有肾保护作用：美国学者对506例狼疮肾炎(LN)患者的一项多中心研究表明,使用HCQ后患者疾病严重度降低,糖皮质激素用量减少,证实HCQ有肾保护作用。SLE患者一旦出现明确的肾损害,应早期使用HCQ。 美国阿拉巴马大学的Alacon等进行了一项羟氯喹对美国多种族系统性红斑狼疮(SLE)患者生存率影响的研究,发现羟氯喹可以显著降低患者死亡危险。Ann Rheum Dis 2007,66(9)1168既往研究表明,羟氯喹可预防SLE患者疾病复发,减轻狼疮造成的脏器损伤,增强狼疮性肾炎患者对吗替麦考酚酯的治疗反应。早期研究显示,羟氯喹主要对SLE患者的皮疹、发热和关节症状(尤其是皮疹)疗效显著,故推荐用于无严重内脏损害的活动性SLE的治疗。但后期研究又证实它具有抗过敏、减少血栓形成、改善干燥症状、减少激素用量、降低激素相关的高血脂、高血糖及动脉硬化危险、降低重要脏器受损发生率和减少病情复发等特点,因而推荐与激素及免疫抑制剂联合应用于重症狼疮、继发干燥综合征或继发抗磷脂综合征等的治疗。 维生素D应该只能算做一个辅助药物吧。 2008年美国学者研究表明,对维生素D缺乏的SLE患者补充维生素D后,患者干扰素(IFN)诱导基因(Mxl1、Ifit1、Ifit44)表达下降。这提示维生素D对治疗SLE有很大潜力。美国卡门等研究表明,稳定期黑人SLE患者中,25(OH)维生素D水平低与疾病活动程度高及双链DNA(dsDNA)抗体水平高显著相关。每日补充维生素D3安全性及患者耐受性良好。虽然日晒可诱发疾病活动,但口服维生素D并不使自身抗体产生增加。 生物治疗中，利妥昔单抗和依帕珠单抗是目前研究的重点，贝利单抗也有研究，而白介素-10单抗及抗C5单抗这些主要还是动物研究。 去除B细胞治疗：B淋巴细胞功能障碍是SLE发生的重要机制之一,其不仅可产生自身抗体,还可调节其他细胞分泌细胞因子和表达抗原。(1) 利妥昔单抗(rituximab):可通过抗体依赖细胞毒反应(ADCC)耗竭B细胞,可提高耐药的人淋巴细胞对某些细胞毒性药物的敏感性,此外,利妥昔单抗还可以使SLE患者外周血B细胞失衡的状态得以恢复,并下调患者B细胞CD40和CD80的表达。一般在应用糖皮质激素和环磷酰胺的基础上,2周之内予2次利妥昔单抗静注,剂量0.751.0 g/m2。利妥昔单抗可引起新的自身抗体产生是其主要副作用,但与病情无关,血中自身抗体的增高可能与残存的自身反应性记忆B细胞和(或)长期存在的自身反应性浆细胞有关。(2) LJP 394:是一种选择性B细胞免疫调节剂,主要使产生抗ds-DNA抗体的B细胞处于“休眠”状态,从而下调自身抗体的产生。但该药剂量和疗效仍存在争议。 美国约翰斯霍普金斯大学皮特(Petri) 等报告了抗CD22单抗依帕珠单抗(epratuzumab,Emab)治疗中重度系统性红斑狼疮(SLE)的随机对照研究,评价抗CD22单抗对SLE复发的作用。90例患者被随机分为安慰剂、Emab 360或720 mg/m2 输注, 48周内治疗4个周期,第一个周期在0、1、2、3周给药,以后每12周输注2次,每次间隔1周。初步结果表明,两种剂量Emab组SLE英国狼疮评估组(BILAG)总评分下降明显大于安慰剂组,还需更大规模的多中心随机双盲试验来证实。 抑制T细胞活化和T-B细胞相互作用：(1) 抗CD40配体单抗: SLE患者活动期血清CD40配体水平升高且与抗ds-DNA抗体相关,故理论上该抗体可治疗SLE。但目前商品化的抗体疗效并不肯定,且可严重影响血小板功能,因此并未开展进