第2章-药物代谢动力学.doc

第二章 药物代谢动力学【目的要求】1、掌握药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的基本规律及其影响因素。2、了解药物分子的跨膜转运及其影响药物通透细胞膜的因素，房室模型，药物消除动力学，体内药物的药量-时间关系，药物代谢动力学重要参数。【教学内容】1、药物分子的跨膜转运：生物膜的结构特点。滤过。简单扩散，影响简单扩散速度的因素，离子障，环境pH对药物简单扩散的影响。载体转运-主动转运和易化扩散。2、药物的体内过程（1）吸收：胃肠道和胃肠道外给药的吸收，影响吸收的因素，首关消除的概念。 （2）分布：影响药物分布的因素(血浆蛋白结合率，器官血流量，组织细胞结合，体液的PH和药物的解离度，体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障)。（3）代谢（生物转化）：药物代谢的形式和结果，部位，药物代谢酶(微粒体酶和非微粒体酶)。药物对微粒体酶的诱导和抑制。（4）排泄：药物排泄的途径，影响药物排泄的因素(肾小球滤过、重吸收和排泄)，肝肠循环。3、房室模型的概念及意义。4、药物消除动学：一级消除动力学，零级消除动力学。5、体内药物的药量-时间关系：峰浓度，达峰时间，曲线下面积，稳态浓度。6、药物代谢动力学重要参数：消除半衰期（t1/2），清除率，表观分布容积，生物利用度。【讲授方法】板书、Powerpoint。 药物必须在其作用部位达到一定浓度时才能产生药理作用，而药物在作用部位的浓度每一刻都在不断的变，因此涉及到药物的吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄的过程。这个过程可用数学原理和方法加以阐明，从而揭示药物在机体内的量变规律。由于药物进入到血液、分布到作用部位均需通过通过生物膜（跨膜转运），故下面讲第一节。第一节 药物分子的跨膜转运一、药物通过生物膜的方式生物膜是细胞膜和细胞器膜（线粒体膜、核膜、溶酶体膜）的总称。可以是单层细胞（如小肠上皮）或多层细胞（如皮肤、胎盘）。它由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。药物的跨膜转运方式可分为两类： （一）滤过（filtration） 被动转运的一种方式。也称膜孔扩散（membranes pore duffusion）或称水溶扩散（aqueous diffusion） 指分子量小（100-150D）、分子直径小于膜孔的物质（如水、乙醇）均可通过膜孔扩散，但需压力（从高压 低压）。最典型的是肾小球的滤过，它是通过有效滤过压进行的。（二）简单扩散（simple diffusion） -脂溶扩散（lipid diffusion） 即药物通过溶于脂质膜的被动扩散 目前绝大多数药物转运均属此影响脂溶扩散的因素主要有：膜两侧的浓度差（成正比） 药物的脂溶性（成正比） 药物的解离度（成反比）药物（大都是弱酸性或弱碱性）在体液内均有不同程度的解离 * 分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜 * 离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层-离子障药物解离情况取决于该药的解离常数和体液的pH。pH对弱酸或弱碱类药物的影响，可用Handerson-Hasselbalch公式表示。从已知药物的pKa和pH，即可算出在脂溶扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比例和脂溶扩散的难易程度。* 一般强酸、强碱类以及季胺盐等凡全部解离的药物均不易透过生物膜；* 弱酸、弱碱等大部分药物解离度较小，较易脂溶扩散通过生物膜。例丙磺舒： pKa=3.4，胃液pH=1.4 A-/HA=1/100，即99%不解离，在胃液中易吸收。（三）载体转运 许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白，控制体内一些重要的内源性生理物质（如糖、氨基酸、神经递质）和药物进出细胞。跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合内源性物质或药物释出。这种转运方式称为载体转运。 特点：具有选择性、饱和性、竞争性和竞争性抑制 主要发生的部位：肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道 P-糖蛋白是一重要的主动转运载体。1、主动转运：耗能、逆流2、易化扩散：不耗能、顺流附：胞饮、胞吐 胞饮：也需消耗能量，由细胞膜内陷形成小泡而进入细胞内 例：食用高分子蛋白质从肠道的吸收 口服菠萝蛋白酶的肠道吸收 垂体后叶粉剂鼻粘膜的吸收第二节 药物的体内过程一、吸 收吸收 是指药物自用药部位进入血液循环的过程。