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文档简介
血脂异常的药物治疗现状和进展血脂异常(dyslipidemia)一般是指血中胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)超过正常及/或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低下,血脂异常也常称为高脂血症(hyperlipidemia),则主要是指TC或/和LDL-C或和TG增高。血脂异常在动脉粥样硬化(athero-sclerosis,AS)的发生发展及其引起的心血管事件(cardiovascular events,CVE)中起非常重要的作用,是近平来AS和冠心病(CAD)防治中飞速发展的领域之一。本文拟对血脂异常药物治疗的几个主要问题作简单介绍:5个W、1个H,即6个问题的英文字头。 1、为什么要调脂(或降脂)治疗(Why to treat)1.1首先,血浆TC及LDL-C增高与AS及CAD关系最为肯定。高胆固醇血症,特别LDL-C增高,增加发生CAD的危险,在临床脂质研究与冠心病一级预防(LRC-CPPT,1984)及多种危险因素干预试验(MR FIT,1986)中均证实了这一点。Hebert等1997分析他汀类使LDLC下降30%,非致死性和致死性冠心病下降33%,脑卒中下降29%,心血管疾病死亡率下降28%,总死亡率下降22%。这些试验充分论证了降低TC及LDL-C对降低死亡率及心血管事件的重要性。最近Goud等在荟萃分析中强调TC下降10%,CAD死亡率的危险下降15%(P0.001),而且各种原因的死亡危险亦下降11%(P0.001),未见非心血管原因的死亡危险有所增加。从上述临床流行病学、一级及三级冠心病预防及冠脉病变回缩等大量资料,已无可争辩地证实TC及/或LDL-C的升高是冠心病最主要独立危险因素之一,而各种治疗干预特别是他汀类对降低TC或LDL-C,对降低冠心病患病率、病死率及粥斑样块的回缩具有肯定的效果。 1.2其次,TC及LDL-C处的其他血脂异常也与AS及CAD有关系。因为资料表明降脂治疗后TC或LDL-C明显下降,而仍有一部分人发生冠心病以及由此引起粥样病为的进展和死亡。因而从脂蛋白的范围可能忽略了其他脂蛋白的动脉粥样硬化作用。近年提出所谓致动脉粥样硬化脂蛋白表型(atherogenic lipoprotein phenotype,ALP)的新观点。血浆TG水平与AS与CAD的关系一直有争议。(1)早年单变量分析发现TG增高与急性冠脉事件呈正相关,而多量分析校正HDL、吸烟、糖尿病、高血压等因素后其相关性显著减弱。(2)富含TG的脂蛋白很不均匀,其颗粒大小与致动脉粥样硬化性也大不相同。如脂蛋白酶基因缺陷,血中大量富含TG的乳糜微粒CM堆积,但不发生粥样硬化,而综合性家族高脂血症富含TG的极低密度脂蛋白(VLDL)较小,发生冠心病多。 (3)TG测定方法存在问题,如受游离甘油的干扰,并且血中TG浓度变动很大,长期以来各家报告不一致,所以美国学者长期以来不承认TG为冠心病独立危险因子,直到近12年才有改变。HDL-C具有逆转运胆固醇作用,即将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏,经相应的受体途径进行分解代谢;动物实验表明,HDL能够消大鼠食源性所致的主动脉脂质沉着及脂肪纹;美国明汉心脏研究发现冠心病的相对危险性在LDL-C水平固定情况下,随着HDL-C水平的下降冠心病危险性增加,HDL-C水平增加冠心危险性下降;据一项前瞻性的Munster心血管疾病研究4407名男性患者,年龄4056岁,根据HDL-C水平评估冠心病危险性,发现HDL-C水平35mg/ld (0.69mmol/l)6年1000人心血管事件110,而HDL-;55mg/dl(1.4mmol/l)时只有21。过去调脂含域重点放在LDL-C水平,认识人到HDL-C为“好的胆固醇”,抗动脉粥样硬化胆固醇,但缺乏非常有效的措施或药物来提高HDL-C水平明确降低冠心的危险性。但最近美国一项退伍军人的临床研究,为迄今唯一的以干预HDL-C低下为目标的冠心病二级预防试验,2531例患者随机分子为服吉非罗齐(贝特类调脂药)及安慰剂,观察5年,结果LDL-C无明显变化,吉非罗齐组HDL-C上升7.5%,TG下降31%,冠心病死亡就及心肌梗死下降22%,有明显统计学意义。从而初步奠定了HDL-C升高对防治冠心病的重要意义。 2、谁是需要调脂(降脂)的重点对象WHO should be treated) 2.1凡具有血脂异常的人,从预防冠心病的观点看,都需要调脂。但是血浆脂蛋白水平,难以从某一人群分布划分统一的正常值,TC及LDL-C水平与冠心之间存在从较低水平起连续增高的关系。