药典-微囊、微球与脂质体制剂指导原则.doc

中国药典2010版二部附录微囊、微球与脂质体制剂指导原则附录 E 微囊、微球与脂质体制剂指导原则 微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。 药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性，有的还具有靶向性。 微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。 靶向制剂的释药情况分为3类：一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；二级靶向制剂，系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物。 一、药物载体的类型 (1)微囊 系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。通常粒径在1250m之间的称微囊，而粒径在101000nm之间的称纳米囊。 (2)微球 系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。通常粒径在1250m之间的称微球，而粒径在101000nm之间的称纳米球。 (3)脂质体 系指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小泡囊。脂质体有单室与多室之分。通常小单室脂质体的粒径在0.020.08m之间，大单室脂质体的粒径在0.11m之间，多室脂质体的粒径在15m之间。 二、常用辅料 通常可分为以下3类。 (1)天然材料 在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。 (2)半合成材料 在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维索等。 (3)合成材料 分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。可生物降解材料应用较广的如聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯等。不可生物降解的材料如聚酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂等。 此外，在制备微囊、微球、脂质体时，可加入润湿剂、乳化剂、抗氧剂或表面活性剂等。欲改变脂质体表面电荷性质，常用十八胺、磷脂酸等。 三、生产过程与贮藏期间控制质量应检查的项目 1有害有机溶剂的限度检查 在生产过程中引入有害有机溶剂时，应照有机溶剂残留量测定法(附录 P)测定。凡未规定限度者，还应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。 2形态、粒径及其分布的检查 (1)形态观察 微囊、微球与脂质体可采用光学显微镜观察，粒径小于2m的须用扫描或透射电子显微镜观察，均应提供照片。 (2)粒径及其分布 应提供粒径的平均值及其分布的数据或图形。测定粒径有多种方法，如光学显微镜法、电感应法、光感应法或激光衍射法等。测定不少于500个的粒径，由下式求得算术平均径dav： dav(nd)/n=(n1d1十n2d2十十nndn)/(n1十n2十十nn)式中n1，n2nn为具有粒径d1，d2dn的粒子数。 微囊、微球与脂质体的粒径分布数据，常用各粒径范围内的粒子数量(个)或所占比例()表示；有时也可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均匀。 跨距(D90D10)/D50式中D10、D50、D90分别指有10、50、90的粒子其粒径均小于该值所示的粒径。 如需作图，将所测得的粒径分布数据，以粒径为横坐标，以频率每一粒径范围的粒子个数除以粒子总数所得的比例()为纵坐标，即得粒径分布直方图；以各粒径范围的频率对各粒径范围的平均值可作粒径分布曲线。 3载药量或包封率的检查 微囊、微球与脂质体必须提供载药量或包封率的数据。 载药量是指微囊、微球与脂质体中所含药物的量(g/g)，即 微囊、微球与脂质体中所含药物重 载药量100 微囊、微球与脂质体的总重 若得到的是分散在液体介质中的微囊、微球与脂质体，应通过适当方法(如凝胶柱色谱法、离心法或透析法)进行分离后测定，按下式计算包封率。 系统中的总药量-液体介质中未包封的药量 包封率100 系统中的总药量包封率不得小于80。 4突释效应或渗漏率的检查 在体外释放试验时，微囊、微球与脂质表面吸附的药物会快速释放，称为突释效应。开始0.5小时内的释放量要求低于40。 若微囊、微球与脂质体产品分散在液体介质中贮藏，应检查渗漏率，可由下式计算。 产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量 渗漏率100 产品在贮藏前包封的药量 5微囊、微球与脂质体制剂应符合有关制剂通则的规定 微囊、微球与脂质体制剂，除应符合本指导原则的要求外，还应分别符合有关制剂通则(如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