糖尿病视网膜病变的研究进展.doc

【1】糖尿病视网膜病变（DR）发生发展中，有以下几个相关因素；1内质网应激和未折叠蛋白反应 2基质金属蛋白酶3 氧化应激及抗氧化防御系统4线粒体损伤5表观遗传修饰。表观遗传修饰，即在不改变核DNA序列的情况 下，通过调节DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA 活性可逆性改变基因的表达，并能将这种改变遗传 给下一代，表观遗传修饰在DR的病理改变中的作用越来越被重视，运用抑制剂或者药物模拟剂调节组蛋白修饰、DNA甲基化和miRNAs水平可能成为治疗DR新的有效途径。6代谢记忆及其分子机制，“代谢记忆”学说，即高血糖所致的代谢变化在糖尿病早期就已经储存，即使血糖恢复正常水平，高血糖对患者产生的生理代谢异常影响仍在继续。7硝基化应激8血管内皮祖细胞，(endothelial progenitor cells，功能障碍，在糖尿病微环境中，尤其是患有DR的患者中，EPCs的数量显著减少，迁移、黏附及聚集功能受损。因此，EPCs改 变可作为糖尿病的生物标记物，并可作为潜在的生物治疗靶点。 其中内质网应激、氧化与抗氧化防御系统、线粒体损伤和EPCs功能障碍等是其致病的主要原因。加大DR基础研究，针对疾病发病机制中信号通路分子开关进行靶向治疗，同时控制好血糖，对于预防和治疗DR具有重要的临床意义。1 【2】有学者在研究炎症与糖尿病视网膜病变（DR）的关系中发现了糖尿病视网膜病变与白细胞聚集黏附的关系，白细胞聚集和黏附是炎症发生的重要组成部分，研究发现在糖尿病视网膜病变的发生发展过程中，同样起着重要的作用。研究发现糖尿病视网膜病变发生过程中可能与以下炎症因子有关；1TNF-a：TNF-a是炎症反应中最具代表性的炎症因子之一,TNF-a由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞分泌，高浓度的葡萄糖会激活血管中上述白细胞，使其大量分泌TNF-a。 对血管的损害；在血管内皮细胞表面广泛分布，以增强白细胞黏附反应为开端，使炎症反应逐步进行，还可增加视网膜血管通透性，刺激血管内皮细胞增殖，导致视网膜新生血管形成，且与病情严重程度呈正相关。2IL：IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。IL-Ip可促进T淋巴细胞、单核细胞及嗜中性粒细胞活化，引起白细胞聚集黏附促进炎症反应 还可通过影响线粒体功能造成视网膜损伤，其在玻璃体内的水平与增增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)新生血管程度呈正相关。3 VEGF：VEGF是中刺激新生血管形成和引起血管渗漏最重要的炎症因子，是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂因子和血管生成因子之一，PDR患者血清及玻璃体中VEGF浓度升高，并随病情的加重而逐渐升高。色素上皮衍生因子(PEDF)：P)F有抗炎、抗血管生成、抗氧化的作用，作为一种内源性抗氧化剂，PEDF可通过抗氧化、抗血管渗漏、抗血栓形成、抗新生血管形成的作用减缓DR发展，还可防止高糖环境下，体外培养的视网膜血管内皮细胞的氧化损伤。环氧合酶(COX)：COX是前列腺素(PG)合成的限速酶，其可催化花生四希酸生成各种PG，介导炎症反应，是炎症反应的重要组成部分，非甾体类抗炎药(NSA)s)的抗炎作用就是通过抑制COX实现的。NOS：高血糖可促使视网膜一氧化氮(NO)产生增多，作为一种炎症因子，N0可以导致视网膜缺氧、血一视网膜屏障破坏和神经元细胞凋亡。黏附分子：DR的病理过程是白细胞黏附在血管内皮细胞，导致内皮细胞损伤，血一视网膜屏障破坏和毛细血管无灌注形成，缺氧和高糖状态是激活与上调ICAM一1的主要原因。Rho相关蛋白激酶(ROCK)：ROCK为Rho蛋白下游的一类蛋白激酶，为Rho通路的第一效应器，其在细胞连接、激动蛋白细胞骨架重组等方面起重要作用。