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FDA原料药现场检查483实例 2006年1月 1 2 目的 掌握FDA对原料药现场检查的焦点了解FDA对原料药曾经发现的问题对照典型的483 举一反三进行整改 3 质量审核 本年主要不合格项是某含量超出了规定的范围 我们采取了相应措施加强对制造工艺 员工培训以及增强员工质量意识方面的控制 4 文件修订 某文件 第一修订版 1994年年1月10日批准 另一文件 第一修订版 1998年3月23日批准 甚至 审查某SOP发现其描述的设备在两年前就已停用 附件 C 和 D 不再用于文件记录 并已被另一个未在SOP中说明的表格所代替 5 纠正预防措施 没有建立用以调查产品 工艺和质量体系不符合原因的纠正预防措施规程 特别是 企业接到有关投诉 你们却未遵循相应的SOP进行调查 调查不够充分也没有实施相应的纠正预防措施 6 变更控制 变更控制表不能识别批生产记录的具体变更 没有一个书面的程序来评价变更的重要性 以及是否需要进行再验证等 7 更正文件 软件变更控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行 而不是根据企业用书面程序规定的 以划去原文内容 并签名 印章 的方式进行 并且 对具体变更没有进行任何书面解释 8 印章使用 没有对生产和质量控制人员用于签署文件的印章进行控制 9 工艺验证 某原料药工艺验证报告对两种特定杂质E F没有规定接受标准 批记录审核中 20个连续批次 发现 在验证以后的批次中 这两种杂质典型含量比验证批次高出许多 许多批次显示杂质E值是验证批次的两倍并已经达到上限 1 0 10 数据记录 1 SOP规定车间QA检查员一天两次核实设备读数并与批记录中数据对比 检查在QA检查员记录在日志上的数据 以及相应的批记录后 我们发现两者之间有许多差异 11 数据记录 2 某天 QA审查员对某一批次的关键反应步骤的温度记录是0 C 然而批记录却显示 尽管整个步骤持续了5个小时 温度却从没达到0 C 事实上 该关键的温度范围12 20 C 并且在检查此批邻近几天的25批记录时发现 有温度超过最高限度批记录中均没有0 C的记录 12 偏差与调查 1 有关辨识和记录制造中的问题的企业规程存在缺陷 由年初至今 记录在案的总计235个 小 偏差 但其中仅有一个偏差进行了偏差调查并详细记录 没有充分调查和记录的 小 偏差包括 13 偏差与调查 2 原料药的一生产批次没有得到成品晶体 原因在于一操作者失误和假如过量溶剂 使用了未经验证的措施来强制结晶 此批次随后被分为三部分 并且混入另外三个生产批号 最后三批原料药成品 这被列为小偏差 而且企业对此没有进行全面调查 14 偏差与调查 3 原料药的某生产批次的收率仅为57 大约低于平均值30 原因归罪于计算机系统导致初始工艺温度过高 企业不能提供进一步的信息证明 这也被列为小偏差 也未进行充分调查 15 纠正措施 1 审查某原料药一些效价超标时 发现其是由于制造设备的温度传感器发生故障所导致 并且温度已超过了临界控制范围 审查其它偏差报告时又发现 早期的效价超标发生后 企业也曾采取了一些包括提高校正传感器校正频率在内的纠正措施 但检查SOP表明 这些推荐的措施并没有得到实施 也没有再采取其它的纠正措施 16 纠正措施 2 纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调查或出具不符合报告 