难治性血液病 第14章 难治性粒细胞缺乏症.doc

第十四章 难治性粒细胞缺乏症人体内白细胞和中性粒细胞的正常值，随年龄、性别、民族、体质和生理状态而异。我国健康成人外周血中白细胞计数一般为(4-10)109/L。但约5左右健康人白细胞计数低于4109/L或高于10109/L。健康成人中性粒细胞绝对值为(2-7.5)109/L左右。骨髓每天能产生约1010白细胞/kg体重，使其在血液中保持稳定的水平。外周血中白细胞计数持续低于4109/L时，中性粒细胞百分数正常或稍减少时，称为白细胞减少症，白细胞减少大多数是中性粒细胞的减少。外周血中白细胞计数低于2109/L，中性粒细胞极度缺乏，其百分比大多低于1020，有时仅占12%,甚至完全消失，称为粒细胞缺乏症（简称粒缺），这时中性粒细胞绝对值已降至0.5109/L以下。一、难治原因分析 （一） 病因多样 粒缺病因多样，除了放、化疗以外，苯等化学毒物可直接损伤干祖细胞及分裂期的早期细胞，或抑制这些细胞的分裂和增生。一些药物，如止痛剂、镇静剂、抗甲状腺药、磺胺药等，可致某些敏感患者粒细胞减少或缺乏。有研究报道，一些病毒感染，如细小病毒B19感染，也可引起中性粒细胞生成障碍。此外，遗传性因素，自身免疫性疾病也可造成粒细胞减少或粒缺等。如果不能及时识别或去除病因，则预后不佳，死亡率较高。（二）起病急，病情进展迅速，严重感染危及生命粒缺是由各种病因引起的一组临床综合症，是内科急症之一。病情凶险，如果不能及时识别和处理，可导致严重的感染，危及生命。Yong等发现粒缺明显增加了感染的易感性，而感染的频度与粒缺持续时间相关。中性粒细胞水平在1.0109/L1.5109/L之间时，感染患病率为910；0.5109/L1.0109/L之间时，感染患病率为20；而0.1109/L0.5109/L时，感染患病率上升到36；若N0.1109/L时，感染患病率高达53。Wisplinghoff等在2003年回顾性分析了美国2340例恶性肿瘤患者，确诊为院内血源性感染22631次，其中，粒缺患者占30，主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌，感染相关病死率约36。Santolaya等总结257例肿瘤粒缺患者，共发生感染447次。显然，原发或继发性粒缺患者均为感染的高危人群，且感染风险与粒缺程度有关。而在非放、化疗所致的粒缺中，多种因素可影响造血恢复，继而间接影响粒缺患者的预后。在一项对91例药物导致粒缺患者的研究中，通过多因素分析显示，诊断时WBC1.5109/L的患者，抗微生物治疗也是造血恢复的有利因素。结果提示，在药物导致的致命的粒缺中，造血恢复主要依赖于中性粒细胞水平，感染类型，和生长因子的应用。二、临床表现及辅助检查（一） 临床表现 粒缺属于内科急症，大多由于机体对药物或化学物质发生过敏反应或因骨髓累积毒性所致，也可见于一次大剂量放化疗后。患者起病急，服药者常于服药后610小时突然寒战、高热、头痛，常伴全身或关节酸痛。体温升高很快，同时出现面部潮红，咽喉部充血，水肿甚至组织坏死。口咽部多发溃疡形成，阴道、直肠及肛门等处粘膜出现坏死性溃疡，覆以灰白色、黄褐色或绿黑色假膜。感染部位局部充血、疼痛和压痛较常见。颈部淋巴结，颌下淋巴结常有肿大及触痛，病情发展时可出现败血症表现，神智不清，休克等。（二） 辅助检查1.骨髓检查：外周血象在粒细胞缺乏时，白细胞显著减少，中性粒细胞往往0.5109/L，甚至缺如，有时单核细胞也减少，红细胞、血红蛋白及血小板数目一般不减少。粒细胞胞浆中有中毒性颗粒及空泡，核固缩。淋巴细胞相对增多，单核细胞亦相对增多。当血象恢复时先以淋巴细胞、单核细胞上升为主，继之粒细胞逐渐上升至正常。骨髓中分叶核、杆状核、晚幼粒及中幼粒细胞常缺如，仅有相当数量的早幼粒和原粒细胞，偶见巨大的中幼粒细胞。在恢复期时骨髓中先出现原始粒细胞和早幼粒细胞，以后增生逐渐恢复，中幼粒和晚幼粒开始显著增多，最后才是成熟粒细胞增多，故在骨髓恢复初期，外周血中可见到中、晚幼粒细胞，有时也可见到少量原粒细胞，甚至类似白血病血象，需正确鉴别。2.