只能人为地确定某个国家或地区不超过的合适水平,国际上没有统一的正常值各个国家不同。我国人群血脂水平TC、TG都较欧美人群低,其正常值不同于欧美。各类脂蛋白高于正常或低于正常的即称为血脂异常。 从血脂异常情况不同,高脂血症临床上可分为4类,即 (1)高胆固醇血症,相当于Fredrickson等1967年提出,WHO1970年修定的6型高脂蛋白血症分型中的IIA亚型,即血清TC水平增高 (2)高甘油三酯血症,相当于IV型,血清TG增高,TC、LDL-C正常或稍增高;(3)混合型高脂血症:相当于B型,血清TC及TG水平都升高。(4)低高密度脂蛋白血症,即血清HDL-C水平低下。发生血脂异常的原因可分为:原发性高脂血症(或血脂异常),即未找到系统性疾病引起血脂异常,往往由于遗传因素或后天环境因素,生活方式不良所致; 继发性高脂血症(或血脂异常),是指继发于系统性疾病的,常见病因为糖尿病、甲状腺功能低下,肾病综合征等,这两类血脂异常都需调脂,但继发性血脂异常不仅调脂,根本是需要治疗原发病。 2.2冠心及其他动脉粥样硬化的患者则是调脂重点对象:从前述冠心病的几项大规模临床试验,以他汀类药物调脂证明不仅明显降低LDL-C改善血脂异常,而且降低心血管事件(心肌梗死、心脏性猝死、PTCA等)及总死亡率。并且还见到降低脑卒中。最近发表的一项慢性稳定心绞痛患者341例多中心随机分为作介入治疗经皮腔内冠脉成形术PTCA及一般治疗可加降脂药物或服阿伐他汀强化降脂治疗使血LDL-C达到80mg/dl,18个月后可见冠脉缺血事件的发生率在强化降脂治疗组较PTCA组危险减少36%,而且出现首次缺血事件的时间明显延迟,从而他汀类对低危患者防治冠心病心肌缺血以可伐他汀为代表挑战PTCA获得成功。这里缺血事件包括心脏死亡、心脏停搏,非致死性心肌梗死、脑卒中,PTCA及冠脉搭桥术(CABG)或心绞痛,恶化需住院治疗为复合终点。从AVERT试验亦表明已经血管成形术或其他介入治疗,冠脉搭桥术后的患者也应为调脂重点对象。 2.3高危心血管病人群糖尿病患者合并血脂异常也是调脂重点对象,已有资料表明在多项危险因素干预试验(MRFIT)中II型糖尿病患者心血管疾病的危险性增加,以年龄校正的心血管疾病死亡率发生率比较糖尿病患者与非糖尿病患者,血浆胆固醇在较低水平(4.7mmol/L,7.2mmol/L,280mg/dl)时为127/10000病人年比47/10000病人年。说明在同样胆固醇水平,糖尿病患者较非糖尿病者心血管疾病的危险性增加23倍。 其他高危心血管病人群,有多项冠心危险因子的患者如早发冠心家族史、妇女更年期后并发血脂异常患者,并无专门针对这些危险因子的大规模临床试验,但从包括一部分妇女的大型床试验中如胆固醇心脏病复发事件试验(CARE),普伐他汀对缺血性心脏病长期干预试验(LIPID)及一级预防试验空军德克萨斯试验AFCAPS/TexCAPS中,经他汀类治疗,妇女与男性一样得益,有的试验中得益甚至更多。 3、血脂异常要调到什么样的目标水平(What is the target level) 冠心病一级预防及二级预防,调脂的目标水平不同。根据我国血脂异常防治建议(1997)参考美国成人胆固醇教育计划(NCEP)等,标准为: (1)无动脉粥样硬化疾病,也无冠心危险因子者:TC5.72mmol/l(220mg/dl);TG1.70mmol/l(150mg/dl);LDL-C3.64mmol/l(140mg/dl);(2)无动脉粥样硬化疾病,但有冠心危险因子者;TC5.2mmol/l(200mg/dl);TG1.70mmol/l(150mg/dl);LDL-C3.12mmil/l(120mg/dl);(3)有动脉粥硬化疾病或冠心病者,属于冠心二级预防:TC4.68mmol/l(180mg/d);TG1.70mmol/l(150mg/dl);LDL-C2.60mmol/l(100mg/dl)。 从上可见,由于LDL-C 增高对AS及 CAD影响最为肯定,因而随着AS及CAD的有无,CAD危险因子多少,LDL-C需调整到的目标水平不同,TG及HDL-C由于研究还不够充分,远不及LDL-C。因此期调到的目标水平国内外有很大差异。从TG过高时使LDL-C亚型小而密LDL增多,现在暂定目标值为6.24mmol/l(240mg/dl);LDL-C4.16mmol/l(160mg/dl);有冠心危险因子者:TC5.72mmol/l(220mg/dl);LDL-C3.64mmol/l(140mg/dl)。对于冠心病二级预防,药物治疗应何时开始?过去几项里程碑式的大型临床试验如4S、CARE及LIPID都是在心肌梗死(MI)或不稳定心绞痛(UA)36个月后即开始用调脂药他汀类的。MI及UA患者,80%以上都由于冠脉内粥样斑块不稳定,发生斑块破裂栓塞血管所引起的急性冠脉综合征(ACS),而他汀类药物已证明不降脂而且具有稳定斑块,迅速改善血管内皮功能,消附小炎症等所谓非调脂作用。