白血病PBL案例 第一二幕.doc

ASUS PBL S1 第一次作业第一次作业 目录 目录 一 基础知识 2 1 造血干细胞和造血细胞 2 2 血细胞发生过程的形态演变 4 1 红细胞发生 6 2 粒细胞发生 6 3 单核细胞发生 6 4 血小板发生 6 5 淋巴细胞发生 7 3 凝血和抗凝过程 7 1 凝血 8 2 抗凝 10 4 血小板 12 1 血小板的形态和数量 12 2 血小板的功能 13 3 血小板的形成 15 二 急性髓性白血病 AML 16 1 Definition 16 2 Description 16 3 Demographics 18 4 Causes 19 5 symptoms 20 三 AML 的遗传学基础 23 1 AML 伴有 t 8 21 q22 q22 23 2 AML 伴有 t 15 17 q22 q12 or q21 及其变异体 24 3 AML 伴有 inv 16 p13q22 和骨髓嗜酸粒细胞异常 27 4 AML 伴有 t del 11 q23 28 5 其他染色体异常 28 四 AML 的发病机制 29 1 放射因素 29 2 病毒因素 30 3 遗传因素 30 4 化学因素 30 五 AML 的检查 31 1 外周血检查 31 血细胞计数 31 血细胞形态 31 2 骨髓象检查 32 3 凝血检测 32 凝血酶原时间 PT 32 部分凝血活酶时间 APTT 32 纤维蛋白原 FIB 33 凝血酶时间 TT 33 D 二聚体定量 33 纤维蛋白 原 降解产物 FDP 33 六 骨髓增生的分级 33 参考文献 34 一 基础知识一 基础知识 1 造血干细胞和造血细胞 造血干细胞和造血细胞 各种血细胞都有一定的寿命 红细胞的寿命平均约 120 天 白细胞的寿命 为数天 数周或数年 血细胞不断地衰老和死亡 由新生的血细胞不断补充 使外周血循环中血细胞数量和质量保持动态平衡 人的血细胞最早是在胚胎卵黄囊壁的血岛胚胎卵黄囊壁的血岛生成 胚胎第 6 周 从卵黄囊迁 入肝的造血干细胞开始造血 第 4 5 月脾内造血干细胞增殖分化产生各种血细 胞 从胚胎后期至生后终身 骨髓成为主要的造血器官 产生红细胞系 粒细 胞系 单核细胞系和巨核细胞 血小板系 这些细胞系称为骨髓成分 脾和淋 巴结等淋巴器官以及淋巴组织产生淋巴成分 骨髓位于骨髓腔中 约占体重的 4 6 是人体最大的造血器官 骨髓 分为红骨髓 red bone marrow 和黄骨髓 yellow bone marrow 胎儿及婴幼 儿时期的骨髓都是红骨髓 大约从 5 岁开始 长骨干的骨髓腔内出现脂肪组织 并随年龄增长而增多 即为黄骨髓 成人的红骨髓和黄骨髓约各占一半 红骨 髓主要分布在扁骨 不规则骨和长骨骺端的骨松质中 造血功能活跃 黄骨髓 内仅有少量的幼稚血细胞 故仍保持着造血潜能 当机体需要时可转变为红骨 髓进行造血 红骨髓主要由造血组织和血窦构成 血细胞发生是造血干细胞经增殖 分化直至成为各种成熟血细胞的过程 造血干细胞 hemoplietic stem cell 是生成各种血细胞的原始细胞 又称多能 干细胞 multipotential stem cell 造血干细胞在一定的微环境和某些因素的调 节下 增殖分化为各类血细胞的祖细胞 称造血祖细胞 hemopoietic progenitor 它也是一种相当原始的具有增殖能力的细胞 但已失去多向分化 能力 只能向一个或几个血细胞系定向增殖分化 故也称定向干细胞 committed stem cell 2 血细胞发生过程的形态演变 血细胞发生过程的形态演变 血细胞的发生是一连续发展过程 各种血细胞的发育大致可分为三个阶段 原始阶段 幼稚阶段 又分早 中 晚三期 和成熟阶段 骨髓涂片检查 是 血液病诊断的重要依据 血细胞发生过程中形态变化的一般规律如下 血细胞发生过程中形态变化的一般规律如下 胞体由大变小 而巨核细胞的发生则由小变大 胞核由大变小 红细胞的核最后消失 粒细胞的核由圆形逐渐变成杆状 乃至分叶 巨核细胞的核由小变大呈分叶状 核内染色质由细疏逐渐变粗密 核仁由明显渐至消失 核的着色由浅变深 胞质的量由少逐渐增多 胞质嗜碱性逐渐变弱 但单核细胞和淋巴细胞 仍保持嗜碱性 胞质内的特殊结构如红细胞中的血红蛋白 粒细胞中的特殊颗 粒均由无到有 并逐渐增多 细胞分裂能力从有到无 但淋巴细胞仍有很强的潜在分裂能力 1 1 红细胞发生 红细胞发生 红细胞发生历经原红细胞 Proerythroblast 早幼红细胞 或称嗜碱性成 红细胞 basophilic erthroblast 中幼红细胞 或称多染性成红细胞 polychromatophilic erythroblast 晚幼红细胞 或称正成红细胞 normoblast 后者脱去胞核成为网织红细胞 最终成为成熟红细胞 从原红细胞的发育至晚 幼红细胞大约需 3 4 天 巨噬细胞可吞噬晚幼红细胞脱出的胞核和其他代谢产 物 并为红细胞的发育提供铁质等营养物 2 2 粒细胞发生 粒细胞发生 粒细胞发生历经原粒细胞 myeloblast 早幼粒细胞 又称前髓细胞 promyelocyte 中幼粒细胞 又称髓细胞 myelocyte 晚幼粒细胞 又称后 髓细胞 metamyelocyte 进而分化为成熟的杆状核和分叶核粒细胞 从原粒细 胞增殖分化为晚幼粒细胞大约需 4 6 天 骨髓内的杆核粒细胞和分叶核粒细胞 的贮存量很大 在骨髓停留 