药物只有经吸收后才能发挥全身作用，有些用药只要求产生局部作用，则不必吸收，如皮肤、粘膜的局部用药-局部作用 1. 口服 是最常用的给药方法，占内科处方的80%左右。 特点：1.以被动转运为主。 2. 分子量愈小、脂溶性愈大或非解离型比值愈大就越易吸收 3.主要在小肠吸收，受PH影响小肠表面有绒毛，吸收面积增大，血循丰富，弱酸性药物主要在小肠上段吸收，弱碱性药物主要在小肠下段吸收（pH 4.8-8.2）胃液对于弱酸性药物虽可从胃中吸收，但胃吸收面小，滞留时间也短，药物吸收少 4.具有首关消除（从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量减少）。 例：口服氯丙嗪后，血药浓度仅为肌注等剂量的1/3。 优点：简便、安全、经济。 缺点：吸收慢、生物利用度小（首关消除高时，生物利用度则低，机体可利用的有效药物量少）。 直肠 可在一定程度上避免首过消除。 直肠中、下段的毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏 上段直肠，可经上痔静脉进入门静脉系统，而且上痔静脉和中痔静脉间有广泛的侧支循环，因此直肠给药的剂量仅约50%可以绕过肝脏。优点：吸收快 缺点：吸收面积小，不规则。2. 吸入 气体和挥发性药物以及药物溶液经喷雾器分散为微粒（5um）可直接进入细胞，吸收极其迅速(经肺泡吸收)。如沙丁胺醇、乙醚3. 局部用药 局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用。 但为了使某些药物血浆浓度维持较长时间，如硝酸甘油软膏，经皮肤途径给药后可吸收入血，故发挥全身作用。4. 舌下给药 由血流丰富的颊粘膜吸收，可直接进入全身循环。优点：简便、不受消化酶、PH影响、无首关消除。缺点：吸收面积小，不规则。5. 注射给药 静脉注射iv 药物直接注入血管，无吸收过程。可立即显效，作用迅速，剂量可调，可注射大容积、刺激性药物，但对制剂要求高，不方便，不安全。 肌内注射im 肌肉组织与皮下组织相比有血流丰富，感觉神经末梢较少的特点，故吸收快、疼痛轻，适用于油剂、混悬剂和稍具刺激性的药物。 皮下注射sc 吸收较口服快，但不适用于有刺激性的药物。 动脉注射ia 药物直接注入至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应，如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。 静脉滴注（ intravenous infusion）6. 经皮给药 是指一些脂溶性小分子药物在促渗剂（如氮酮）的作用下，通过皮肤吸收而产生稳定持久的作用。如：硝苯地平贴皮剂（抗高血压） 硝酸甘油贴皮剂（预防心绞痛） 二、分 布 药物随血液循环，通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程即为分布。药物分布的特点：一般为不均匀分布（分布与药物理化性质如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，体液PH及与血浆蛋白，组织的亲和力有关） 与靶器官之间无规律性联系 与药物的贮存，疗效及毒性有关影响分布的因素：1.血浆蛋白结合率 多数药物都与血浆蛋白具有不同程度的可逆性结合。 游离型 产生药物作用血液中药物 暂时灭活 不产生疗效 暂时性贮存库 结合型 不能通过生物膜妨碍分布药物与血浆蛋白结合的特点：1.饱和性 2.竞争性例：洋地黄毒苷 血浆蛋白结合率 91%。维持时间比毒毛旋花子苷长。 毒毛旋花子苷 血浆蛋白结合率5% 双香豆素 血浆蛋白结合率99%，与保泰松（98%）等合用，可与其竞争血浆蛋白，使抗凝作用增强，甚至出血不止危及生命。 磺胺药 置换胆红素与血浆蛋白结合，可导致新生儿核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）对药物血浆蛋白结合下降，也容易发生毒性反应。2. 器官血流量 除对组织具有特殊亲和力的药物外，一般血流量大的器官药物浓度高。3. 组织亲和力 某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力，而使其在该组织的浓度特别高。例：四环素 沉积于新形成的骨和牙组织中氯喹 在RBC和肝组织中浓度比在血浆中高出20200倍。所以对疟疾和肝阿米巴病疗效好。 硫贲妥 脂溶性高，脂肪组织浓度高。（再分布）利用某些药物对组织有较高的亲和力这一特点及导弹结构的原理，可以生产出一些具有较高针对性的治疗药物。例： 导向系统 运载系统 药效基因治疗肝癌 氯喹 苯丙氨酸 氮芥苯烷化剂治疗骨癌 四环素4. 