糖尿病诊治进展分析PPT课件.ppt

糖尿病诊治进展 广东省人民医院杨华章 1998年WHO的诊断标准 有糖尿病症状 随机血糖 11 1mmol L 200mg dl 和 或 空腹血糖 FPG 7 0mmol L 126mg dl 可诊断糖尿病 如血糖值在上述两者之间应进行75克葡萄糖耐量试验 OGTT 若2小时 h 血糖 11 1mmol L可诊断糖尿病 如 7 8mmol L可排除糖尿病 无糖尿病症状 除上述两项标准外 尚需另加一项标准以确定诊断 即OGTT1h血糖也 11 1mmol L 或另一次OGTT2h血糖也 11 1mmol L 或另一次FPG也 7 0mmol L妊娠糖尿病的诊断标准与上述相同 FPG 7 0mmol L 服葡萄糖后2小时在 7 8mmol L至 11 1mmol L之间为葡萄糖耐量低减 IGT 6 1 FPG 7 0mmol L为空腹血糖异常 IFG 98年WHO诊断标准和85年WHO诊断标准比较 把FPG从7 8mmol L降至7 0mmol L下调了诊断IGT的空腹血糖标准提出在诊断和筛查时可以用FPG增加了IFG WHO血糖指标图示 IGT mmol L 7 811 1 IGT 1998年WHO分型 1型糖尿病 细胞破坏 通常导致胰岛素绝对缺乏 1 自身免疫性 2 特发性2型糖尿病 主要由于胰岛素抵抗伴随相对胰岛素不足 或胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗 3妊娠糖尿病 其它特殊类型 细胞功能缺陷糖尿病胰岛素功能缺陷糖尿病胰腺外分泌病引起的糖尿病内分泌疾病引起的糖尿病药物或化学物引起的糖尿病传染病引起的糖尿病不常见的免疫介导型糖尿病其它遗传综合征伴随糖尿病 新旧分型比较 从在较大程度上以治疗的药物为基础的分型体系转向以疾病可能的病因学为基础的分型体系 如1型糖尿病 突出了核心为 细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏 其中免疫介导性糖尿病的确立必须有自身免疫机制参与的证据 又如其它特殊类型糖尿病 原则上确立了独立病因的存在 新旧分型比较 取消了IDDM和NIDDM这一分型术语 也不再把IGT作为一个类型 而提出了IGT NIDDM IDDM是任何类型的糖尿病都可能会达到的阶段 按照糖尿病的自然病程将其分成两个阶段 血糖正常阶段 由于机体葡萄糖代偿性调节使血糖仍处于正常范围 比如1型糖尿病的高胰岛素血症期高血糖阶段 葡萄糖调节代偿失调 又分为两个时期 糖稳定损害 IGM 即指空腹血糖损害 IFG 和糖耐量低减 IGT 糖尿病期 在糖尿病进展中又依据是否需用胰岛素治疗 又经历3个过程 不需用胰岛素 为代谢控制而需用胰岛素和为生存而依赖胰岛素治疗 新旧分型比较 取消了至今尚不能确认的营养不良相关性糖尿病 MROM 将其中纤维钙化性胰腺病置于新分型的胰外分泌病中取消了2型糖尿病的非肥胖及肥胖亚型保留了妊娠糖尿病 GDM 并在定义中限定了是指妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常 不包括妊娠前已知的糖尿病 取消了罗马数字 而建议采用阿拉伯数字表示1 2型糖尿病 各型糖尿病及IGT的主要特点 1型糖尿病 以胰岛素绝对缺乏为其特征多突然发病 症状严重 有酮症倾向多数患者空腹血糖较高 需依赖胰岛素治疗维持生命发病年龄常在30岁以下 也可发生在任何年龄常伴有自身免疫反应 存在胰岛细胞不同成份的自身抗体 如谷胺酸脱羧酶 GAD 抗体 胰岛细胞自身抗体 ICA 胰岛细胞表面抗体 ICSA 等 在病因学上只是部分具有遗传性 2型糖尿病 自身胰岛素水平可正常 增高或降低在正常情况下不常出现酮症仅少数患者必需用胰岛素控制血糖 或者需要胰岛素以渡过应急状态 但并不依赖胰岛素维持生命各种自身免疫抗体指标多为阴性发病多在40岁以后 且大多患者超重或肥胖 部分患者表现为胰岛素抵抗综合征病因学上具有较强的遗传性 妊娠期糖尿病 指妊娠时才发现糖耐量有异常 大多数于分娩后恢复正常GDM患病率在发达国家高达3 