4 5 天后释放入血 若骨髓加速释放 外周血中的 粒细胞可骤然增多 3 3 单核细胞发生 单核细胞发生 单核细胞的发生经过原单核细胞 monoblast 和幼单核细胞 promonocyte 变为单核细胞 幼单核细胞增殖力很强 约 38 的幼单核细胞处于增殖状态 单核细胞在骨髓中的贮存量不及粒细胞多 当机体出现炎症或免疫功能活跃时 幼单核细胞加速分裂增殖 以提供足量的单核细胞 4 4 血小板发生 血小板发生 原巨核细胞 megakaryoblast 经幼巨核细胞 promegakaryocyte 发育为 巨核细胞 巨核细胞的胞质块脱落成为血小板 原巨核细胞分化为幼巨核细胞 体积变大 胞核常呈肾形 胞质内出现细小颗粒 幼巨核细胞的核经数次分裂 但胞体不分裂 形成巨核细胞 巨核细胞呈不规则形 直径 40 70 m 甚至 更大 细胞核分叶状 胞质内有许多血小板颗粒 还有许多由滑面内质网形成 的网状小管 将胞质分隔成许多小区 每个小区即是一个未来的血小板 内含 颗粒 并可见到巨核细胞伸出细长的胞质突起沿着血窦壁伸入窦腔内 其胞质 未端膨大脱落即成血小板 每个巨核细胞可生成约 2000 个血小板 5 5 淋巴细胞发生 淋巴细胞发生 淋巴细胞的发生较复杂 淋巴细胞有多种亚群 它们既有发生育过程 又 可因抗原刺激出现小淋巴细胞母细胞化和单株增殖过程 而且还缺乏常规光镜 下可见的分化标志 故很难从形态上严格划分淋巴细胞的发生和分化阶段 3 凝血和抗凝过程 凝血和抗凝过程 血液离开血管数分钟后 血液就由流动的溶胶状态变成不能流动的胶冻状 凝块 这一过程称为血液凝固 blood coagulation 或血凝 在凝血过程中 血浆中的纤维蛋白原转变为不溶的血纤维 血纤维交织成网 将很多血细胞网 罗在内 形成血凝块 血液凝固后 1 2 小时 血凝块又发生回缩 并释出淡黄 色的液体 称为血清 血清与血浆的区别 在于前者缺乏纤维蛋白原和少量参 与血凝的其他血浆蛋白质 但又增添了少量血凝时由血小板释放出来的物质 血浆内具备了发生凝血的各种物质 所以将血液抽出放置于玻璃管内即可 凝血 血浆内又有防止血液凝固的物质 称为抗凝物质 anticoagulant 血 液在血管内能保持流动 除其他原因外 抗凝物质起了重要的作用 血管内又 存在一些物质可使血纤维再分解 这些物质构成纤维蛋白溶解系统 简称纤溶 系统 fibrinloytic system 在生理止血中 血凝 抗凝与纤维蛋白溶解相互配合 既有效地防止了失 血 又保持了血管内血流畅通 1 1 凝血 凝血 凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质 统称为凝血因子 blood clotting factors 其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有 12 种 表 3 4 此外 还有前激肽释放酶 高分子激肽原以及来自血小板的磷脂等直接 参与凝血过程 除因子 与磷脂外 其余已知的凝血因子都是蛋白质 而且因 子 以及前激肽释放酶都是蛋白酶 这些蛋白酶都属于 内切酶 即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键 因而不能将某一知 肽链分解成很多氨基酸 而只能是对某一条肽链进行有限的水解 通常在血液 中 因 都是无活性的酶原 必须通过有限水解在其肽 链上一定部位切断或切下一个片段 以暴露或形成活性中心 这些因子才成为 有活性的酶 这个过程称为激活 被激活的酶 称为这些因子的 活性型 习惯上于该因子代号的右下角加一 a 字来表示 如凝血酶原被激活为凝血酶 即由因子 变成因子 a 因子 是以活性型存在于血液中的 但必须有因子 即组织凝血激酶 同时存在才能起作用 而在正常时因子 只存在于血管 外 所以通常因子 在血流中也不起作用 表 3 4 按国际命名法编号的凝血因子 编号同义名 因子 纤维蛋白原 fibrinogen 因子 凝血酶原 prothrombin 因子 组织凝血激素 tissue thromboplastin 因子 Ca2 因子 前加速素 proaccelerin 因子 前转变素 proconvertin 因子 抗血友病因子 antihemophilic factor AHF 因子 血浆凝血激酶 plasma thromboplastin component PTC 因子 Stuart Prower 因子 因子 血浆凝血激酶前质 plasma thromboplastin antecedent PTA 因子 接触因子 contact factor 因子 纤维蛋白稳定因子 fibrin stabilizing factor 凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程 凝血过程一旦开始 各 个凝血因子便一个激活另一个 形成一个 瀑布 样的反应链直至血液凝固 凝血过程大体上可分为三个阶段 1 1 因子 因子 激活成激活成 a a 2 2 因子 因子 凝血酶原 激活成 凝血酶原 激活成 a a 凝血酶 凝血酶 3 3 因子 因子 纤维蛋白原 转变成 纤维蛋白原 转变成 a a 纤维蛋白 纤维蛋白 因子 的激活可以通过两种途径 如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于 