检测结果包括在当前的纯化水体系质量确认报告中 例如 某日在某使用点的取样 由于缺少临床关键的微生物 病原体 测量结果为 不满意 3个月前取样点的微生物数超标准10倍 此数据记录在质量管理组签署的最后的报告中 17 员工培训 员工培训书面规程并没针对工作具体的 技能为基础的内容 并且对此种质量控制实验室和生产人员培训没有文档记录 检查发现许多生产偏差源于操作者错误 为此对员工进行了再培训 SOP并没有说明人员再培训情况 也没有再培训的相关记录 没有任何单个人员的培训记录 18 仪器校验范围 使用pH值4 0 7 0和9 0缓冲液对pH计进行校对 然而 此pH计却用于测量pH目标值约为12的物质 用于测试某物质的天平在一个间隔内进行检验 然而 依照测试方法称重的样本重量却低于检验临界值 19 红外鉴别 产品钠盐的鉴别测试是将远红外其图谱与USP标准品的图谱相比较 这些光谱并不等同 事实上它们之间差异很大 原料药的某些批次的红外鉴别测试并没有实际进行 分析员只是简单的采用了先前的光谱而每次改变批号 20 数据可靠性 1 如果数据可以改变 实验室计算机管理系统是不安全的 检查中要求尝试修改数据的挑战 在实施挑战测试时 分析人员能够对先前记录的 包括样品毛重 净重量在内的数据进行修改 从而得出不同的分析结果 21 数据可靠性 2 没有由质量人员签发预先编号保证记录真实性的用于记录测试结果散的记录单管理体系 22 数据可靠性 3 检查QC和微生物实验室发现分析员采用散的表单记录原始数据 他们有一堆空白表单可用 在微生物实验室 问到产品名称是如何加盖在记录有数据页面上时 分析员拿出印章与印台 演示如何做的 没有相应的规程保证QC实验室数据表单的真实性 23 数据可靠性 4 在原料药测试实验室检测HPLC系统时发现其审计跟踪功能不能工作 该HPLC系统安装审计跟踪功能 但实验室管理者从来没有对该仪器的审核跟踪功能进行过任何检测 对分析员没有进行审计跟踪的培训 24 数据可靠性 5 现场检查有时会发现在计算机文件中的数据 但没有记录在实验室记录本或工作表或者最终的书面报告 25 仪器校验 1 QC化学实验室有三个HPLC系统 每年测试2000份样品 然而 每两年进行一次校验 由政府机构们执行 没有论证如此经常使用 确不做更频繁的设备校验 26 仪器校验 2 一些483报告指出检验证书所提供的资料不完全 在校验后 企业得不到其它校验资料 所以无论企业还是外部审计机构 例如FDA 都不能对仪器校验本身足够的审核 27 仪器校验 3 HPLC的校验不足 没有测定灯照能量是否能在检测杂质时检测到低浓度的杂质 28 系统适应性 用HPLC进行含量测试时 并没有每次进行系统适应性测试 企业有史以来仅进行了一次系统适应性测试 企业并非按照USP要求在每次药品测试时进行系统适应性测试 29 稳定性指示性分析方法 1 企业并没有证明在原料药的稳定性测试使用的含量测试方法是稳定性指示性的 30 稳定性指示性分析方法 2 没有强制降解研究数据证明检测原料药稳定性的测试方法是稳定性指示性的 管理人员表示 在过去进行该项研究 工厂没有保留原始数据 31 稳定性指示性分析方法 3 没有样品制备 强化处理或实际测试的记录 没有强制处理后的小样品送到一个委托实验室进行峰纯度研究记录 32 仪器操作 检测原料药相关物质的规程要求记录时间不小于原料药保留时间的2 5倍 审核以往数据显示 杂质会在原料药保留时间5倍时被洗脱下来 按照这样规程要求时间来进行色谱操作 杂质不能检测出来 33 实验室分析 对一些来自USP原料药个论的测试方法 