药典微生物限度修订培训知识PPT课件.pptx

中国药典 2010年版 微生物限度检查法修订版 及 WHO药品微生物实验室规范 实施细则培训知识 1 主要内容 一 中国药典微生物检查体系的调整 二 新的微生物检验理念 三 实验室规划与建设 四 仲裁 中检院判断药品污染的方案 五 培训总结 2 一 中国药典微生物检查体系的调整 1 调整内容 2020 3 18 3 2 具体内容 无菌检查 一 中国药典微生物检查体系的调整 中国药典2010版无菌检查法修订方案无菌检查法中对以真菌为检查目的改良马丁培养基修订为以需氧菌为检查目的地的胰酪大豆胨肉汤培养基 TSB 为研究工作已由上海市药检所牵头完成 4 WHO规程在取样量 培养基 培养条件等主要方面与现行USP EP无菌检查法一致 WHO规程的并没有明确规定硫乙醇培养基必须双份双温度分别培养 相反倒是推荐单一的硫乙醇培养基在20 25 培养 一 中国药典微生物检查体系的调整 比较 5 2 具体内容 微生物限度检查 一 中国药典微生物检查体系的调整 将与ICH USP EP JP 全面接轨2010版中国药典第二增补本将于2013年10月1日颁布微生物限度检查法修订方案肯定会在2015年版中国药典收载 拟提前颁布 争取必要的过渡期 6 1 检验体系变更 2 限度标准变更 有 数量 向 数量级 转变 3 控制菌结果判断趋向多样化 4 以 OOS 代替复试 一 中国药典微生物检查体系的调整 7 一 中国药典微生物检查体系的调整 比较 8 一 中国药典微生物检查体系的调整 需氧菌总数 生长在胰酪大豆胨琼脂培养基 TSA 上所有的菌落 包括霉菌和酵母菌 霉菌和酵母菌总数 一般指生长在沙氏葡萄糖琼脂培养基上的所有菌落 包括细菌 9 一 中国药典微生物检查体系的调整 10 一 中国药典微生物检查体系的调整 11 一 中国药典微生物检查体系的调整 增加新的计数方法 MPN法最可能计数法 MPN法 用于微生物计数时精确度较差 仅在供试品需氧菌总数没有适宜计数方法时使用 不适用霉菌计数 12 3 调整背景 一 中国药典微生物检查体系的调整 医药产品的发展一百多年来人们努力提高在 有菌的环境 生成 无菌的产品 的能力 事实证明这一努力至今充满挑战 13 2006年 齐二药 亮菌甲素注射液导致多名患者肾功能衰竭 13名患者死亡 2006年 安徽华源生物药业公司 克林霉素注射液导致11名患者死亡 2008年 江西博雅生物制药公司 静脉注射用人免疫球蛋白 6人注射后死亡 2009年至今 一 中国药典微生物检查体系的调整 1 国内 14 2006年7月 8月发生震惊全国的 欣弗事件 一 中国药典微生物检查体系的调整 夺命的 欣弗 15 欣弗事件 对我国药品生成监管产生了深远的影响 直接推动了新的药典方案和新版GMP规定的出台 一 中国药典微生物检查体系的调整 欣弗事件 将永远成为无菌药品生成的典型反面教材 16 2 国际2012年10月 美国新英格兰合成制药中心生成的注射用类固醇霉菌污染 造成数百人感染真菌脑炎 至年底统计已死亡39人 一 中国药典微生物检查体系的调整 17 在50支密封药瓶中检测出曲霉菌和突脐蠕孢菌两种真菌 一 中国药典微生物检查体系的调整 18 3 发展趋势 全球化的微生物检验新的GPM新的药典方案新的ISO标准WHO微生物实验室PQ认证Youdorightthewrongthing 一 中国药典微生物检查体系的调整 19 Pre QualificationofqualitycontrollaboratoriesWHOPQ认证WHO自2004年建立预认证程序 联合国机构评价使用质控实验室的指导原则 2004年发布WHOTRS No 917 Annex4 2007年修订WHOTRS No 943 Annex5 目前仍在修订中 盖茨全球基金项目 一 中国药典微生物检查体系的调整 20 WHOgoodpracticesforpharmaceuticalmicrobiologylaboratories GPML 1 Personnel人员2 Environment环境3 Validationoftestmethods检测方法验证4 Equipment仪器设备5 Reagentsandculturemedia试剂和培养基6 Referencematerialsandreferencecultures菌株7 