玻璃管内 完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子 激活从而发生凝血的 称 为径内源性激活途径 intrinsic route 如果是依靠血管外组织释放的因子 来参与 因子 的激活的 称为外源性激活途径 extrinxic route 如创伤出血后 发生凝血的情况 在凝血的某些阶段 内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉 也 就是说 这两条途径之间具有某些 变通 的途径 例如 外源性的因子 a 和 可以形成复合物直接激活因子 从而部分代替了因子 和 a 的功能 这一机制得以解释为什么在因子 缺乏时的出血倾向 较因子 和 缺乏时更 为严重 另一方面 内源性因子 的裂解产物和因子 a 也能激活外源性的因 子 2 2 抗凝 抗凝 肝素是一种酸性粘多糖 主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生 存在于大 多数组织中 在肝 肺 心和肌组织中更为丰富 肝素在体内和体外都具有抗 凝作用 肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白 如抗凝血 酶 和肝素辅助因子 heparin cofactor 等 使这些抗凝蛋白的活性大 为增强 当肝素与抗凝血酶 的某一个 氨基赖氨酸残基结合 则抗凝血酶 与凝血酶的亲和力可增强 100 倍 使两者结合得更快 更稳定 使凝血酶立 即失活 当肝素与肝素辅助因子 结合而激活后者时 被激活的肝素辅助因子 特异性地与凝血酶结合成复合物 从而使凝血酶失活 在肝素的激活作用下 肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约 1000 倍 蛋白质 C protein C 是近年来引起注意的另一种具有抗凝作用的血浆 蛋白 分子量为 62000 它由肝合成 并有赖于维生素 K 的存在 蛋白质 C 以 酶原形式存在于血浆中 蛋白质 C 在凝血酶的作用下发生有限的酶解过程 从 分子上裂解下一个小肽后即具有活性 激活的蛋白质 C 与血管内皮表面存在的 辅因子凝血酶调制素 thrombomodulin 结合成复合物 在 Ca2 存在的条件下 这种复合物使蛋白质 C 的激活过程大大加快 纤维蛋白溶解 纤维蛋白溶解 在生理止血过程中 小血管内的血凝块常可成为血栓 填塞了这一段血管 出血停止 血管创伤愈合后 构成血栓的血纤维可逐渐溶解 先形成一些穿过 血栓的通道 最后可以达到基本畅通 血纤维溶解的过程 称为纤维蛋白溶解 简称纤溶 纤维蛋白溶解 纤溶 系统包括四种成分 即纤维蛋白溶解酶原 plasminogen 纤溶酶原 血浆素原 纤维蛋白溶解酶 plasmin 纤 溶酶 血浆素 纤溶原激活物与纤溶抑制物 纤溶的基本过程可分两个阶段 即纤溶酶原的激活与纤维蛋白 或纤维蛋白原 的降解 纤维蛋白溶解系统 1 纤溶酶原激活纤溶酶原很可能是在肝 骨髓 嗜酸性粒细胞与肾中合成 的 在正常成年人每 100ml 血浆中约含 10 20mg 纤溶酶原 婴儿较少 妇女晚 期妊娠时增多 纤溶酶原激活物分布广而种类多 主要有三类 第一类为血管激活物 在 小血管内皮细胞中合成后释放于血中 以维持血浆内激活物浓度于基本水平 血管内出现血纤维凝块时 可使内皮细胞释放大量激活物 所释放的激活物大 都吸附于血纤维凝块上 进入血流的很少 肌肉运动 静脉阻断 儿茶酚胺与 组胺等也可使血管内皮细胞合成和释放的激活物增多 第二类为组织激活物 存在于很多组织中 主要是在组织修复 伤口愈合等情况下 在血管外促进纤 溶 肾合成与分泌的尿激酶就属于这一类激活物 活性很强 有助于防止肾小 管中纤维蛋白沉着 第三类为依赖于因子 的激活物 例如前激肽释放酶被 a 激活后 所生成的激肽释放酶即可激活纤溶酶原 这一类激活物可能使血凝与 纤溶互相配合并保持平衡 血浆中的激活物的半衰期约 13 分钟 通常迅速被肝清除 纤溶酶原的激活也是有限水解的过程 在激活物的作用下 脱下一段肽链 成为纤溶酶 4 血小板 血小板 1 1 血小板的形态和数量 血小板的形态和数量 Platelets also called thrombocytes thromb cyte blood clot cell are a component of blood whose function along with the coagulation factors is to stop bleeding by clumping and clotting blood vessel injuries Platelets have no cell nucleus they are fragments of cytoplasm that are derived from the megakaryocytes of the bone marrow and then enter the circulation These unactivated platelets are biconvex discoid lens shaped structures 未活化呈双凸圆盘形 当受到机械 或化学刺激时伸出伪足而呈不规则形 2 3 m in greatest diameter Platelets