血管生成素(Ang)：Ang-2是血管生成的重要调节剂，视网膜中Ang-2表达增加，可促进内皮细胞增殖及视网膜新生血管生成，因此，其可能在PDR中起促进作用。糖尿病视网膜病变的抗炎治疗；临床上使用抗VEGF药物在治疗DME、减少PDR患者新生血管等方面已取得较满意的效果，玻璃体腔内使用糖皮质激素治疗DME也已在临床广泛应用。动物实验取得的成效；PEDF可降低糖尿病动物玻璃体内炎症因子的水平，防止白细胞黏附聚集，降低小胶质细胞活性，防止神经节细胞死亡，减少新生血管生成。米诺环素能抑制糖尿病导致的炎症因子水平升高，对视网膜起保护作用，甲烷可抑制糖尿病大鼠视网膜表达TNF_a，IL-IG和VEGF，抑制糖尿病大鼠视网膜变薄、神经节细胞丢失和血一视网膜屏障破坏。TNF_a拮抗剂依那西普，iNOS 抑制剂氨基胍，ROCK抑制剂法舒地尔，能通过抗炎作用对DR起抑制作用。虽在动物试验上取得良好的效果，但均为进行临床试验，不过糖尿病视网膜病因的抗炎治疗存在巨大的发展潜力，有待进一步的研究证明。2【3】脂代谢紊乱与糖尿病视网膜病变研究进展DR伴脂代谢患者的影响；伴脂代谢紊乱的DR患者视网膜血流较慢且存在淤血滞留，微血管阻塞，引发视网膜血管缺血及缺氧，而生成新生血管因子，对视网膜产生刺激作用，最后产生新生血管。糖尿病伴高脂血症患者视网膜血管的血液内存在富含三酰甘油的蛋白质，可使视网膜呈乳白色状。这些脂蛋白会从毛细血管中流出，称为视网膜脂质渗出，若在视网膜中出现一些黄色斑片，则可称之为硬性渗出。若硬性渗出对黄斑产生 作用，将会对视网膜产生危害，直接影响到视力，导致患者视力下降、视物不清等，甚至引起视网膜出血。脂代谢紊乱对OR的危害发生机制；1脂代谢紊乱加重线粒体损伤 2脂代谢紊乱加重IR3脂代谢紊乱加重炎症反应 4蛋白激酶c和AGEs通路 降脂类药物对DR影响；1他汀类药物，在视网膜内皮细胞中，他汀类药物通过抑制VEGF的磷酸化而表现出抗血管生成的作用在视网膜色素上皮细胞中，通过降低基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMPs)的表达阻止血一视网膜屏障被破坏。减小DR患者视网膜中央动脉的血管阻力，此外，还可降低DR患者玻璃体腔内VEGF、血管生成素一2(angiopoietin一2，Ang2)、MMP-9和转化生长因子的浓度。2 贝特类药物 非诺贝特是过氧化物酶体增生物激活受体一y(peroxisome proliferatoractivated receptor一1，PPAR一1)激动剂，用于治疗高三酰甘油血症和混合型高脂血症，其主要作用 是降低血浆三酰甘油水平，同时也使总胆固醇、LDL-C和ApoB 降低，HDLC升3阿司匹林 具有降血脂的作用。非药物类降脂措施；1减肥手术括胃囊带术、RouxellY胃旁 路术、袖状胃切除手术和胆胰分流术等已经被证实是2型糖尿 病的辅助治疗手段H“，对降脂也有一定的积极作用2饮食管理及运动 降低脂肪，尤其是胆固醇和饱和脂肪酸的摄入量，适当增加蛋白质和碳水化合物的比例，增加每日蔬菜类、菌 藻类、鱼类及豆类食品等的摄人量可改善糖尿病患者的血糖和 血脂浓度。研究发现，每日摄取500 mg黄瓜籽提取物可显著，降低血清总胆固醇、LDLC和三酰甘油水平，糖化血红蛋白下降，而HDL显著升高。无副作用，可作为DR高血脂患者的辅助措施。3【4】糖尿病视网膜病变的远期筛查；在发达国家，例如美国等已广泛开展糖尿病视网膜病变远程筛查，在医疗费用方面，经糖尿病视网膜病变筛查比未经糖尿病视网膜病变筛查低。在我国因地区差异及经济水平不同，眼科医疗资源分布也不平衡，部分基层医师对糖尿病视网膜病变认识不足、缺乏有经验防治人员，随着信息化快速发展，远程筛查在眼科中应用改变这种状况。糖尿病视网膜病变的治疗为综合治疗，包括内科治疗及眼科专科治疗。内科治疗中严格控制血压、血糖、血脂等情况能有效控制或延缓糖尿病视网膜病变进展。眼科专科治疗中激光光凝治疗为糖尿病视网膜病变的核心治疗，能有效抑制糖尿病视网膜病变进展和阻止视力的下降。DR治疗手段；1激光光凝治疗1全视网膜光凝是常用方法。