环境PH和药物理化性质 药物分子大小，脂溶性高低可影响药物通过生物膜，环境PH可影响药物的解离度，从而影响药物的分布，具有实际意义的是碱化血液、尿液，可解救某些药物的中毒，如巴比妥类中毒可用碳酸氢钠碱化血液及尿液，使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄。5. 体内屏障血脑屏障 是由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液之间的屏障。由于脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，故使分子、极性高的药物难以通过。这使得较少药物能到达中枢神经系统，这是大脑自我保护机制。但应注意，新生儿及脑膜炎时该屏障通透性均增高。胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，该屏障与一般生物膜无明显区别，一般药物均可通过，只是药物进入胎儿的速度慢一些，利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。血眼屏障 吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，故作用于眼的药物多以局部应用为好。与血脑屏障相似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物易通过血眼屏障。三、代谢（生物转化） 药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄。代谢（生物转化） 是指药物在体内发生的化学结构变化。生物转化的场所 主要在肝脏。生物转化的方式 主要是氧化、还原、水解，结合四种方式，一般分二个阶段进行 相反应：引入或脱去功能能基团（-OH，-NH2，-SH），使原形药生成极性增高的代谢产物。氧化、还原、水解为相反应。相反应：内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与相反应产物结合结合，生成具有高度极性结合物生物转化的结果 1. 经相反应后药物活性有四种变化： 由活性 无活性（是多数药物的灭活途径） 由无活性 有活性（环磷酰胺 醛磷酰胺，起抗癌作用） 由活性 仍有活性（非那西丁 扑热息痛） 由无毒 有毒（磺胺噻唑ST乙酰化 N -乙酰磺胺噻唑，对肾脏引起毒性，该药现已淘汰）2. 经相反应后，大部分药物均失活或失去毒性（解毒），同时药物的水溶性增加，易由肾脏排出。药物代谢酶系 1. 肝微粒体药物代谢酶系（简称肝药酶）肝药酶是一组特异性不高的存在于肝细胞微粒体中的混合酶系统。该系统的生理意义在于促进某些生理代谢物。如甾体激素的灭活与排泄。许多脂溶性药物在此进行转化。肝药酶系的组成： 氧化是药物代谢最普遍的反应。反应过程由混合功能氧化酶系催化。（该酶系由三种内源性成分组成一个电子传递链。即： 黄素蛋白包括还原型辅酶细胞色素450还原酶：NADPH-cyto-p-450。 血红素蛋白，包括细胞色素P450、细胞色素b5等。 磷酯酰胆碱（又称卵磷脂）肝药酶系的基本作用： 该酶系统的基本作用是从辅酶及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子O2，其中一个氧原子使药物氧化，另一个氧原子与两个氢分子结合成水，没有产生相应的还原物，故此酶又称单加氧酶，能对数百种药物起反应。 该酶系还能使偶氮化合物及芳香硝基药物还原为胺基。也能参与药物的水解和结合反应。肝药酶系的特点： 1）活性有限，在药物间易发生竞争性抑制。 2）不稳定，个体差异大（除先天遗传性差异外，年龄、营养、激素、疾病都能影响该酶系活性） 3）易受药物的抑制或诱导。肝脏是药物代谢的主要器官，肝功不佳时，以肝脏代谢为主的药均应慎用，以免发生中毒。2.非微粒体酶存在于线粒体、细胞浆和血浆中的多种酶。单胺氧化酶 - 参与肾上腺素的代谢。胆碱酯酶 - 参与乙酰胆碱的代谢。药酶诱导剂 指能增强药酶活性或使药酶合成加速从而加快其本身或另一些药物转化，该作用称为酶的诱导，能够产生这种作用的药物则称为药酶诱导剂。酶的诱导结果 可使在体内活化的药物作用增强。 可使在体内灭活的药物作用减弱。例：苯巴比妥 1）促进环磷酰胺在体内活化，使其作用增加。 2）促进自身代谢，产生耐受性。故药酶诱导作用可以解释连续用药产生耐受性、停药敏化、药物相互作用、个体差异等现象产生的原因。药酶抑制剂 有的药物可以抑制药酶活性或降低药酶合成，减慢某些药物的代谢，使其作用明显加强或延长。 例 氯霉素：能使苯妥英钠的血药浓度增加46倍。对氨水杨酸：能抑制异烟肼的代谢，合成时，异烟肼的血药浓度比单用时高。四、排 泄是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程。也是药物作用彻底消除的过程。