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第二十五章抗高血压药 中国药科大学中药药理教研室陈刚领 1 2 大纲要求 1 了解影响血压因素和高血压发生的机制 2 根据药物的作用点 掌握抗高血压药物的分类 3 掌握高血压药物的分类 4 掌握代表性降压药物可乐定 甲基多巴 利血平 胍乙啶 哌唑嗪 肼苯哒嗪 硝普钠 氢氯噻嗪 普萘洛尔 硝苯地平 卡托普利的药理作用 降压作用机制 适应症及不良反应 3 讲授目录 第一节概述第二节血液循环系统生理第三节抗高血压药物概述第四节常用抗高血压药物第五节其他经典抗高血压药物第六节高血压药物治疗的新概念复习题 4 第一节概述 定义 高血压是一种以体循环动脉压升高为主要特点的临床综合症 危害 高血压是我国人群脑血管意外 冠心病的最主要危险因素之一 是导致心力衰竭和肾功能衰竭的主要病因之一 5 第一节概述 欧美国家成人 35 64岁 患病率 20 我国成人 35 64岁 患病率 10 目前在我国大城市高血压状况 患病率 20 4 知晓率 30 2 治疗率 24 7 控制率 6 1 6 中国高血压的现状和流行趋势1999年普查 患病率11 26 10年上升25 90年代初有高血压患者9500万 目前预计 1亿1998年 脑血管病居城市居民死亡原因第二位 农村居首位 脑卒中的主要危险因素为高血压伴随 糖尿病患病率 吸烟率 超重 冠心病 第一节概述 7 血压水平的定义和分类1993年WHO对原发性高血压的分期标准 期 无心 脑 肾等靶器官损害 期 心电图 超声波等变化 期 脑梗 心梗 心衰 肾衰 第一节概述 8 高血压 原发 90 继发 10 肾动脉狭窄 肾实质病变 嗜铬细胞瘤 妊娠 直接并发症 脑血管意外 肾功衰竭 心力衰竭 冠心病 第一节概述 9 第二节血液循环生理概述 心脏 正面观 背面观 主动脉 上腔静脉 肺静脉 下腔静脉 右冠状动脉 肺动脉干 肺动脉干 主动脉 上腔静脉 10 第二节血液循环生理概述 四个腔室 左 右心房 左 右心室 房室瓣 二尖瓣 三尖瓣 动脉瓣 又称半月瓣 肺 主动脉瓣 11 体内脉管系统 第二节血液循环生理概述 12 第二节血液循环生理概述 1血压 bloodpressure 是指血管内的血液对于单位面积血管壁的侧压力 也即压强 2动脉血压 是指血液对动脉管壁的侧压力 写法 收缩压 舒张压kPa 1mmHg 0 133kPa3我国健康成年人的动脉血压为 收缩压100 120mmHg舒张压60 80mmHg 13 第二节血液循环生理概述 4动脉血压的形成动脉血压的形成是心室射血对血流的推动作用和外周阻力两者相互作用的结果 此外 大动脉的弹性贮器作用一方面可使心室间断的射血变成动脉内持续的血流 另一方面 还能缓冲血压的波动 使收缩压不致过高 并维持舒张压于一定水平 14 第二节血液循环生理概述 影响动脉血压的因素 1 每搏输出量 2 心率 3 大动脉管壁的弹性 4 循环血量与血管容量的关系 15 第三节抗高血压药物概述 抗高血压药的分类 注 以课本为准 1减少每搏输出量的药物 受体阻断药 如普萘洛尔 2减慢心率的药物 受体阻断药 如普萘洛尔 3减少外周阻力的药物 4减少循环血量的药物 16 各类抗高血压药作用部位示意图 第四节抗高血压药 17 第四节抗高血压药 1利尿药 如氢氯噻嗪等 2交感神经抑制药 1 中枢性降压 可乐定 利美尼定等 2 神经节阻断药 如美加明 咪噻芬3 去甲肾上腺素 如利舍平 胍乙啶 4 肾上腺素能受体阻断药 哌唑嗪 1 特拉唑嗪 1 普萘洛尔 拉贝洛尔 3肾素 血管紧张素系统抑制药 1 血管紧张素转化酶 ACE 抑制药 如卡托普利 依那普利 赖诺普利等 2 血管紧张素II受体阻断药 如氯沙坦等 3 肾素抑制药 如雷米克林等 4钙拮抗药 如硝苯地平 氨氯地平 非洛地平等 5血管扩张药 如肼屈嗪 米诺地尔 二氮嗪 硝普钠 红色 下划线 高血压一线用药 18 第五节其他经典抗高血压药物 一 中枢性降压药 二 血管平滑肌扩张药 三 神经节阻断药 四 