范围是视盘鼻侧、上方、下发外一个视盘直径处至眼底赤部，保留视盘黄斑乳头束、内侧上下血管弓之间不光凝；（2）次全视网膜光凝范围是指周边部或赤道部范围内光凝，后极部不光凝；（3）超全视网膜光凝范围是除外颞侧上下血管弓处的黄斑部、黄斑部直径为56 mm，其余范围内全部光凝。主要用于合并视网膜广泛新生血管、视盘新生血管和新生血管性青光眼；（4）局限性光凝，主要用于视网膜表面小而扁平的新生血管；（5）格栅样光凝2玻璃体腔药物注射 曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）是玻璃体腔内注射常用药物，TA为一种长效糖皮质激素，有较强抗炎作用，减少前列腺素类炎症介质产生，保护视网膜屏障，阻断或降低花生四烯酸的生成，降低血管内皮生长因子（VEGF）的水平3玻璃体切割手术 是增生型糖尿病视网膜病变（PDR）的主要治疗方法。手术目的为切除混浊玻璃体，解除增殖膜对视网膜牵拉，行全视网膜激光光凝，使视网膜解剖复位，抑制玻璃体视网膜增殖的发展。6【5】DR相关高危因素；1病程，已被证实了的危险因素，病程与DR发病呈正相关，建议患者定期做眼底检查，早预防以降低发病率2血糖 长期的高血糖是确定的另一危险因素，且是一个独立的危险因素，严格的控制血糖能减低发生风险。3血压，长期高血压会加快发生，因此严格的控制好血压可减少和延缓的发生发展。4血脂，脂代谢的紊乱，血脂的升高都会对起促进作用，控制血脂对减少的发生发展具有重要的临床意义。5血红蛋白，视网膜是人体最活跃的代谢组织之一，对氧张力的降低非常敏感，而贫血是血液供氧能力下降的主要指标，血红蛋白含量降低造成微血管系统受损和毛细血管阻塞，导致机体自身调节障碍，组织缺血、缺氧进而引起的发生发展，血红蛋白浓度与的发生呈负相关关系，低血红蛋白是发生的危险因素。6尿微量蛋白 糖尿病肾脏病变和糖尿病视网膜病变都是糖尿病的微血管病变，两者有相同的病理基础。异常的代谢通路生成蛋白非酶糖基化及晚期糖基化终末产物，可诱导一氧化氮、激活蛋白激酶生成大量自由基，导致视网膜毛细血管周细胞及内皮细胞的凋亡7血清总胆红素，的发生和血清胆红素（）水平有关，胆红素作为血红素分解代谢的终产物，具有很强的抗氧化和抗炎作用，也是的一种有益标记物，越高，发生的发病率越大。8 BMI有学者研究显示，越高的发生率越高，与的发病率成正比，应将患者的水平控制在一个合理范围内，降低的发生概率。尿微量白蛋白可作为糖尿病微血管病变的检测指标，为临床预测发生起到一定的作用与生活习惯相关的是；1饮酒 饮酒与的发生发展有一定的关系，但所饮用酒的种类和量的不同，对发生存在不同的影响。大量饮用白酒会扩张血管，加快血液循环，引起血糖波动导致眼底缺血缺氧发生。但也有学者研究显示；葡萄酒对视网膜具有保护作用。由此可见，饮酒可能为的影响因素。2饮食 对于饮食的选择，坚持低脂肪饮食的基础上，适当的增加水果和蔬菜和不食甜食，可延缓DR的发生，由此可见，。良好的饮食习惯对减缓的发生有积极的作用。3吸烟 吸烟的视网膜病变患者是不吸烟患者视网膜病变率的倍，并且吸烟时间越长，吸烟数量越多，的发病率就越高，病情也就越重。 虽然的发病机制虽然尚未明确，但是定期进行眼科检查、明确的高危因素，并针对高危因素对患者进行针对性的护理干预，有利于减少的发生率和延缓的进展率，提高患者治疗的效果和生活质量。5【6】二甲双胍对的防治作用作用机制；主要通过抑制内源性葡萄糖产生和增强胰岛素敏感性, 从而改善代谢功能，改善高血糖的作用机制主要包括抑制肝葡萄糖的产生, 促进肌肉中葡萄糖的吸收, 延缓葡萄糖经由胃肠道的吸收, 增加胰岛素敏感性，增加周围组织葡萄糖的无氧酵解, 增加外周葡萄糖的利用, 以及抑制肝、肾过度的糖原异生。二甲双胍对的影响；可以抑制线粒体复合物, 进而抑制复杂的线粒体电子传递链, 这些电子传递链是细胞用来产生能量的。而二甲双胍作为一个弱“线粒体毒素”来抑制氧化磷酸化, 这意味着三磷酸腺苷 (ATP) 的合成减少, 二磷酸腺苷 (ADP) /三磷酸腺苷 (ATP) 、单磷酸腺苷 (AMP) /三磷酸腺苷 (ATP) 的比值升高, 因此间接地激活了单磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMPK) 信号通路, 从而减少肝糖原的输出, 降低血糖。