最近MIRACI试验于2000年11月73届AHA会议上报告,以阿伐他强化调脂降低心肌缺血试验,入选3083例不稳定心绞痛及非Q波心梗,在入院2469h内服药16周使LDL-C降至2.24mmol/l(80mg/dl),阿伐他汀组较安慰剂组降低死亡、非致死MI,心脏停博或心绞痛恶化平合终点危险16%,因此当前主张在ACS患者应该越早用调脂药物越好 5、用什么药物来调脂较好(Which drug better) 调脂药物的种类很多,西药及中药都有不少,作用比较清楚,临床试验证实较多的西药有4大类: 5.1 HMG-CoA还原酶抑制剂-即通称他汀类,其作用机制是抑制体内胆固醇的合成酶即HMG-CoA还原酶,从而限制胆固醇的合成,并能增加肝脏LDL受体合成。肝细胞表面物特异LDL受体活性及合成LDL受体速度与细胞内胆固醇含量呈反比。细胞内胆固醇含量减少,细胞合成LDL受体加速,数量增加,活性增强,使血中LDL及极低度脂蛋白(VLDL)微颗粒的清除加速,而使TC、LDLC及TG水平下降。现有6种他汀类洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟供他汀、阿伐他汀及有以洛伐他汀为主要成分的血脂康。这些他汀类一般常用剂量可使LDL-C降低10%60%,TG降低10%50%,HDL-C升高5%19%。但少数病人大剂量应用可使肝转氨酶升高,引起肌痛及肌炎。若与其他调脂药物如烟酸或贝特类合用需要特别小心,以防肌炎及横纹肌溶解发生急性肾功能衰竭。绝大多数临床情况不宜联用。他汀类药物主要适用于血中胆固醇(TC)及LDL-C增高为主的患者。5.2贝特类(贝丁酸类) 其作用机制是激活过氧化酶体激活型增殖受体(PPAR) 增强脂蛋白酶的作用,使血中富含TG的乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白(VLDL)加速降解,降低血中TG水平,进而可以降低LDL-C亚型小而密LDL的水平。可能同时减少肝脏VLDL分解。常用剂量可使TG降低40%50%,HDLC升高20%,对轻中度升高的LDL也可有所下降。国内常用的贝特类有微粒化非诺贝特(力平脂),苯扎贝特(必降脂),吉非罗齐(诺衡、洁脂),这类药物常见副作用为胃肠道反应,偶有皮疹,白细胞下降及转氨酶升高。贝特类药物主要适用于TG升高为主的患者。5.3烟酸其作用机制是增强脂蛋白酶的作用,降低游离脂肪酸的水平,也能抑制cAMP形成使甘油三酯酶活性降低,脂肪组降脂解作用减慢,血中非酯化脂肪浓度下降,肝脏VLDL合成减少,从而使中间密度脂蛋白(LDL)及LDL减少,TG下降。常用剂量使LDL降低15%30%,TG下降20%50%,HDL-C升高酶升高20%30%。因内有普通型烟酸及阿西莫斯(Acipimox、氧甲吡嗪、乐平脂)。常见副作用为面红耳赤、转氨酶升高及胃肠道反应,皮肤瘙痒等。适用于TC增高患者。国人往往难以忍受,应用不多。 5.4胆酸螯合剂(隔置剂) 主要作用是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收,减少肝脏转运,进胆酸或胆固醇从粪便中排出,促进胆固醇降解,并有增加肝脏(LDL)受体合成。从而使TC及LDL-C下降。这类药物可使LDL降低15%30%,TG及HDL轻度升高。常用药物有考来烯胺(消胆胺)及考来替泊(降胆宁)。常见副作用为味差及便秘,加用调味剂及多食纤维素可减轻副作用,国内实际应用减少,主要适用于年轻病人,或与他汀类合用。6、如何进行调脂治疗(How to treat)一般地说,调脂治疗都在非药物治疗基础上,根据 (1)血脂异常类型及程序;(2)患者疾病种类、危险因子;(3)药物的作用机制与副作用;(4)调脂治疗的目标来选择脂药物。 6.1高胆固醇血症(IIA型)TG、HDL-C正常,则首选他汀类药物。常用剂量为每日洛伐他汀1080mg、辛伐他汀540mg,普伐他汀540mg,氟伐他汀20%80mg,阿伐他汀1080mg,血脂康0.30.6。 6.2混合型高脂血症(IIB型) 亦易致动脉粥样硬化,即有TC增高也有TG升高,所以LDL-C亚型小而密LDL-C增多。(1)如果PG升高不严重为3.44.5mmol/l(500ng/dl以上,TC或LDL轻中度增高,有诱发急性胰腺炎的危险,则应首选贝特类将TG降下来,并可改变小而密LDL,升高HDL-C,而改善动脉粥样硬化表型,即前述的脂质三联。(3)如果TC或LDL升高不严重,TG升高也不严重,两者尽管都明显超过正常,则选他汀类或者贝特类都可以。如果病人是个冠心病或其他动脉粥样硬化的患者,他汀类更好些。6.3高甘油三酯血症首先强调非药
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