肾上腺素试验：0.1%肾上腺素0.1-0.3ml后，粒细胞增加至原来水平的1倍或达到正常范围，提示“假性粒细胞减少症”。3.骨髓储备能力试验：强的松试验 口服强的松40mg，正常反应者在服后5小时达高峰，粒细胞应大于2109/L。4.某些特异试验：（1）白细胞凝集试验，有助于对某些因白细胞抗体引起白细胞凝集导致粒细胞减少的诊断。（2）体外骨髓培养，最适用于因使用多种药物引起粒细胞减少者的体外鉴定，但仅适用于水溶性药物。（3）溶菌酶活力测定，血清溶菌酶活力增加提示血液中中性粒细胞过多地破坏。（4）利用补体介导的细胞毒性作用可检测白细胞抗体的存在。5.其他：用32P或51Cr测定粒细胞生存期。对能引起中性粒细胞或白细胞减少的疾病作检测，如找红斑狼疮细胞、测定抗核抗体等。咽拭子、分泌物及血、尿等培养。肝脾同位素扫描及肝功能检查等。利用荧光显微镜测定中性粒细胞的荧光。利用125I标记的抗免疫球蛋白测定中性粒细胞结合的抗体更为灵敏。测定被裹有人免疫球蛋白的中性粒细胞吸附的兔抗人免疫球蛋白的含量，能定量地检测每个中性粒细胞上IgG的含量。三、诊断 （一） 诊断标准国内诊断标准：当外周血中性粒细胞绝对值，在成人低于2.0109/L时，称中性粒细胞减少症（neutropenia）。当粒细胞严重减少，低于0.5109/L时，称粒细胞缺乏（agranulocytosis）。在儿童，10岁低于1.8109/L，10岁低于1.5109/L时，称中性粒细胞减少症。国外诊断标准：中性粒细胞减少症定义为中性粒细胞低于2.0109/L；或在儿童1月到10岁，低于1109/L；10岁以上至成人低于1.8109/L；70岁以上老人，诊断标准同年轻成人。美国黑人的中性粒细胞正常值偏低，粒细胞减少症定为低于1.5109/L。粒细胞缺乏症定为粒细胞低于0.5109/L。（二） 分类1.白细胞减少症：外周血白细胞计数一般不低于2109/L，波动性较大，中性粒细胞百分数正常或稍减少。少数患者无症状，仅在血液检查时才被发现。有些患者反复感染，如感冒、上感、泌尿道和胆道感染等。2.急性粒细胞缺乏症：绝大多数由于机体对药物或化学品发生过敏反应引起的， 中性粒细胞绝对值降至0.5109/L以下，患者发病前23天感到疲劳，极度乏力，继之畏寒，发热。此时患者抵抗力极度低下，并发感染并迅速蔓延。3.慢性型中性粒细胞减少症：（1）周期性中性粒细胞减少症：本病可能是常染色体显性遗传病，也可能是获得性，约75%于幼年发病，但也可发生在任何年龄。特征性临床经过为：症状期持续34天至10天，轻度感染，虚弱、头痛、发热。此时中性粒细胞明显减少，而白细胞总数多波动在正常值的低限。发作间歇无病期多为3周，此时症状完全消失，中性粒细胞也恢复至正常。（2）脾性中性粒细胞减少症：1）有脾脏本身病变引起，称之为原发性脾性中性粒细胞减少症，其特征是：中性粒细胞明显减少，脾肿大，脾区疼痛，骨髓中粒系增生亢进，脾切除后几小时，白细胞数可增加20倍左右。2）脾脏病变继发于其他疾病，如肝硬化、胶原性疾病、慢性感染、肿瘤细胞浸润等。（3）慢性中性粒细胞减少症：1）慢性增生低下性中性粒细胞减少症：本病原因不明，其特点是反复感染，轻至中度脾肿大而切脾无效。白细胞总数正常，中性粒细胞绝对值常低于0.7109/L。骨髓粒细胞增生极度低下。免疫抑制剂治疗无效，预后较好。2）慢性特发性中性粒细胞减少症：中性粒细胞常低于2109/L，部分病例低达0-0.8109/L。脾脏不肿大，骨髓中未见分叶核粒细胞。本病一般预后良好，不需治疗。（4）儿童慢性粒细胞减少症：是由于中性粒细胞破坏过多所致。临床表现为出生后即有反复化脓性感染。白细胞总数诊断，中性粒细胞低达0-2109/L，骨髓增生良好，杆状核及晚幼粒细胞增多而分叶核细胞消失。（5）遗传性中性粒细胞减少症：1）慢性良性中性粒细胞减少症：本病为常染色体显性遗传病。表现为间歇性中性粒细胞减少，发作时易并发感染。血液中白细胞总数及中性粒细胞均减少。骨髓中粒系发育阻滞于中幼粒或晚幼粒阶段。2） 家族性良性慢性中性粒细胞减少症：本病是非性联显性遗传，累及的家庭成员常有牙周病。血液中白细胞总数正常或略低，中性粒细胞减少。3） 婴儿遗传性粒细胞缺乏症：本病是常染色体隐形遗传病，病情严重，一般于出现后1年内死亡。