1.肾脏排泄 肾脏是药物排泄的主要器官。游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管，随着原尿水分的回收，药物在肾小管内的浓度上升，当超过血浆浓度时，那些极性低，脂溶性大的药物反向血浆扩散（再吸收），排泄较少也较慢，只有那些经过生物转化的极性高。水溶性代谢物的不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快，但在同类药物间可能有竞争性抑制。影响肾脏排泄的因素： (1)尿液PH如碱化尿液可加速弱酸性药物苯巴比妥的排出。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化。 两者利用离子障原理阻止药物再吸收。 酸化尿液使碱性药物在尿中离子化。加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。见P24图3-3(2) 竞争分泌系统 如丙磺舒（促进尿酸排泄的药物）可与青霉素竞争分泌系统，从而延长青霉素的作用时间。(3) 尿量 使用利尿药加速尿液排出。2.胆汁排泄 不是药物排泄的主要途径，药物自胆排泄有酸性，碱性、中性三个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。小肠中药物 肝脏 胆汁3.其他途径 乳汁PH略低于血浆（呈酸性），故碱性药物可以从乳汁排出。胃酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。唾液和汗腺也可排泄药物。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径。第三节 房室模型 房屋概念是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干个房室，房室被视为一个假设空间，若药物的转运性质相似，可划归为同一房室 一室模型：药物在机体内的转运性质一致 二室模型：药物在机体内的转运性质有两类 采用房室模型的概念，主要的目的是揭示药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，以便建立相应的数学公式，求得一系列的药动学参数，如吸收速率常数、分布容积、消除速率（血浆半衰期t1/2）等。第四节 药物消除动力学 1. 一级消除动力学（恒比消除） 是体内的药物在单位时间内消除的药物百分率不变 -体内消除的量与血浆药物浓度成正比（dC/dt=keC） -线性动力学过程 2. 零级消除动力学（恒量消除）指出药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。(dC/dt=k。)零级消除半衰期公式： t1/20.5C0（初始血药浓度）/K（消除速度常数）血浆半衰期随药物初始浓度变化，不是一个固定的数值。药物剂量过大，超过机体最大消除能力时，按此方式消除（恒量消除）是药物在体内以恒定的速率消除 -非线性动力学过程（药物在体内的消除能力达到饱和所致） 第五节 体内药物的药量-时间关系一、一次给药的药-时曲线下面积体内药量随时间而变化的过程是药动学研究的中心问题。药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消逝过程，临床上用曲线来表达时间与药效的关系，即时效关系。实验研究中必须了解血浆浓度随时间变化的过程。即时量关系。峰浓度 (peak concentration) 曲线在峰值浓度时吸收速度与消除速度相等。达峰时间(peak time,Tpeak) 从给药时至峰值浓度的时间称达峰时间。曲线降段主要是药物消除过程。消除半衰期（T1/2）（elimination half-life） 血药浓度下降一半的时间称为消除半衰期。有效期 (effective period) 血药浓度超过有效浓度（低于中毒浓度）的时间。时量曲线 时量曲线的升段反映药物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。 时量曲线的高度反映药物吸收量，同一药物剂量大时，峰值较高，反之较低。 时量曲线的降段反映药物消除的快慢，消除快的的下降较快，反之较平坦。 药物在体内的吸收与消除是同时开始进行的，时量曲线实际上是吸收、分布与消除之间相互消长的反映。血 中毒浓度 药 起效 高峰浓 有效浓度度 吸收分布过程 代谢排泄过程 时间 潜伏期 持续期 残留期二、多次给药的稳态血浆浓度稳态浓度（CSS） 连续多次给药后一般经5个半衰期，消除速度与给药速度相等时。所达到的血药峰值浓度第六节 药物代谢动力学重要参数1. 