要么未做检测 要么未按照USP方法检测 举个例子 紫外鉴别实验没有做 在批记录上的红外鉴别仅仅是先前的有 代表性 的那批数据的拷贝 在对检查的三个批号中 对某一个杂质的测试都没有做 同样结晶性测试也没有做 34 超趋势数据 OOT 三个连续验证批次的稳定性测试中OOT调查的结论是不同的分析人员在不同的仪器上操作的原因 分析人员受过培训 仪器经过校验 因此认为适合测试 没有相关文件支持调查结论 结论认为这种方法不耐用 然而 调查并没有指出所有其它先前测试的重要性 35 分析程序审核 相关物质的规程中存规程中存在一些审核时没有发现的错误 包括标准储存液浓度不正确 及低浓度标准液制备中被错误稀释 36 资料保存 跟踪调查6个月的稳定样品中的一项超标结果时发现 分析人员在报告单上报告 测试不合格 并且将其上交组长 然而没有采取任何举措 据实验室经理说 那份报告单一定是丢失了 无法找到已经两个多月了 37 实验室偏差调查 1 没有建立对实验室偏差进行调查 审核 趋势分析的书面规程 38 实验室偏差调查 2 调查某产品发现 当一份过期标准参考溶液引入了未知峰的时候 HPLC含量分析没有继续进行 这个公司有该标准参考溶液15天内稳定性数据 然而监督员称 我们一般不会使用如此陈旧溶液 因为标准品很贵我们才这样做的 39 超标数据调查 1 企业在对原料药两个连续批次的含量 有关物质及残留溶媒的超标结果进行调查时 只核实有没有实验室误差以及结果是否有效 没有评价来确定造成多个关键规格标准失败的根源 也没有扩展潜在影响的其它批次 采取的唯一措施是进行返工 并将其卖到本地市场而非美国 40 超标数据调查 2 企业接到了对原料药某批次的投诉 其在相关物质测试中 单个最大相关物质测试不合格 原料药制造商调查该日期原始测试记录 发现分析人员将最大相关物质峰选错了 该项调查没有延伸到其它批次 在审核现在的测试结果 发现该分析员在几个其它批次的测试中犯了同样的错误 企业调查中没有发现这一点 41 超标数据调查 3 现场检查一个原料药效价的超标数据发现 其仅仅依赖于对一个新样品的测试就认为数据无效 在SOP有如下说明 如果未能辨识造成OOS的原因 那么由另第二个分析人员测试第二份样品 如果第二份样品合格 那么就下结论是原始取样有缺陷 42 超标数据调查 4 如果第二份样品不合格 实验室管理人员才准备一份抄送QC以及QA的OOS报告 SOP没有提出重新检测原始样品 43 超标数据调查 5 企业对OOS测试结果的调查规程 没有调查的日志 文件或其它记录年度产品审核不包括对这些调查的审核SOP中没有设立完成OOS调查的时间要求 44 超标数据调查 6 现场检查发现了很多OOS的含量结果 包括某批不同样品 也有一个阶段其它两个批次样品的 有些OOS是由分析错误引起的 但是其它原因仍然不明 45 超标数据调查 7 你的书面回复指出 OOS调查会在30天内结束 实验室新的SOP已经完成 已对实验室员工进行培训 实验室已招募新员工 请提供请提供OOS调查已经完成的文件以及OOS含量结果已经被辨识为是出于工艺或化验分析检测的原因 46 超标数据调查 8 请说明所有有助于解决这些问题的工艺或分析检测上的变更 47 预防性维护 1 预防性维护操作规程没有包括检查和评估所有设备组件或者零件的更换计划 因此 有三批产品在年度产品审核报告中有因搅拌器附属聚四氟乙烯垫圈脱落下的小颗粒而受到污染 48 预防性维护 2 没有扩展调查确定先前的批次是否受到污染 另外 调查没有记录表明污染与聚四氟乙烯颗粒相关 