are found only in mammals whereas in other animals e g birds amphibians thrombocytes circulate as intact mononuclear cells On a stained blood smear platelets appear as dark purple spots about 20 the diameter of red blood cells The smear is used to examine platelets for size shape qualitative number and clumping The ratio of platelets to red blood cells in a healthy adult is 1 10 to 1 20 2 2 血小板的功能 血小板的功能 The main function of platelets is to contribute to hemostasis the process of stopping bleeding at the site of interrupted endothelium They gather at the site and unless the interruption is physically too large they plug the hole First platelets attach to substances outside the interrupted endothelium adhesion Second they change shape turn on receptors and secrete chemical messengers activation Third they connect to each other through receptor bridges aggregation Formation of this platelet plug primary hemostasis is associated with activation of the coagulation cascade with resultant fibrin deposition and linking secondary hemostasis These processes may overlap the spectrum is from a predominantly platelet plug or white clot to a predominantly fibrin clot or red clot or the more typical mixture The final result is the clot Some would add the subsequent clot retraction and platelet inhibition as fourth and fifth steps to the completion of the process and still others a sixth step wound repair 血小板的止血功能 Low platelet concentration is thrombocytopenia and is due to either decreased production or increased destruction Elevated platelet concentration is thrombocytosis and is either congenital reactive to cytokines or due to unregulated production one of the myeloprolerative neoplasms or certain other myeloid neoplasms A disorder of platelet function is a thrombocytopathy 血小板病 Normal platelets can respond to an abnormality on the vessel wall rather than to hemorrhage resulting in inappropriate platelet adhesion activation and thrombosis the formation of a clot within an intact vessel These arise by different mechanisms than a normal clot Examples are extending the fibrin clot of venous thrombosis extending an unstable or ruptured arterial plaque causing arterial thrombosis and microcirculatory thrombosis An arterial thrombus may partially obstruct blood flow causing