GDM表现绝大多数为2型糖尿病 但也有少数表现为1型糖尿病常发生巨大胎儿 致分娩时产妇及婴儿危险性增高 IGT IGT患者发展为糖尿病的危险较一般人群高 故可视为糖尿病自然过程中的一个阶段有研究证明IGT诊断5 10年后 其中约1 3可发展为糖尿病 1 3转为正常 其余1 3仍维持为IGTIGT也可由不同的原因如药物或某些特殊的遗传综合征所致 与2型糖尿病相似常伴有高胰岛素血症及胰岛素抵抗 发生大血管并发症的危险性也增加IGT的诊断不能根据空腹血糖 需行OGTT确定恰当地治疗可防止其演变为糖尿病 糖尿病的治疗 饮食治疗运动治疗药物治疗 口服降糖药 胰岛素 血糖监测糖尿病教育 糖尿病的综合治疗 糖尿病的控制目标 血浆葡萄糖 空腹 mmol L 4 1 6 1 7 0 7 0 非空腹 mmol L 4 4 8 0 10 0 10 0 糖化血红蛋白 HbAlc 6 2 6 2 8 0 8 0 血压 mmHg 130 80 130 80和 160 95 160 95 体重指数 BMI 男 25 27 27 女 24 26 26 总胆固醇 TC mmol L 4 5 4 5 6 0 6 0 甘油三酯 TG mmol L 1 5 1 5 2 2 2 2 高密度脂蛋白胆固醇 HDL mmol L 1 1 0 9 1 1 0 9 口服药物治疗一 磺脲类二 非磺脲类促胰岛素分泌剂三 双胍类四 a 糖苷酶抑制剂五 胰岛素增敏剂六 其他 各类口服降糖药物的作用部位 肠道 肝脏 肌肉 糖苷酶抑制剂 磺脲类 瑞格列奈 胰岛素分泌受损 高血糖 糖摄取减少 血糖 一 磺脲类 一 作用机理1 促进胰岛 细胞释放胰岛素 2 增强周围组织对胰岛素的敏感性 促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用 3 促进肝糖原合成 减少肝糖的产生 4 降低血小板的粘附与聚集 增加纤维蛋白的溶解 调节脂代谢 改善动脉硬化和微血管病变 依赖钙离子的钾通道 胰岛素 细胞核 葡萄糖 代谢 ATP 细胞膜电位 蛋白质合成 Ca2 胰岛素 电压依赖的钙通道 ATP敏感的钾通道 氢离子通道 钠离子通道 磺脲类药物作用机制 磺脲类药物 Glut 2 二 适应症1 主要适用于胰岛 细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病 已严格控制饮食和适当运动疗法二周以上 血糖仍不达标者 2 与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2型糖尿病 可减少胰岛素用量 三 禁忌症1 1型糖尿病 2 合并急性代谢紊乱并发酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸性酸中毒 3 严重急 慢性感染 4 手术创伤 5 妊娠分娩 哺乳期 6 严重心 肺 肝 肾 脑等并发症 7 血液病如溶血性贫血 白细胞 血小板或全血细胞减少等 8 有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物 如磺胺药 过敏史者 9 有发生严重低血糖倾向者 如严重肝 肾功能不全者 四 副作用1 低血糖反应是磺脲类常见的严重副作用2 消化道反应3 血液系统反应4 过敏反应5 神经系统反应6 高胰岛素血症和肥胖 五 常用药物第二代格列本脲 优降糖 Glibenclamide Glyburide 格列齐特 达美康 Gliclazide Diamicron 格列吡嗪 美吡达 Glipizide Minidiab 格列吡嗪控释片 瑞易宁 GlipizideXL 格列波脲 克糖利 Glibornuride Glutril 格列喹酮 糖肾平 糖适平 Gliquidone Glurenorm 第三代格列美脲 亚莫里 Glimepiride Amaryl 二非磺脲类促胰岛素分泌剂 代表药为瑞格列奈 诺和龙 Repaglinide Novonorm 那格列奈 唐力 Nataglinide 一 作用机理通过与胰岛 