工程管理人员说虽然他们对设备的维护负责任 但是他们没有预防性维护程序 他们同时认为 预防性维护程序应该是生产部门的责任 49 预防性维护 3 生产部门没有预防性维护程序的SOP 虽然生产部门有每台设备台帐 然儿审核搅拌器的台帐发现 聚四氟乙烯垫圈的更换记录在报道污染之后出现 50 预防性维护 4 对因为含有金属颗粒而被退货的某批次原料药的调查中没有提到防止今后再次发生的措施 51 设施和设备 1 原料药粗品的设施和设备在工艺开放时 并没有处于清洁卫生方式 并且没有设计来防止原料药被外来颗粒 如 灰尘 铁锈 油漆 碎片和金属等 所污染 52 设施和设备 2 原料药粗品从反应器转移到离心机的过程是在一个向外开放的建筑中的金属平台下进行的 转移到多用粉碎机的过程是在一个墙 天花板的油漆已经剥落的的房间里进行 多用粉碎机里的面 研磨球和斜道底部都有腐蚀 并且缺少螺栓 干燥原料药粗品的真空干燥器内部已经生锈 传送原料药到转鼓房间的墙房间的墙 天花板有剥落的油漆 53 设施和设备 3 在储存替换零件 如工艺用水系统阀以及反渗透膜的仓库里面 可以观察到很多鸽子飞在设备零件的上空 并且有鸟粪的痕迹 在上锁放置反渗透膜的箱子也存在同样的情况 54 设施和设备 4 没有进原水 去离子或者超滤水系统的管道线路或设备图 显示现在水系统的构成 处理或分配 以便系统维护 监控以及操作 55 管路焊接 没有检测安装焊接或关键设备构件 没有光洁度或其它任何验收标准进行评价 一些微生物污染物调查提示焊接残渣是主要污染因素 56 水系统死角 在结晶釜 精制原料药用 与离心机之间至少有一英尺长的纯水管道死角 注 这个是一个先前连接到另外一台设备的管道 但现在被封死了 57 设施和设备 1 最近为工艺的一个关键步骤的氮气保护引进和确认了一套新的输送系统 这套包括新阀门和流速表系统的确认记录在IQ OQ报告中 58 设施和设备 2 现场检查发现虽然线路连接的更换阀门处于关闭状态 氮气流速表仍然显示有大量的氮气流向线路大量的氮气流向线路 注 最初的改动是为了处理间歇流动的问题 根据检查结果 认为新的阀门设计是有缺陷 没有符合最初的设计 于是更换了所有的阀门 59 设备清洁 产品残渣在许多标有 清洁 的设备中的设备中处处可见 包括流化床干燥器 离心机 一个据称几周没有使用的容器中存有黄棕色的残渣 并且没有状态标识 60 设备清洁 离心机出料部分以及其它表面有和产品接触的可能 用于精制产品干燥器的装料斗与产品接触面上有粗糙的焊接点 61 设施和设备 根据书面的SOP 应该在一个生产周期完成以后清洁过滤器 这台设备会被拆开 然后所有的部件会被彻底清洗 检查过滤器发现了一些在清洗时需要打开的螺栓 62 设施和设备 负责维护的员工当着工厂经理和FDA检查员的面无法用专用工具打开螺栓 没有每个设备的清洗记录 并且批记录文件仅仅记录所有的设备作为这一条生产线被清洗过 63 水系统中的球阀 原料药生产过程关键步骤的超滤水系统很多地方 原料药的成品区 使用了球阀 这些阀门在超滤水系统中有潜在的死角 该原料药用于进一步加工成生产注射用无菌产品 64 设施和设备 整个纯化 超滤水系统用的是ABS塑料管道和弯管接头 通向不锈钢储槽的ABS塑料与同样材料的法兰相连接 据称 管道中的水是在进入储蓄水箱之前在当系统没有生产水的时候会放掉 然而 注意到ABS管道到法兰的斜度不可能提供充分的放空 因此有可能促使微生物膜产生 65 批生产记录 1 SOP要求用于生产的批生产记录是总记录复印件 然而 对已生产批次检查发现 批生产记录并不是原版记录的准确翻版 