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 五 钾通道开放药 六 其他 19 第六节高血压药物治疗的新概念 一 有效降压与终生治疗有效治疗 大幅度减少并发症的发生率和死亡率治疗的目标血压 收缩压 140 舒张压 90mmHg 二 保护靶器官1高血压的靶器官损伤包括心肌肥厚 肾小球硬化和小动脉重构2肼屈嗪虽能降压但无保护靶器官作用3ACE抑制药和长效钙拮抗药以及AT1受体阻断药保护靶器官 20 第六节高血压药物治疗的新概念 三 平稳降压1 血压不稳定可以导致器官损伤2 短效的降压药常使血压波动增大 24h长效抑制剂比较好 四 联合用药药物代谢酶存在多态性 使药物作用靶点也存在多态性 21 思考题 1 简述常用抗高血压药的分类和代表药 2 简述利尿药 氢氯噻嗪 普萘洛尔 卡托普利 氯沙坦 硝苯地平 可乐定 硝普钠抗高血压的作用机制和临床应用 3 ACEI的降压特点及不良反应 22 第二节血液循环生理概述 1 每搏输出量 每搏输出量 射入动脉的血量 收缩压 因此 收缩压高低主要反映心脏每搏输出量的多少 5影响动脉血压的因素 23 第二节血液循环生理概述 2 心率在一定范围内 心率加快则心输出量增加 动脉血压升高 反之 降低 但 心率过快或过慢 都可使心输出量减少 血压下降 3 大动脉管壁的弹性大动脉管壁的可扩张性和弹性具有缓冲动脉血压变化的作用 即可使脉搏压减小 血压下降 24 第二节血液循环生理概述 4 循环血量与血管容量的关系循环血量与血管容量相适应 才能使血管有足够的血量充盈 从而产生一定的体循环平均压 这是形成动脉血压的前提 25 第三节抗高血压药物概述 3减少外周阻力的药物 1 利尿药长期使用可降低外周阻力 2 钙拮抗药 松弛血管平滑肌3 血管紧张素转化酶抑制剂 抑制ACE 使AngI转化为Ang 舒张血管 4 可乐定 a兴奋延髓背侧孤束核突触后膜 2受体 抑制交感神经中枢的传出冲动 使外周血管扩张 血压 26 第三节抗高血压药物概述 b作用于RVLM咪唑啉受体 I1受体 交感神经张力 外周血管阻力 血压 5 受体阻断药去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 6 神经节阻断药 但 剂量过大 兴奋外周血管平滑肌上的 受体 血管收缩 降压作用减弱 小动脉扩张 血压 27 第三节抗高血压药物概述 7 血管平滑肌扩张药如 硝普钠8 钾通道开放药9 前列环素合成促进药10 内皮素受体阻断药内皮素还有强大的正性肌力作用 并且缩血管升血压效应还可反射性引起心率抑制 造成心肌供血不足 而且还可诱发心肌细胞糖超载 心律失常以及心肌能量代谢障碍 28 一 利尿药 一 利尿药降压机制1 早期 排钠利尿减少细胞外液和血容量2 长期应用 排Na Na Na Ca2 Ca2 血管平滑肌舒张 29 一 利尿药 临床应用1 单用作为轻度高血压首选药2 与其他药物和用联合治疗各期高血压3 伴氮质血症或尿毒症肾功不全 高效利尿药降压作用温和 持久降低并发症和死亡率单独使用噻嗪类降压时 剂量应尽量小 25mg2 4W达效 同时限制钠盐摄入 第二节常用抗高血压药物 30 一 利尿药 不良反应 1 电解质紊乱K Na Mg2 Cl 均 2 血糖 糖尿病患者禁用 3 血脂 尿酸 31 吲哒帕胺 indapamide 非噻嗪类吲哚衍生物强效 长效降压药肾功能损害时大部分从胆汁排泄 无蓄积作用无血脂增高 不良反应少伴有高脂血症的患者可用吲哒帕胺代替噻嗪类利尿药 第二节常用抗高血压药物 一 利尿药 32 二 钙拮抗药 应用 轻 中 重度高血压均有效伴心绞痛 冠心病 外周血管痉挛性疾病 肾病 糖尿病 高脂血症 哮喘及恶性高血压 BP 机制 心脏 血管 第二节常用抗高血压药物 33 二 钙拮抗药 二 钙拮抗药Calciumantagonist 心律失常 心绞痛 高血压等 机制 阻滞钙通道 使进入细胞内的钙总量减少 导致小动脉平滑肌松弛 外周阻力降低 血压下降 药物 硝苯地平 尼群地平 Nitrendipine 氨氯地平等尼群地平 与硝苯地平相比 对血管松弛作用较强 降压作用温和 持久 