downstream ischemia or completely obstruct it causing downstream tissue death 3 3 血小板的形成 血小板的形成 Platelets derive from totipotent marrow stem cells Platelets extruded from megakaryocytes The average life span of circulating platelets is 8 to 9 days Life span of individual platelets is controlled by the internal apoptotic regulating pathway which has a Bcl xL timer 抗凋亡蛋白计时器 Old platelets are destroyed by phagocytosis in the spleen and liver 脾和肝脏和吞噬作用清除 二 二 急性髓性白血病 急性髓性白血病 AMLAML 1 Definition Acute myelocytic leukemia AML is an acute cancer that affects white blood cells primarily those of the granulocyte or monocyte types 2 Description Acute myelogenous leukemia and acute nonlymphocytic leukemia ANLL are other names for AML and refer to the identical disease AML 又被称作急性骨髓性白血病或者急性非淋巴细胞白血病 The cells that make up blood are produced in the bone marrow and the lymph system The bone marrow is the spongy tissue 海绵状组织 found in the large bones of the body The lymph system includes the spleen an organ in the upper abdomen the thymus a small organ beneath the breastbone and the tonsils an organ in the throat In addition the lymph vessels tiny tubes that branch like blood vessels into all parts of the body and lymph nodes pea shaped organs that are found along the network of lymph vessels are also part of the lymph system The lymph is a milky fluid that contains cells Clusters of lymph nodes are found in the neck underarm pelvis abdomen and chest The main types of cells found in the blood are the red blood cells RBCs which carry oxygen and other materials to all tissues of the body white blood cells WBCs which fight infection and the platelets which play a part in the clotting of the blood The white blood cells can be further subdivided into three main types granulocytes monocytes and lymphocytes 粒细胞 单核细胞和淋巴细胞 The granulocytes as their name suggests have particles granules inside them These granules contain special proteins enzymes and several other substances that can break down chemicals and destroy microorganisms such as bacteria Monocytes are the second type of white blood cell They are also important in defending the body against pathogens The lymphocytes form the third type of white blood cell The bone marrow makes stem cells which are the precursors of the different