Sampling抽样8 Samplehandlingandidentification样本处理和判断9 Disposalofcontaminatedwaste污染废弃物处理 一 中国药典微生物检查体系的调整 21 一 中国药典微生物检查体系的调整 WHOgoodpracticesforpharmaceuticalmicrobiologylaboratories GPML 10 Qualityassuranceofresultsandqualitycontrolofperformance检测结果质量保证和检测过程质量控制11 Testingprocedures检测方法12 Testreports检测报告 原始记录 22 ICH人用药注册技术要求国际协调会欧盟 美国和日本三方的药品管理部门和制药企业协会1990年发起 三方的制药产品占世界市场份额的70 80 一 中国药典微生物检查体系的调整 23 ICH工作内容协调质量 Q 安全 S 疗效 E 的技术要求 建立统一的质量技术要求 质量控制 检验技术 检验标准等 减少国际贸易的障碍 统一医药产品进入国际市场的技术门槛 促进国际间药品在同一技术平台的公平竞争 ICH4QB 药典互认 附录4A 4B 4C已经得出结论 美国 欧盟和日本药典中的微生物限度检验方法协调统一 一 中国药典微生物检查体系的调整 24 PDG PharmacopoeialDiscussionGroup 药典讨论组1989年 由欧洲药品质量管理局 美国药典委员会和日本药局方三方代表组成了PDG 宗旨 使三方药典的科技水平保持一致 服务ICH 保证公众用药安全 角色 ICH的重要技术支撑 一 中国药典微生物检查体系的调整 25 各国药典对微生物限度检查协调的内容及结构示例USP36MicrobiologicalExaminationofNonsterileProducts MicrobialEnumerationTests 非无菌产品的微生物检查 微生物计数法 MicrobiologicalExaminationofNonsterileProduct Testsforspecifiedmicroorganisms 非无菌产品的微生物检查 控制菌检查法 MicrobiologicalAttributesofNonsterilePharmaceuticalProduct 非无菌产品的微生物限度标准 一 中国药典微生物检查体系的调整 26 各国药典对微生物限度检查协调的内容及结构示例EP7 0MicrobiologicalExaminationofNonsterileProducts MicrobialEnumerationTests 非无菌产品的微生物检查 微生物计数法 MicrobiologicalExaminationofNonsterileProduct Testsforspecifiedmicroorganisms 非无菌产品的微生物检查 控制菌检查法 MicrobiologicalAttributesofNonsterilePharmaceuticalProduct 非无菌产品的微生物限度标准 一 中国药典微生物检查体系的调整 27 一 中国药典微生物检查体系的调整 28 中国药典与ICH接轨原因 中国虽然不是ICH成员国 但与国外制药行业交往日益增多 且中国想进入国际市场 药品检验方法和标准的统一势在必行 微生物检查法亦如此 国内现状已具备与ICH接轨的技术基础 2005年版Chp 收载方法验证 2010版Chp 收载培养基适用性要求 一 中国药典微生物检查体系的调整 29 检验结果判断 结果 过程控制 注重环节 二 新的微生物检验理念 环境保证 培养基保证 无菌性检查 灵敏度检查 过程控制 SOP操作 方法验证 有效的方法 有效的结果 可靠的结论 结果判断 30 过程监控是溯源的基础 二 新的微生物检验理念 厂房与设施 物料 验证 质量管理 机构与人员 设备 卫生管理 生产管理 空气净化技术生产环境卫生公用工程卫生 原料卫生辅料卫生包装材料卫生 清洁验证灭菌验证设备验证 工艺卫生监测环境卫生监测个人卫生监测 体检管理生产人员卫生卫生培训 工艺用水卫生设备清洁 清洁规程卫生管理制度 防止污染与混淆的措施 微生物控制 31 MDD系统实验室检验结果偏离规定标准一般属于OOS情况 但是 