在以下几个步骤在给出总记录中缺少的指导操作细节 66 批生产记录 2 原料药的总生产和批生产记录存在缺陷 不需要记录所有的重要步骤 并且很多情况下都是不清楚的 67 生产设备描述 1 第四步的总生产记录并未详细说明磨粉速度和选择的筛网 并且这些信息在批生产记录中也未出现 另外 总记录也没有说明过筛时选择的筛网 68 生产设备描述 2 我们同样关心颗粒大小的规格标准 因为所有四个前瞻性的验证批次均未能满足放行标准 现场检查发现该企业在实际制造中使用了与操作规程与验证方案不同的设备 69 语言准确性 1 在生产粗原料药的结晶步骤中 生产操作规程要求在5到10分钟内滴加分钟内滴加100升的某溶液 当被指出这样会需要每秒加3000滴 十分钟内 并且同样的要求也用当地语言给出 管理人员声称经过和生产人员讨论后发现如批记录中所记载 这可以粗略的通过阀门控制在规定时间内完成 70 操作规程语言的准确性 2 值得注意的是 相对于其它提供的详细制造步骤 没有任何指示如何通过阀门或其它方式来控制流量 注释 有人说 滴加 一词来自于中试规模生产 但是没有任何记载说明加料速率的重要性 以及如何将 滴加 变成实际生产的准确指令 71 操作规程 1 对新产品第一批的检查发现 第一批产品一个关键的步骤某一质量标准不合格 纠正措施为 变更关键工艺步骤的时间由20分钟增加到30分钟 72 操作规程 2 检查产品的批生产记录时发现 关键步骤的描述与操作规程相同 进行操作20 30 分钟 没有实际操作时间的记录 尽管每个批次记录都有两个签名确认步骤是按照说明进行 73 混批 一些原料药批次是通过混合得到一个大批量的批次 在混合前 单批没有做残留溶媒检测 也没有符合相关规格标准 混批生产工艺没有进行验证 混批后原料药做过了残留溶媒的测试 但是 混合取样法 不能为产品均一提供证据 74 做记录的时间 检查制造设施发现两个批次的物料在刚刚开始其中的一个步骤的时候 两个操作员就在批生产上签字 确认已经完成了9个步骤的工艺过程 另外 生产QA人员也签署了声明 证明已经检查并批准过程 75 温度计 1 检查原料药的一个关键步骤的气液反应器时发现 插到反应物内的温度计无法读数 陪同视察的QA经理检查了该批记录 然后弯下腰 检查了那个温度计 最后宣称温度正好是 标准反应温度 76 温度计 2 我要求生产经理检查温度计 结果不仅它不能被读数 温度计的玻璃球也破碎了 里面的液体已经全流光了 温度计何时破损以及温度计内的液体流向计何处均不得而知 77 偏差 现场检查发现最初的生产偏差报告说阶段性生产的产品因为未通过效价而被拒收 在检查前一周的刚刚修订的偏差报告指出 操作员承认没有对关键步骤进行充分监测 就按照先前的批次结果填写了记录 下页继续 78 偏差 在修订的偏差报告中 无法解释车间监督人员为什么能够签署批次记录说其曾经监督过那个批次的生产以及整个过程是按照书面指示进行的 没有一个书面的扩展调查来检查否操作员对其它的批次有不当的监测和反应进程记录 79 偏差 同样是前面的检查 该班次的一个受到斥责的员工在报告中说 对于从前的某个批次产品曾从混合器中溅出 他用扫把和铲子将它收集起来重新装入了混合器 五个月后的事件调查报告称 小组长承认了这个事件 但这个事件没有在发生的时候被记录或报告 80 偏差 在另外一家工厂的一个偏差报告指出 一些偏差和不合格批次都是由熟练的工人造成的 他们往往知道该怎么做 但是为图方便的 而没有按照操作指令进行 81 分析证明 原料药制造取样和测试是不充分的 用来核实进厂物料标识