blood cells These stem cells mature through stages into either RBCs WBCs or platelets In acute leukemias the maturation process of the white blood cells is interrupted The immature cells or blasts proliferate rapidly and begin to accumulate in various organs and tissues thereby affecting their normal function This uncontrolled proliferation of the immature cells in the bone marrow affects the production of the normal red blood cells and platelets as well Acute leukemias are of two types acute lymphocytic leukemia and acute myelogenous leukemia Different types of white blood cells are involved in the two leukemias In acute lymphocytic leukemia ALL it is the lymphocytes that become cancerous AML is a cancer of the monocytes and or granulocytes The reason certain leukemias are now called acute is because of names received decades ago Before the discovery of modern methods of cancer treatment these were illnesses that progressed rapidly In contrast chronic leukemias were in this period before newer methods had been invented illnesses that progressed more slowly 3 Demographics Approximately 23 new cases of AML appear per each million Americans each year Men are somewhat more likely to develop AML than are women Approximately 29 new cases appear per every million males while approximately 19 new cases appear per every million females per year Older persons are considerably more likely to develop AML Approximately 13 people per million younger than 65 years of age will develop AML In contrast 122 people per million older than 65 years of age will develop the disease AML sometimes affects children About 500 children develop AML in the United States every year Approximately one in five of all children who develop leukemia develop AML The disease affects boys and girls in roughly equal numbers Children of all ethnic groups may develop the disease If one of two identical twins develops AML the chances are considerable that the other twin will develop it as well 4 Causes AML is neither contagious nor inherited However people who suffer from certain genetic disorders such as Fanconi anemia Klinefelter syndrome Patau syndrome Bloom syndrome and Down syndrome are at greater risk of developing AML than the general population A child with Down syndrome is roughly 14 times