出生后13周出现症状，频发皮肤感染。外周血粒细胞严重缺乏，低达0.5109/L或完全消失，但白细胞总数正常，以单核细胞增多为突出，常有中度贫血。骨髓中粒系增生明显抑制，只见中幼粒以前的粒细胞，分叶核及杆状核完全缺如。4） 伴有免疫球蛋白异常的粒细胞缺乏症：本病分有家族史和无家族史两类，前者系性联异常，临床表现为溃疡性胃炎及咽炎和呼吸道反复感染，血液中中性粒细胞减少，淋巴结及脾脏肿大伴低球蛋白血症。病人多于出生后341个月死亡。无家族史者，其血液中中性粒细胞可暂时减少，也可呈周期性发作或慢性过程。同位素标记中性粒细胞显示由于细胞破坏增加及骨髓补偿不足造成中性粒细胞减少。（6）同种免疫性新生儿中性粒细胞减少症：本病主要由于母婴白细胞抗原不合所致，在新生儿期即发病，症状轻重不一，血液中中性粒细胞严重减少，单核细胞增多。骨髓增生亢进伴粒系成熟障碍。（7）自体免疫性中性粒细胞减少症：患者血浆中有白细胞凝集素，骨髓显示粒系成熟阻滞于中幼粒细胞阶段。（三） 鉴别诊断根据临床表现和血液学检查已可明确诊断粒缺，但是，病因学诊断较为困难。需详细询问病史，从家族史中找出是否有遗传因素；有无药物、毒物、放射线接触史，接触时间和接触量；有无感染史；再结合发病年龄、发作规律、病程，以及骨髓象进行进一步的病因诊断。1.血液系统恶性疾病：部分白血病患者，尤其是急性非淋巴细胞白血病，当周围血象中白细胞减少，又缺乏白血病细胞浸润的体征，或甚为轻微时，往往给诊断带来困难。但如果仔细检查血片，多数病人仍可发现白血病细胞，真正的所谓“非白血病性白血病”(周围血象中无白血病细胞)非常少见，最后通过骨髓检查仍可确诊。因此，对粒缺患者除需仔细检查血片外，骨髓检查有时也是必要的，除了排除其他血液恶性疾病诊断，还可对病因诊断有一定的帮助。2.再生障碍性贫血：急性再障发病急，常伴严重感染，中性粒细胞绝对值38.5时，在进行血液及其他体液致病菌培养的同时，应及时开始经验性抗生素治疗。治疗应遵循“广谱、高效、足量”(即“降阶梯”治疗)的原则。抗生素的组合应覆盖球菌、杆菌和各类耐药菌等。有明显的疗效后再降阶梯巩固，能成功的控制细菌感染。经验性抗感染治疗应该在未获细菌培养等结果之前，根据本地区近年细菌耐药监测资料，早期、足量使用适当抗生素，所选抗生素应能尽可能覆盖所有的病原体，且耐药率、毒副作用小。一旦获得细菌学诊断后即改用敏感的窄谱抗生素，以免二重感染的机率增加。b内酰胺类为常用的经验性广谱抗生素，一般单用或联合氨基糖甙类或喹诺酮类。常用的b内酰胺类抗生素有哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶、马斯平及碳青霉烯类。哌拉西林他唑巴坦为有效的经验性抗感染药物之一。头孢他啶有较好的抗绿脓杆菌及抗G杆菌作用。马斯平因保持较好的抗肠杆菌活性、抗Ampc酶及较第三代头孢有较强的抗阳性球菌的作用，在临床一线上使用。泰能、美平，克倍宁等因对ESBLs及Ampc酶均保持较敏感的抗菌活性为重症时所用。由于近年来ESBLs细菌增多，出现耐碳青霉烯类嗜麦芽窄食单胞菌，故临床上需严格掌握抗生素适应证。真菌感染与粒缺时间延长有关，在发热持续5天后经验性抗感染治疗应该包括抗真菌治疗。特别近年来由于越来越多毒性较小的、新的、有效的抗真菌药物的临床应用，在持续发热的粒缺患者中经验性使用抗真菌药物已成共识。二性霉素B为常用的抗真菌药，脂溶性的二性霉素B复合物可降低肾毒性、增加脑脊液药物浓度。尽管大扶康、伊曲康唑在非粒缺患者白色念珠菌感染时效果等同于二性霉素B，但随着大扶康对白色念珠菌耐药性的上升，克柔念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌等感染逐渐增高，因此对于粒缺患者抗真菌治疗首推伊曲康唑和二性霉素B。近来，一种新的抗真菌药物卡泊芬净正在临床逐渐推广应用，它通过抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成分b(1,3)-D-葡聚糖发挥作用。体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。