细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K 通道关闭 抑制K 从 细胞外流 使细胞膜去极化 从而开放电压依赖的Ca 通道 使细胞外Ca 进入胞内 促进储存的胰岛素分泌 二 适应症经饮食 运动治疗未能达标的2型糖尿病 特别是对餐后高血糖者效更佳 三 副作用偶见低血糖反应 肝功损害及过敏性皮疹 四 禁忌症1 1型糖尿病2 糖尿病合并急性代谢紊乱3 严重急慢性感染4 妊娠 分娩 哺乳妇 大手术 三双胍类 一 作用机理1 促进外周组织利用葡萄糖2 抑制葡萄糖异生3 降低肠道葡萄糖吸收4 改善胰岛素敏感性5 降低血脂 抑制血小板集聚 二 适应症1 肥胖的2型糖尿病患者2 磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者3 二甲双胍有助于血糖控制 减少糖尿病 1型或2型 患者的胰岛素用量4 可用于防止IGT发展为糖尿病 三 禁忌症1 有肝 肾功能不全和心肺疾病者2 糖尿病各种急性并发症3 高龄 消瘦患者4 手术 妊娠 分娩及哺乳妇5 严重慢性胃肠道疾病6 酗酒或酒精中毒等 四 副作用1 胃肠道反应2 肝肾功能损害3 乳酸性酸中毒4 过敏反应 五 常用药物二甲双胍 降糖片 格华止 迪化糖锭 美迪康 Metfomin 每天2 3次 每次0 25 0 5g 饭后服苯乙双胍 降糖灵 phenformin 现已逐渐淘汰 四 a 糖苷酶抑制剂 一 作用机制该药几乎不被吸收入血 在肠道内发挥作用 抑制小肠上皮细胞表面的a 糖苷酶 延缓碳水化合物的分解和吸收 降低餐后血糖幅度 使餐后血糖曲线比较低平 长期应用减轻葡萄糖毒性 改善胰岛素的敏感性 也有助降低空腹血糖 尤其适用以碳水化合物为主饮食者 抑制糖的分解延缓糖的吸收 竞争性抑制 糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血 拜唐苹 寡糖 小肠细胞 餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收 二 适应症1 单独使用适用于餐后血糖升高为主的糖尿病 特别是肥胖的2型糖尿病 2 可与磺脲类 双胍类 胰岛素增敏剂或胰岛素合用治疗1型或2型糖尿病 3 早期糖尿病患者的低血糖治疗 4 防止IGT发展为糖尿病 五胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 PPAR 激活增加胰岛素的活性 PPAR RXR PPAR 拮抗剂 基因转录 蛋白合成 视黄酸 增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 AdaptedfromArnerP DiabetesObesMetab2001 3 Suppl1 S11 S19 罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症 胰岛素抵抗降低提供持续 有效的血糖控制高胰岛素血症下降血压下降脂质紊乱改善增加HDL 降低FFA TG脂质分布改善微量蛋白尿降低 内皮功能改善降低MMP 9 CRP PAI 1 二 临床应用罗格列酮 文迪雅RosiglitazonAvandia 每天4 8mg 早上顿服或分早 晚2次服用于2型糖尿病患者 尤适用于肥胖 胰岛素抵抗者可与其它各类口服降糖药及胰岛素合用副作用有肝功损害 浮肿等 心功能 级以上禁用 六其它 GLP 1二肽基肽酶 抑制剂 DP 抑制剂 糖原异生抑制剂 EmeriamineEmoxir 口服胰岛素中药 常用口服降糖药简表 常用口服降糖药物 常用口服降糖药物药名高峰浓度药效每片量剂量范围每日备注时间 h 时间 h mg mg d 次数格列本脲2 610 241 251 25 151 2药效最强 易 优降糖 2 5致低血糖格列吡嗪1 36 122 52 5 301 3药效时间短 美吡达 5 0持续低血糖可能性小格列齐特2 6244040 3201 3低血糖可能 达美康 80性小格列波脲2 4约12 2525 501 2药效时间 克糖利 