as likely as the average child to develop leukemia Any person who has been exposed to radiation at high doses is at heightened risk of developing AML as are people exposed to benzene 苯 a chemical used in the manufacture of plastics rubber medicines and certain other chemicals Another group of people at increased risk for developing AML are those who have been treated for cancer with certain medicines for example chloramphenicol 氯霉素 phenylbutazone 苯基丁氮酮 一种止痛退烧药 保泰松 chloroquine 氯喹 and methoxypsoralen 甲氧补骨脂素 5 symptoms The symptoms of AML are generally vague and non specific A patient may experience all or some of the following symptoms weakness or chronic fatigue 疲劳乏力 fever of unknown origin 不明原因的发热 发热是急性白血病最常见症状 热型 发热程度不同 其病因主要是由 各种病原体感染引起 如细菌 包括结核菌 衣原体 支原体 病毒 真菌等 感染的部位最常见于与外界直接接触的组织器官 包括消化系统的口腔 齿龈 咽部 扁桃体 肛周 呼吸系统的支气管和肺以及泌尿系统 也有根本找不到 感染部位的发热 因此 临床上对上述系统的体检相当重要 导致感染的主要 原因包括 中性粒细胞数目的减少和缺乏及功能的异常 由于化疗和糖皮 质激素的应用 使人体细胞和体液免疫明显减弱 shortness of breath 气短 anemia 贫血 贫血可为首发症状 就诊时可能已较严重 患者往往表现为乏力 心慌 气促 苍白和浮肿 其主要原因是由于异常增生的白血病细胞对骨髓中增殖幼 红细胞的抑制或破坏 导致红细胞的生成减少 对于急性髓系白血病 AML 红 细胞的无效生存是一个重要因素 即使大量输血 急性白血病贫血症状的改善 仍然有限 另外 很多化疗药如阿糖胞苷 甲氨蝶呤 柔红霉素均可干扰细胞 核酸尤其是脱氧核糖核酸的合成 从而导致红细胞的巨幼变 加重贫血 还有 急性淋巴细胞白血病可伴发自身免疫性溶血 也是贫血的原因之一 weight loss that is not due to dieting or exercise 体重下降 frequent bacterial or viral infections 频发的细菌病毒感 染 headaches 头痛 颅内出血是白血病患者出现中枢神经系统障碍的常见原因 多见于血小板 计数显著减少或急剧下降 白血病原始细胞数很高 以及并发 DIC 者 患者常 有头痛 恶心 呕吐等颅高压症状以及眼底出血 癫痫样发作 进行性意识障 碍和出血病灶相应部位的肢体运动 感觉障碍 腰椎穿刺检查表现颅内压力增 高 脑脊液呈血性或可找到白血病细胞 头颅 CT 可协助诊断 其预后较差 skin rash 皮疹 急性白血病患者特异性皮肤损害表现为斑丘疹 结节 肿块等 是由于白 血病细胞浸润所致 以急性单核细胞白血病较多见 另外 在化疗期间 由于 患者免疫力低下 易发生带状疱疹病毒感染 non specific bone pain 不明原因的骨痛 由于白血病细胞大量增殖浸润 使骨内张力增加 骨膜和骨皮质受到破坏 造成骨痛 其中胸骨叩痛 压痛对急性白血病诊断具有意义 常有患者以全身 骨骼疼痛为首发症状 误以为风湿病 其骨关节疼痛多见于儿童 可累及肘 腕 膝 髋关节 呈游走状 有时肩 背 肋骨 脊柱 长骨痛可持续很长时 问 但无红肿热痛表现 以此鉴别于其他骨关节疼痛疾病 bleeding 出血 easy bruising 瘀伤 blood in urine or stools 血 尿 血便 出血是急性白血病过程中较为严重的一种症状 几乎所有的患者在疾病过 程中均有可能出现此症状 主要表现为皮肤瘀点和瘀斑 鼻出血 牙龈出血和 口舌血泡 严重时可表现为消化道 泌尿和呼吸系统的出血 视网膜出血可导 致失明或视力减退 耳内出血可致眩晕 耳呜和听力下降 而颅内出血可导致 颅神经或肢体运动和感觉的障碍 甚至危及生命 资料显示急性白血病患者死 于出血者高达 62 其中 87 为颅内出血 在急性白血病中 AML M3 型和 AML M5 型的出血倾向更为严重 容易合并 DIC 引起出凝血障碍 enlarged lymph nodes and or spleen 淋巴结或脾肿大 肝 脾 淋巴结肿大是急性白血病常见体征 是临床医生必须注意的重要 体征 它们大多为轻至中度肿大 肝脏肿大以急性单核细胞白血病多见 肿大 的肝 脾一般质地柔软 无触痛 一般肋下两指以内 很少发现有巨脾者 但 对于儿童急性淋巴细胞白血病 ALL 患者 有脾大平脐的报道 但很少发生脾梗 死 