AMPK是一种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 充当细胞能量和营养的传感器, 在调节细胞代谢途径扮演着关键角色。二甲双胍对DR具有保护作用。二甲双胍可有效地改善内皮依赖性血管舒张并抑制内皮活化的血清标志物, 如可溶性血管黏附分子-1 (s VCAM-1) 和可溶性细胞间黏附分子-1 (s ICAM-1)。对DM等微血管并发症存在有益的潜在影响DR发生时, 由于高血糖刺激, 机体会产生过多的活性氧自由基 (ROS) , 故DR大鼠的氧化应激水平显著高于正常大鼠, 而氧化应激刺激时, 视网膜反应的最敏感。过多的ROS可使线粒体膜的通透性显著增加，故DR大鼠的氧化应激水平显著高于正常大鼠, 而氧化应激刺激时, 视网膜反应的最敏感。过多的ROS可使线粒体膜的通透性显著增高, 从而诱导超氧离子的产生, 进一步上调VEGF等因子的表达, 导致血管病变，二甲双胍通过抑制血糖的高水平, 可能通过间接的减弱VEGF等因子的上调, 从而与Bevacizumab联合抑制VEGF的表达水平, 发挥对DR的保护作用。研究表明, 血管内皮生长因子A (VEGF-A) 可以在蛋白质翻译水平被微小RNA调节。二甲双胍可能对T2DM患者的眼部并发症有保护作用4【7 】糖尿病视网膜病变的高危因素；病程、血糖、血压、血脂、吸烟、BMI、贫血。肾病相关因素微量蛋白尿、高血清肌酐、异常的肾小球滤过率 (59 m Lmin-1) 与DR的发生发展也密切相关。 存在神经病变明显的甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退、社会福利的短缺、二型糖尿病中的遗传因素、既往有白内障手术史, 进展DM性黄斑水肿均是DR的危险因素。糖尿病视网膜病变的预防；首先应针对发生的高危因素进行积极的预防，定期的作眼底功能的检查，从R发生和发展危险因素来看, 控制血糖、血压、血脂在预防DM的发生发展起了重要的作用。血糖控制是减少DR发生的关键, 血糖控制在正常范围内可以预防、延缓微血管病变的发展和眼部并发症的发生。因此, DM病程的长短与DM患者血糖控制水平是DR发生发展、病情严重程度的重要因素, 早期发现及诊断对防止病变发展具有重要意义。2药物的防治；抗VEGF的发现是眼科学一件具有里程碑意义的事件, 对DR的预防及治疗有着重要的意义, 无论是抗VEGF受体1 (VEGFR1) 可预防炎症和血管渗漏还是敲除其家族成员PIGF, 均对DR的预防有效神经纤维酸衍生物 (贝特类药物) 如非诺贝特作为辅助治疗, 保持良好的血糖和血压控制, 以防止2型DM患者DR的发展omega-3脂肪酸因其对心血管和其他疾病的有益作用而闻名, 由于其具有抗炎和抗血管生成的特性, 因此有可能预防DR、阻止DR的进展。另一种脂肪酸N-3多不饱和脂肪酸已被证实可通过抑制视网膜血管炎症损伤, 增强内皮祖细胞的修复能力来预防DR。3-羟基3-甲基戊二酸辅酶A (HMG-COA) 还原酶抑制剂如阿托伐他汀可通过抑制胆固醇合成代谢中的关键酶 (HMG-COA还原酶) , 从而减少人体胆固醇的生物合成, 在眼部表现为减少硬性渗出, 2型腺病毒编码的软骨寡聚基质蛋白-血管生成素1 (AAV2.COMP-Ang1) 单剂量基因治疗可预防神经血管病变, 支持血管再生, 稳定视力。研究人员发现玻璃体腔注射单次剂量AAV2.COMP-Ang1可以改善DR小鼠视网膜的结构和功能基于间充质干细胞 (mesenchymal stem cell, MSCs)有研究报道基于间充质干细胞 (mesenchymal stem cell, MSCs) 的治疗是一种有希望成为预防或延迟DR发病的方法, 因为它们能促进多效机制的组织再生, 并且没有明显不良反应3中药的治疗；石斛兰、人参、黄芪、当归、三七、丹红化瘀口服液, 可以通过抗氧化和抗炎作用来预防DR的发生和进展。紫色糯玉米和姜的混合萃取物可能成为预防DM性白内障和视网膜病变的潜在功能食品。DR的危险因素多而复杂, 它可以使患者从无症状一步步进展, 最终导致不可逆性失明。而目