50适中 常用口服降糖药物药名高峰浓度药效每片量剂量范围每日备注时间 h 时间 h mg mg d 次数格列喹酮2 3约12 3015 1801 3基本不经肾排泄 肾功 糖肾平 能不全者首选格列美脲2 52411 61对心血管影响小 亚莫里 2瑞格列奈110 51 5 1238 经肾排泄 诺和龙 1 2二甲双胍5 6250250 15002 3乳酸性酸中毒及少 消 降糖片 500化道副作用较降糖灵轻阿卡波糖50150 3003不引起低血糖 降餐后 拜糖平 100血糖佳伏格列波糖0 20 6 1 23不引起低血糖 降餐后 倍欣 血糖佳罗格列酮44 81 2 文迪雅 降糖药联合疗法的目的 改善糖代谢改善 细胞功能 延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓 减少并发症的发生 减少病死率 联合药物疗法的原则 掌握特征 单一药物不能满意控制血糖联合作用机理不同的降糖药物发挥不同类药物的优点减轻不同类药物的不足之处提高药物疗效 增强药物安全性一般联合应用2种 必要时可用3种口服药物考虑费用 效果因素 降糖药联合应用方法 磺脲类 诺和龙双胍类a 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素 口服降糖药选用原则及注意事项 1 初发DM病人 血糖不太高时应先经饮食 运动治疗 2周后血糖不达标者才应用药物治疗 2 体重偏低者首选磺脲类 肥胖者首选a 糖苷酶抑制剂或双胍类 3 餐后血糖增高为主者首选a 糖苷酶抑制剂和诺和龙 4 胰岛素抵抗者首选胰岛素增敏剂 5 肾功能损害者首选诺和龙 糖适平 a 糖苷酶抑制剂 6 为提高患者依从性 可选长效口服药物 如亚莫里 瑞易宁 7 药物的个体差异性较大 初治应从小剂量开始 特别是老年人 8 磺脲类宜餐前1 2 1h服 诺和龙宜餐前15 20分钟服 a 糖苷酶抑制剂宜餐中服 双胍类宜餐中或餐后服 9 孕妇禁用所有口服降糖药物 糖尿病的胰岛素治疗 胰岛素的历史 1921年从动物胰岛组织中提取1922年应用于临床1963年从人尸体胰腺中提取出人胰岛素1974年从氨基酸中化学合成1979年DNA技术生物合成人胰岛素 胰岛素的历史 1961年中性胰岛素1970年单峰胰岛素 胰岛素原被发现 引发胰岛素提纯技术的发展 层析技术 1973年单组份胰岛素 离子交换技术 分子筛技术1980年半生物合成人胰岛素 化学修饰 酶切割技术1981年生物合成人胰岛素 基因重组 rDNA 1992年胰岛素类似物 超短效类似物 LYSPRO Aspart NovoRapidTM 长效类似物 Glargine 人与动物胰岛素的区别 1 人胰岛素是由胰腺 细胞分泌的一种多肽由A B两链组成 两链间由2个二硫键相连A链含21个氨基酸B链含30个氨基酸2 猪胰岛素与人胰岛素相差1个氨基酸3 牛胰岛素与人胰岛素相差3个氨基酸 C肽 人胰岛素结构 A链 B链 A链B链891030人苏丝异亮苏猪苏丝异亮丙牛丙丝缬丙兔苏丝异亮丝狗苏丝异亮丙马苏甘异亮丙羊丙甘缬 不同种属胰岛素一级结构的差异 胰岛素的生物活性 胰岛素是一种合成性激素促进 葡萄糖氧化 葡萄糖代谢 降低血糖氨基酸 脂肪酸 K Mg 进入细胞肝和肌糖原合成 脂肪合成 蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生 胰岛素分泌和代谢 基础状态 血糖70 110mg dl 分泌1u 1h高血糖时 分泌5u 1h低血糖时 30mg dl 停止分泌内源胰岛素先进入肝脏 50 60 在肝脏代谢 门脉血胰岛素浓度是外周动脉的2 3倍 静脉的3 4倍半衰期 内源胰岛素5min 静脉注射外源胰岛素20minC P 5 在肝脏代谢 C P半衰期 11 1min C P外周血浓度是胰岛素的5倍 胰岛素作用时间 04812162024 超短效胰岛素类似物短效 正规 胰岛素中效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素类似物 Lispro