淋巴结肿大以急性淋巴细胞白血病最多见 达 90 而急性髓系白血病较 少见 仅占 30 肿大的淋巴结不仅位于颌下 颈部 腋下 腹股沟等处 还 可在纵隔 腹膜后 肝门等深部 压迫邻近组织并引起相应症状 abdominal fullness 腹胀 A small minority of patients with AML have a tumor of leukemic cells at diagnosis Such a tumor may appear in the lung breast brain uterus ovary stomach prostate or certain other places in the body Some children with AML present to their doctor with very few symptoms while other children present with severe symptoms Anemia is usually present The symptoms of the anemia may include fatigue dizziness headache paleness of the skin or infrequently congestive heart failure Easy bruising bleeding gums and nosebleeds may be present as may fever There may be swollen gums bone pain or joint pain or rarely an actual tumor Some infants with AML have skin disorders 三 三 AMLAML 的遗传学基础的遗传学基础 根据大系列急性髓系自血病 AML 的研究 大约 60 以上的 AML 患者有染 色体异常 其类型包括数目异常 三体或单体 和结构异常 易位 倒位 缺失和 重复 两大类 儿童或青年的原发性 AML 中相互易位最为常见 而在老年人和 继发性 AML 中数目异常和不平衡畸变较为多见 原有异常 CR 后一般不再被检 出 复发时又可重新出现 部分病例由于核型演化而产生继发性染色体异常 所谓正常核型的患者近年来采用分子遗传学方法证实 其中一部分有隐匿的 染色体易位或缺失 另一部分有涉及关键基因的突变或扩增 以下重点 介绍新近世界卫生组织 World Health Oragnization WHO 关于恶性血液肿瘤诊 断分型建议中推荐的 AML 的 4 种代表性核型 染色体相互易位和 AML 的细胞学亚型常有紧密的联系 现已成为 AML 诊断分型的重要指标 1997 年世界卫生组织提出的新的白血病分型方案中就有 一类称为 伴有再现性遗传学异常的 AML 相互易位的结果是导致转录因子的 重排而形成新的融合基因 1 AML 伴有伴有 t 8 21 q22 q22 该易位为 Rowly 于 1973 年首先报道 约见于 10 的 AML 它和 AML M2 有特别的联系 30 40 的 AML M2 可见 t 8 2I 易位 而 90 的 t 8 21 易位见于 AML M2 AML M2 的 t 8 21 易位模式图如图 2 3 伴 有 t 8 21 易位的 AML M2 患者常显示下述典型的细胞学特征 强的髓过氧化物酶强的髓过氧化物酶 MPO 活性 显著的奥尔小体 大的胞浆空泡 成熟中活性 显著的奥尔小体 大的胞浆空泡 成熟中 性粒细胞胞浆中有橙红色颗粒 骨髓嗜酸性粒细胞增多 性粒细胞胞浆中有橙红色颗粒 骨髓嗜酸性粒细胞增多 白血病细胞的免疫分 型显示 CD34 HLA DR CD13 CD33 CO19 和 CD56 提示可能起源 于较早的髓系干细胞 75 以上的 t 8 21 AML 患者伴有额外的染色体异常 其中性染色体丢失最多见 73 其次为 9 号染色体长臂的中间缺失 9q 11 性染色体丢失似乎不影响预后 而 9q 则与不良预后有关 分子学研究揭示该易位导致原位于 21 q22 的 AML 基因的氨基端易位到 8q22 上和位于该处的几乎全长的 ETO 基因并置而形成 AML1 ETO 融合基因 AML1 ETO 融合基因募集的下游蛋白分子复合物为核共抑制物和组蛋白去乙酰化 酶复合物 HDAC 而不是转录共激活物 从而抑制了与造血细胞增殖 分化相关 的基因转录 AML1 ETO 融合基因虽是关键性改变 但转基因鼠的研究和临床长期缓解 的 t 8 21 AML 患者的正常细胞中仍持续存在该融合基因的事实提示它单独仍 不足以启动白血病过程 还需其他基因突变事件的协助 除了标准的 t 8 21 易位外 大约 1 1 5 的 t 8 21 白血病患者可有 简单或复杂变异型 t 8 21 易位 但分子学研究表明它们都存在 AML1 ETO 重排 临床上 t 8 21 白血病好发于儿童和青年人 易有髓外肿瘤形成 成人患者对 治疗反应佳 CR 率高达 90 中数生存期 MS 52 个月 儿童患者预后不如成 人理想 2 AML 伴有伴有 t 15 17 q22 q12 or q21 及其变异体及其变异体 AML M3 的 t 15 17 易位 该易位只见于早幼粒细胞白血病 APL 即 AML M3 约 95 的 AML M3 包括粗颗粒型和微颗粒型均可检