涉及微生物相关检验项目的偏差处理 FDA的OOS指南已经明确说明并不适用 MDD是英文MicrobialDataDeviations的简写 意思就是实验室微生物相关检验数据偏差 由于微生物相关检验项目固有的复杂性 FDA的OOS指南避开了这个话题 二 新的微生物检验理念 32 USP专论 BestMicrobiologicalPractice 第三部分关于分析结果的解释 列出了涉及微生物数据偏差 MDD 的疑难问题 二 新的微生物检验理念 微生物是无处不在的 也是污染的主要来源 分析人员污染微生物检验项目的分析结果也是可能的 在不同样品之间或者样品不同部位之间 微生物可能没有均匀分布 微生物检验项目具有显著的内在变异性 33 微生物数据有时不容易理解与人类相关的微生物群落被广泛用于许多测试 人员污染是始终被关心的问题 样品或环境中的微生物并非均匀分布 微生物检测可变范围大 可能在 0 5lg左右因此 得到的结果与期望会有差异 二 新的微生物检验理念 34 例如重复性误差 7 5 RSD 方法局限性计数偏差 25 30cfu 皿 RSD为20 18 USP34 称量误差 取10g9 9 10 1g 1 容量误差 取1ml 1 培养基差异 10 二 新的微生物检验理念 35 MDD调查需要涉及的范围MDD涉及的微生物类别的鉴别 实验室样品和相关材料 实验室相关记录 生产环境的监控人员培训和健康情况 产品灭菌前的生物负荷 批生产记录和辅助记录 生产历史 包括培养基灌装历史 二 新的微生物检验理念 36 原料药来源和质量 辅料来源和质量 包括工艺用水和工艺用气 生产现场 二 新的微生物检验理念 37 实验室偏差调查示意图 二 新的微生物检验理念 仪器 设备 试管 失误 疲惫 人员失误 灭菌釜 操作 培训 培养基污染 更换供应商 HEPA 泄漏 无合格证 环境条件 无菌服 破裂 检验结果超标 38 MDD调查结果分析和评价实验室分析错误修订完善的SOP 校验仪器 更换物料或消毒环境等分析方法变更制定替代检验方法SOP用于解决不确定的结果批次产品失败对于不合格产品按规程处理 二 新的微生物检验理念 39 二 新的微生物检验理念 MDD调查结果分析和评价人员或者环境因素影响启动CAPA纠偏措施没有发现根本原因1 基于MDD发生的可能原因采取CAPA措施 2 基于风险分析 对相关批次产品做出最后处理决定 40 新的检验环境1 ICH要求 适宜的洁净度环境 2 2010版GPM环境分级以A 百级 B 千级 C 万级 D 十万级 定义 3 2010版Chp 修订要求 微生物限度检查应在受控洁净环境下的局部洁净度不低于B级的单向流空气区域 D B 二 新的微生物检验理念 41 4 发展趋势 检验过程及环境 既要求防止样品受污染 又要防止对环境和人员造成危害 合理划分活动区域以提高微生物实验室操作的安全性和可靠性 二 新的微生物检验理念 42 生物安全感染性微生物的危险度等级危险度1级 无或极低的个体和群体危害 危险度2级 个体危害中等 群体危害低 病原体能够对人或动物致病 但对实验室工作人员 社区 环境不易导致严重危害 实验室暴露也许会引起严重感染 但对感染有有效预防和治疗措施 疾病传播危害有限 二 新的微生物检验理念 43 二 新的微生物检验理念 生物安全感染性微生物的危险度等级危险度3级 个体危害高 群体危害低 危险度4级 个体和群体危害均高 44 相应的生物安全水平 二 新的微生物检验理念 45 二 新的微生物检验理念 46 功能划分洁净实验室 无菌检查室 生物安全实验室 阳性实验室 微生物实验室 抗生素实验室一般功能区域 培养室 准备室等 原则 防止交叉污染 活动分区 安全 三 实验室规划与建设 47 中检所新建微生物实验室规划 导向 整个实验室为全新风系统 控制风量换气次数 20次 时 无菌检查室 B A 或安装隔离器 D A 微生物限度检查室采用 D A 洁净级别 由生物安全柜 100 外排 取缔净化工作台 阳性室继续采用生物安全柜 D A 三 实验室规划与建设 48 四 仲裁 中检院判断药品污染的方案 定期采集环境菌 FTIR图谱测定 外环境菌谱库 不相似 内环境菌谱库 不相似 相似 药品品污染 操作失误 药品微生物检测 FTIR图谱测定 相似 实验室污染 重试 进一步比较 49 四 仲裁 中检院判断药品污染的方案 微生物实验室 环境微生物监