中效类降压药 第二节常用抗高血压药物 34 二 钙拮抗药 硝苯地平 Nifedipine 硝苯吡啶 心痛定 一 药动学口服30 60min起效 半衰期3 4h 首关效应 生物利用度低 肝脏代谢 肾脏排泄 二 药理作用 第二节常用抗高血压药物 1作用L型Ca2 通道 抑制Ca2 内流 细胞内Ca2 小动脉扩张 外周阻力 BP 2血管舒张 反射性引起交感神经活性 心率 36 二 钙拮抗药 三 临床应用1 对轻 中 重度高血压均有降压2 与 受体阻断药或利尿药合用可增强降压 3 适于合并有心绞痛或肾脏疾病 糖尿病 高脂血症的患者钙拮抗药兼有排钠利尿作用 保护肾脏 四 不良反应 一般 头痛 眩晕 恶心 便秘 发生率约10 可能由于扩张血管引起的 严重 低血压 心动过缓 房室传导阻滞 37 二 钙拮抗药 长效类 起效平缓t1 2长反射性作用小防止和逆转心血管重构 效佳 尼群地平 nitrendipine 中效 拉西地平 lacidipine 长效 氨氯地平 amlodipine 长效 注意 剂量不易过大 以免血压急剧下降 引起心肌缺血 增加猝死率 第二节常用抗高血压药物 38 二 钙拮抗药 尼群地平 nitrendipine 血管松弛 硝苯地平拉西地平 lacidipine 血管选择性强 不易引起反射性心动过速和心博出量增加 具有抗动脉粥样硬化作用 氨氯地平 amlodipine 第二节常用抗高血压药物 39 三 受体阻断药 降压机制 心脏 1 心率 心力 输出量 肾脏 1 肾素分泌 RAS 中枢 受体 外周交感张力 交感突触前膜 2受体 正反馈 NE分泌 PGI2合成 第二节常用抗高血压药物 40 三 受体阻断药 适用于 各种不同严重程度高血压 尤其心率较快的中青年患者或合并心绞痛 老年人高血压疗效相对较差不良反应 心动过缓影响生活质量撤药综合症禁用 支气管哮喘 心衰 病窦 传导阻滞 糖尿病 外周血管痉挛 第二节常用抗高血压药物 41 三 受体阻断药 分类 非选择性 受体阻断药 普萘洛尔 选择性 1受体阻断药 吲哚洛尔 阿替洛尔 R阻断药 拉贝洛尔 第二节常用抗高血压药物 42 三 受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 非选择性阻断 1 2受体各种程度原发性高血压可作为抗高血压的首选药单独使用 适合于伴高排血量 肾素高者 心绞痛 偏头痛 焦虑症的患者 缺点 血脂 注意 个体差异大 小剂量开始 逐渐增量 300mg d逐渐减量 第二节常用抗高血压药物 43 不具有ISA的 受体阻断剂可 血浆甘油三酯浓度 HDL 胆固醇 三 受体阻断药 选择性 1受体阻断药 对血管 支气管影响较小美托洛尔 贝他洛克 吲哚洛尔 有ISA 内在拟交感活性 血脂影响小阿替洛尔 无ISA 作用时间长 每天一次 第二节常用抗高血压药物 44 三 受体阻断药 拉贝洛尔 labetalol R阻断药大量 直立性低血压少数 疲乏 眩晕 上腹不适 第二节常用抗高血压药物 适用于 各种程度高血压及高血压急症 对血脂影响小 老年高血压患者使用安全 大量 直立性低血压少数 疲乏 眩晕 上腹不适 45 三 受体阻断药 卡维地洛阻断 1 1 2 R阻断药首过消除显著 不影响血脂 用于有糖尿病的高血压 第二节常用抗高血压药物 46 四 肾素血管紧张素系统抑制药 renin angiotensinsysteminhibitor ACEI卡托普利 第二节常用抗高血压药物 AT1阻断药 ARB 氯沙坦 肾素抑制药雷米克林 47 AT1 R阻断剂 抗心 血管增生 PGI2 NOS PLA2 胞内钙 IP3 NO 血管扩张 长期 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 Renin angiotensin aldosteronesystemRAAS 血浆 组织 血管紧张素 血浆 肾素 肾 血管紧张素原 肝 ACE 肺 血浆 心 血管的糜酶 血管紧张素 Ang 肾 心 脑 血管分泌 血管紧张素III 多数AT1 R 少数AT2 R 螺内酯 醛固酮 水钠储留 血压 