在一项开放、无对照研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病的病人进行了疗效研究。其中81的病人为既往抗真菌治疗无效的病人，在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg，平均持续时间为31.1天（1162天）。结果，在接受了至少一剂卡泊芬净治疗的病人中，有41的病人（22/54）有效，在接受了7天以上治疗的病人中，有49的病人有效。对于既往治疗无效或不能耐受的病人，其有效率分别为34（15/44）和70（7/10）。卡泊芬净的应用为抗真菌治疗提供了另一种选择。4）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）： 粒缺发热常见于2540的白血病化疗患者，严重程度取决于化疗强度，放疗及毒性药物。发热可导致下次化疗的延迟、剂量的减少、住院天数的增多，监护、诊断、治疗的费用的增加，患者生存质量的降低。近年来，rhG-CSF, rhGM-CSF已经成功地应用于肿瘤化疗及骨髓移植后粒缺的治疗中，可以有效地加快中性粒细胞地恢复和减少感染并发症。集落刺激因子是一类低分子量的糖蛋白，是造血前体细胞生产、增殖和分化的刺激因子。目前临床已普遍使用的CSF是用于促进白细胞增生的G-CSF和GM-CSF。G-CSF特异性作用于粒系造血祖细胞，诱导其分化成熟，同时还增强中性粒细胞的作用。而GM-CSF主要刺激粒细胞和巨噬细胞集落的生长，也刺激BFU-E的生长，对血小板生长也有一定的作用。美国FDA建议GCSF用于化疗后导致的粒缺发热、骨髓移植后的支持治疗等。美国现代临床肿瘤指南推荐对有40发热风险的肿瘤患者(包括高龄患者)，可预防性使用GCSF。欧洲血液病学者、肿瘤学者及新生儿专家在19961997年基于l 3个国家专家的经验，出版了儿科使用GCSF的治疗指南，推荐将GCSF用于治疗危及生命的感染、骨髓移植后粒缺、获得性再生障碍性贫血、严重的原发粒缺、新生儿败血症、非感染性的新生儿粒缺、药物诱导的粒缺及HIV阳性患者的感染等。Lyman等观察预防性使用rhGCSF治疗肿瘤患者化疗后出现的粒缺合并感染，认为应用GCSF 5-10ug/kg/d可缩短粒缺发热的时间、降低感染相关的病死率。Dierdorf等报道GMCSF 5ug/kg/d在治疗粒缺合并肺炎患者中的作用，包括肿瘤化疗后、白血病、骨髓移植后、特发性药物诱发的粒缺患者。其中有21例真菌、23例细菌感染、2例病毒、1例原虫、7例不明原因感染。治疗前粒细胞在0.5109/L左右，治疗后粒细胞达5.6109/L9.2109/L，P0.001。粒细胞1.5109/L的中位时间为13天，74的患者造血恢复，63的患者临床好转，60的患者存活。5）升白细胞药物：目前临床应用的升白细胞药物种类很多，但疗效都不肯定。一般可选用2种以上的药物联合应用，如无疗效，可交替使用。常用药物有：利血生 1020mg，1天3次，口服；鲨肝醇 50100mg 1天3次 ，口服；碳酸锂 0.2 1天3次，口服；嘌呤核苷酸类 2550mg/天，肌注；VitB4 2040mg，1天3次，口服；辅酶A 50100u/天，肌注。6）糖皮质激素：对于因变态反应所致粒缺及中毒症状严重的患者可考虑在抗生素应用前提下，短期使用糖皮质激素，但要注意抗生素保护，避免感染进一步加重。3.中医中药治疗 粒缺时常常毒犯肺卫，热毒内炽，因此或辛凉透表，清热解毒，采用银翘散加减（金银花、连翘、板蓝根、荆芥、柴胡、黄芩、薄荷、生甘草等），或清热凉血，解毒救阴（广角或水牛角、栀子、丹皮、生地、黄连、知母、生石膏、连翘、银花、黄芩、赤芍等）。 （徐岚 沈志祥）参考文献1. 张之南，沈悌. 血液病诊断与疗效标准.北京:科学出版社,19982. 邓家栋，杨崇礼，杨天楹等. 临床血液学.上海：上海科学技术出版社,20013. 丁训杰，沈迪，林宝爵，林修基. 实用血液病学. 上海：上海医科大学出版社，19914. 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