消除半衰期（t1/2 ，elimination half-life） 血浆药物浓度下降一半所需要的时间，其长短可反映体内的消除速度 t1/2= 0.693/ke一次用药约经5个t1/2体内药量消除96%以上定时定量给药时，经5 个t1/2后血药浓度过到稳态浓度当多次用药时，增加剂量能相应增加血药浓度，并使时时曲线下面积（AUC）按比例增加，但不能缩短达到稳定浓度的时间。也不能按比例的延长药物消除完毕的时间。2. 血浆清除率(CL)： 指单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，是肝肾等的药物清除率的总和。CL=A/AUC A: 体内药物的总量，AUC：曲线下面积3. 表观分布容积（Vd） 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积Vd = A/CO表观分布容积并不是机体中真正的容积数值。意义：1）根据药物的分布容积，可以计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量 2）根据分布容积的大小，可估计药物的分布范围4. 生物利用度 经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率，是药物制剂质量的一个重要指标。生物利用度 F（生物利用度）A（进入体循环的药量）/D（给药量）100%绝对口服生物利用度 F（生物利用度）给予等量药物后AUC（曲线下面积）/静注定量药物后AUC（曲线下面积）100%相对生物利用度 F（生物利用度）（试药AUC /标准药AUC）100%5.维持量 使稳态血浆浓度维持在一个治疗浓度范围所需的剂量。6.负荷剂量： 是指首剂增大的剂量，能使血药浓度迅速达到稳态浓度。即立即使体内药物达到稳态浓度所需的剂量。回顾和概括第一节 药物分子的跨膜转运（一）滤过 也称膜孔扩散或称水溶扩散，是被动转运的一种方式。（二）简单扩散 也称脂溶扩散：药物通过溶于脂质膜的被动扩散 影响脂溶扩散的因素主要有：膜两侧的浓度差（成正比） 药物的脂溶性（成正比） 药物的解离度（成反比） * 分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜 * 离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层-离子障* 一般强酸、强碱类以及季胺盐等凡全部解离的药物均不易透过生物膜* 弱酸、弱碱等大部分药物解离度较小，较易脂溶扩散通过生物膜（三）载体转运 特点：具有选择性、饱和性、竞争性和竞争性抑制 主要发生的部位：肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道主动转运：耗能、逆流易化扩散：不耗能、顺流第二节 药物的体内过程一、吸 收吸收 是指药物自用药部位进入血液循环的过程。1. 口服 主要在小肠吸收 具有首关消除从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量减少2. 吸入 气体和挥发性药物以及药物溶液经喷雾器分散为微粒可经肺泡吸收3. 局部用药 局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用 4. 舌下给药 由血流丰富的颊粘膜吸收，可直接进入全身循环，无首关消除5. 注射给药 静脉注射：无吸收过程。可立即显效，作用迅速 肌内注射：吸收快 皮下注射：吸收较口服快 动脉注射：直接注入至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应 静脉滴注6. 经皮给药 一些脂溶性小分子药物在促渗剂（如氮酮）的作用下，通过皮肤吸收而产生稳定持久的作用二、分 布 药物随血液循环，通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程即为分布。影响分布的因素：1.血浆蛋白结合率 多数药物都与血浆蛋白具有不同程度的可逆性结合 药物与血浆蛋白结合的特点：1.饱和性 2.竞争性2. 器官血流量 除对组织具有特殊亲和力的药物外，一般血流量大的器官药物浓度高。3. 组织亲和力 某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力，而使其在该组织的浓度特别高。4. 环境PH和药物理化性质 5. 体内屏障：血脑屏障；胎盘屏障；血眼屏障 三、代谢（生物转化）代谢（生物转化） 是指药物在体内发生的化学结构变化。生物转化的场所 主要在肝脏。生物转化的方式 主要是氧化、还原、水解，结合四种方式生物转化的结果 由活性 无活性：是多数药物的灭活途径 由无活性 有活性 由活性 仍有活性 由无毒 有毒药物代谢酶系 1. 肝微粒体药物代谢酶系（简称肝药酶） 特点：非特异性 转化许多脂溶性药物 存在肝药酶的诱导和抑制药酶诱导剂药酶抑制剂2.非微粒体酶 特点：特异性 转