心 血管 NACA 心血管增生 细胞凋亡 血压 B2R PLC 激肽系统 kininsystem 激肽原 激肽释放酶 缓激肽 BK ACE ACEI 失活 交感张力肾内压力Na 负反馈胞内cAMP 48 四 肾素血管紧张素系统抑制药 renin angiotensinsysteminhibitor ACEI降压机制 1 循环血液和组织部位AngII生成2 缓激肽降解3 减弱Ang 对交感突触前膜AT1受体作用4 防止血管平滑肌增生和血管重构5 肾脏Ang 醛固酮 第二节常用抗高血压药物 49 四 肾素血管紧张素系统抑制药 renin angiotensinsysteminhibitor 特点 1 肾血管阻力降低 肾血流量增加 肾病2 增强机体对胰岛素的敏感性 对脂质代谢无明显影响 糖尿病3 不产生耐受性 停药不反跳4 抗心肌缺血与保护作用 防止心肌肥大与血管重构 左室肥厚 左心功能障碍 心梗 第二节常用抗高血压药物 50 四 肾素血管紧张素系统抑制药 renin angiotensinsysteminhibitor 临床应用 各型高血压伴糖尿病及胰岛素抵抗 左室肥厚 左心功能障碍 急性心梗高血压者 首选注意 轻度血钾 高血钾倾向患者注意 有排钾保钠作用的醛固酮减少所致 血管神经性水肿 少见而严重顽固性咳嗽 停药原因 第二节常用抗高血压药物 51 四 肾素血管紧张素系统抑制药 renin angiotensinsysteminhibitor 卡托普利 captopril 甲巯丙脯酸 1 抗高血压的一线用药之一 单用即可 2 起效快 口服易受食物影响 饭前1h服用3 适用于1 糖尿病合并胰岛素抵抗 左心室肥厚 心力衰竭 急性心肌梗死的高血压患者 青霉胺样反应 第二节常用抗高血压药物 52 四 肾素血管紧张素系统抑制药 renin angiotensinsysteminhibitor 依那普利 enalaapril 1 前药 作用出现缓慢2 作用比卡托普利强 维持时间长3 口服不受食物影响4 不良反应较少 第二节常用抗高血压药物 53 五 血管紧张素受体 AT1 阻断药 AT1 AT2 血管紧张素II受体 与ACEI相比的优点1 选择性强 不影响缓激肽系统2 对Ang 拮抗更完全 对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的Ang 均有作用3 反馈性引起AngII生成 AT2受体拮抗AT1受体4 不良反应少 无咳嗽 无血管神经性水肿 第二节常用抗高血压药物 54 五 血管紧张素受体 AT1 阻断药 氯沙坦 losartan 1 对AT1受体选择性阻断作用2 用于高血压治疗3 增加肾血流量 促进尿酸排泄4 逆转左室肥厚和血管增厚5 不增加对胰岛素的敏感性 第二节常用抗高血压药物 55 一 中枢性降压药 1 可乐定 2 莫索尼定 56 2受体 唾液腺 篮斑核 NTS I1 咪唑啉受体 RVLM 可乐定 甲基多巴胍法新胍那苄 莫索尼定利美尼定 口干 嗜睡 降血压 血管收缩 交感N活性 NA释放 57 B 中枢 2 R镇静 口干 一 中枢性降压药 可乐定 clonidine 1 降压作用机制 D 内源性阿片肽的释放 第三节其他经典抗高血压药物 A RVLM 1咪唑啉 R Bp C 大量 血管 R 58 作用特点 A降压中等偏强B抑制胃肠分泌和运动C CNS 嗜睡 幻觉D 突然停药反应E 不影响肾血量和小球 第三节其他经典抗高血压药物 可乐定 clonidine 59 可乐定 临床应用中度高血压 尤其伴溃疡者 可用于长期治疗 合用利尿药治疗重度高血压戒毒治疗 可消除戒断症状开角型青光眼 第三节其他经典抗高血压药物 60 二 血管平滑肌扩张药 扩张小A artery 肼屈嗪扩张小A 小V vein 硝普钠此类药一般不单独使用 第三节其他经典抗高血压药物 61 二 血管平滑肌扩张药 缺点 1 激活交感神经 心率加快诱发心绞痛2 肾素和醛固酮分泌 水钠潴留3 久用易产生耐受性 利尿药及 受体阻断药 第三节其他经典抗高血压药物 62 硝普钠 sodiumnitroprusside 降