AspartregularNPHlenteultralenteglargine 按纯度分类结晶胰岛素从猪或牛胰腺中提取并经结晶方式生产的胰岛素制剂纯化 单峰 胰岛素从猪或牛胰腺中提取并经过层析分离获得的胰岛素制剂人工合成胰岛素半合成胰岛素 通过生化酶切技术 人工生物合成 通过重组DNA技术 胰岛素治疗适应症 1 1型糖尿病2 2型糖尿病经饮食 运动及口服药物治疗效欠佳或继发失效3 合并急性代谢紊乱4 合并严重慢性并发症5 兼有外科病需行大手术或急慢性严重感染6 妊娠糖尿病及糖尿病妊娠 分娩7 糖尿病伴明显消瘦 生长发育迟缓8 继发性糖尿病 TedRyder首批接受胰岛素治疗的儿童之一 享年76岁 胰岛素治疗前 胰岛素治疗后 胰岛素应用原则 1 从小剂量开始按体重计算1型0 4 0 5u kg 天2型0 2 0 3u kg 天按生理需要量成人1u h约24u 天按尿糖计算 肾糖阈正常 能反映血糖水平者 24h尿糖定量0 5u 克或一个 尿糖 每次餐前4u 2 每天量分配以早餐前最多 晚餐前次之 中餐前最少 3 先用短效 待血糖满意控制后改中效或预混 剂量减1 3 1 4 4 短效胰岛素餐前15 30分钟注射 中效餐前1 2 1小时注射 5 初用时每天监测4段血糖 肾功能正常者可用尿糖监测 胰岛素强化治疗Intensivetreatment 一 每日多次注射胰岛素1 早 午 晚餐前超短效胰岛素类似物 早餐前或睡前长效胰岛素类似物 2 早 午 晚餐前短效 睡前中效 3 早餐前中效 短效 晚餐前短效 睡前中效 4 早 午 晚餐前短效 早餐前同时注射长效 二 胰岛素泵 控制目标 理想良好差FPG4 4 6 1 7 0 7 0 mmol L PPG4 4 8 0 10 0 10 0 mmol L HbA1c 7 5 特殊情况的胰岛素治疗 1 妊娠糖尿病及糖尿病妊娠 2 糖尿病患者围手术期应用 3 继发性糖尿病的胰岛素应用 4 糖尿病酮症酸中毒及高渗性昏迷的胰岛素治疗 5 小儿1型糖尿病的胰岛素治疗 胰岛素治疗的不良反应及潜在危险 1 低血糖2 Somogyi现象3 黎明现象4 过敏反应5 水潴留性水肿6 屈光失常7 高胰岛素血症及胰岛素抵抗8 体重增加 注意事项 1 只有短效胰岛素能够静脉应用 2 胰岛素应储存在凉爽地方 最好在2 8 C冰箱中 不能放在急冻箱中 已开封的胰岛素室温保持不宜超过30天 3 运输途中避免震动 避热 避光 4 乘机旅行时不能托运 因托运温度在冷冻点以下 胰岛素治疗进展 1 胰岛素类似物 insulinanalog 2 胰岛素笔3 胰岛素泵4 胰岛素口服剂 滴鼻剂 肺吸入剂5 胰岛移植 胰岛素类似物 超短效胰岛素类似物 目前的胰岛素均为含锌的六聚体 吸收和代谢比单体胰岛素慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位 B28是脯氨酸 采用基因技术将其替换成其他氨基酸 如天门冬氨酸或赖氨酸 使其表现出单体胰岛素的特性 与锌离子的亲和力较低 吸收快 代谢快 作用时间短 Aspart胰岛素类似物的特性 独特的人胰岛素类似物使用基因技术重组而成B28位的脯氨酸 Pro 被天门冬氨酸 Asp 所替代减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速 单个氨基酸替代 Lispro胰岛素类似物特点 胰岛素B链上28位的脯氨酸与29位上的赖氨酸互换位置而得到起效快达峰快 注射后30 60分钟达到药效高峰 恰好与餐后血糖高峰时间相匹配药效维持时间短 大约在3小时左右 赖脯胰岛素 长效胰岛素类似物 理想的基础胰岛素矩形作用谱 无峰值 长效作用重复性好药效学与胰岛素泵相似 甘精胰岛素 Lantus B链上增加2个精氨酸 可增加胰岛素六聚体稳定性A链上用甘氨酸替代天冬酰胺可在一定程度上恢复溶解性 Insulin glargine 来得时 缓慢释放的机制 酸性溶液 pH4 0 皮下 pH7 4 注射后沉淀析出六聚体缓慢释放作用时间持久 Detemir 地特胰岛素 胰岛素类似物临床应用的问题 胰岛素类似物 IA 作用机制与普通胰岛素相同