皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展PPT课件.ppt

皮肤淋巴瘤 cutaneouslymphomas 2020 3 19 1 独特之处 T免疫表型为主 T细胞亚型占75 B细胞亚型占25 皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴瘤细胞生物学行为的微环境同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤 在癌基因 表面抗原表达和临床预后上往往不同 除少数亚型外 原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢 有自发消退倾向 预后良好 治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同 2020 3 19 2 2020 3 19 3 WHO EORTC分类 WillemzeR etal Blood 2005 105 3768 3785 2020 3 19 4 WHO EORTC分类 WillemzeR etal Blood 2005 105 3768 3785 2020 3 19 5 表皮 真皮 表皮 真皮乳头层 真皮下组织 附件周围是典型T淋巴细胞浸润区域 相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区 真皮中 下层及其血管周围是B淋巴细胞区域 2020 3 19 6 皮肤免疫系统 皮肤免疫系统的细胞成分角质形成细胞 分泌许多细胞因子 辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原淋巴细胞 主要为CD4 T淋巴细胞 其次为CD8 T细胞 主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围 亲表皮特性朗格汉斯细胞 递呈抗原 分泌许多T淋巴细胞反应过程中所需细胞因子 并能控制T淋巴细胞迁移 皮肤免疫系统的分子细胞因子 主要由角质形成细胞产生 其次为朗格汉斯细胞 T淋巴细胞等IL 1促进角质形成细胞 成纤维细胞增殖IL 6刺激表皮增殖IL 8中性粒细胞趋化 促进T淋巴细胞亲表皮 第五版皮肤性病学 2020 3 19 7 MF恶性T淋巴细胞表面标记 CD3andT cellreceptor CD4 TH2subtype CD45RO MemoryTCell CLA CutaneousLymphoidAntigen LFA 1 CD26 CD25 CD7 CCR4 2020 3 19 8 蕈样霉菌病的分子病理机制 GirardiMetal NEngJMed 2004 350 1978 1988 亲表皮现象 血管 从血管中迁移出 表皮 Pautrier s微脓肿 真皮 2020 3 19 9 历史回顾 Patient Lucas MonographiedesDermatoses Alibert 1832 2020 3 19 10 原发皮肤T细胞淋巴瘤 CTCL 蕈样霉菌病 MF 最常见的皮肤CTCL斑片 斑块和 或肿瘤典型病理组织学特点恶性淋巴细胞表皮浸润脑回核恶性淋巴细胞来源自成熟T辅助细胞 因此表达CD4是其标志 亲表皮 Pautrier s微脓肿 早期皮损可见反应性良性T淋巴细胞 2020 3 19 11 CTCL分期 T1 T2 大约有50 70 的MF SS表现为局限性皮肤斑片或斑块 T1 T2 Kim Y H etal ArchDermatol2003 139 857 866 2020 3 19 12 CTCL分期 T3肿瘤期 从斑片或斑块缓慢进展所致肿瘤期患者预后较差 2020 3 19 13 CTCL分期 T4 续 预后不良因素PAS染色阳性免疫表型 CD4阳性 CD7阴性循环中大量S zary细胞 2020 3 19 14 IV期 S zary综合症 2020 3 19 15 CTCL分期 T4 MF S zary综合症 广泛红皮病累及外周血顽固瘙痒 SausvilleEA etal AnnInternMed 1988 109 372 382 SchesterGP etal Blood 1987 69 1 9 2020 3 19 16 MF的病理组织学表现 真皮内小淋巴细胞浸润 在表皮内可见Pautrier s微脓肿 2020 3 19 17 MF组织病理 免疫表型典型免疫表型 CD4 CD8 CD26 CD45RO 经常丢失全T细胞表面标志CD5和 或CD7早期病变反应性CD8 T淋巴细胞浸润皮肤树突细胞T细胞受体克隆重排有助诊断 2020 3 19 18 肿瘤期 Pautrier微脓肿 CD3 CD7 肿瘤期丧失亲表皮性 泛T细胞标志缺失 2020 3 19 19 MF 推荐检查 常规检查包括 详细的病史和仔细的体格检查 尤其应注意皮肤 淋巴结 肝和脾情况全血细胞计数 手工白细胞分类外周血涂片计数S zary细胞数量生化检查乳酸脱氢酶 LDH 如有肿大淋巴结 应进行活检 2020 3 19 20 MF 其他检查 外周血流式细胞术检测CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 CD20 CD26 CD45RO PCR检测TCR重排 可溶性白细胞介素2受体影像学检查 CTscans A B的患者前后及侧位胸部X线检查 可行全身淋巴结超声检查 A 的患者应进行胸腹盆腔的CT检查 有条件可做正电子发射计算机断层显像 PET CT 检查 2020 3 19 21 鉴别诊断 CD30 皮肤T细胞淋巴瘤CD30 皮肤T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 非特指型淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 2020 3 19 22 早期MF的诊断积分系统 2020 3 19 23 S zary综合症 弥漫性的红斑 广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的S zary肿瘤细胞称为SS的三联征 其他表现 严重瘙痒 睑外翻 脱发 手 脚掌皮肤过度角化 ISCL建议SS的诊断至少应该符合下列一条 S zary细胞计数绝对值 1 109 L 流式细胞术检测CD3 或CD4 淋巴细胞比例增高 并且CD4 CD8 10 T细胞表面标志 CD2 CD3 CD4 CD5 表达异常 CD7表达缺失或者CD4 CD7 淋巴细胞比例 40 有助于诊断 Southern杂交或PCR发现T细胞克隆增殖 存在染色体异常的T细胞克隆 预后比较差 中位生存期 20 36个月 2020 3 19 24 MF的TNM B 分期 T 皮肤 T1 局限性丘疹或斑块占皮肤面积10 以下T1a 只有斑片T1b 斑块 斑片T2 广泛性丘疹或斑块占皮肤面积10 以上T2a 只有斑片T2b 斑块 斑片T3 出现一个或一个以上的皮肤肿瘤 直径 1cm T4 红皮病 80 体表面积 Blood2007 110 6 1713 22 2020 3 19 25 N 淋巴结 N0 临床无淋巴结受侵 无需活检N1 临床有异常淋巴结肿大 病理为Dutch1级或NCILN0 2N1a 克隆阴性N1b 克隆阳性N3 临床有异常淋巴结肿大 病理为Dutch3 4级或NCILN4 克隆阳性或阴性Nx 临床有异常淋巴结肿大 未经病理证实 Blood2007 110 6 1713 22 M 内脏器官 无内脏器官受侵有内脏器官受侵 须指名受累器官 并经病理证实 2020 3 19 26 B 外周血 B0 外周血中 5 的淋巴细胞为不典型淋巴细胞B0a 克隆阴性B0b 克隆阳性B1 外周血中 5 的淋巴细胞为不典型淋巴细胞B1a 克隆阴性B1b 克隆阳性B2 外周血高肿瘤负荷 至少具备下列条件之一 S zary细胞计数 1 109 LCD4 或CD3 细胞比例增高 并且CD4 CD8 10CD4 T细胞增加 免疫表型异常 CD4 CD7 40 或者CD4 CD26 30 Blood2007 110 6 1713 22 2020 3 19 27 淋巴结受侵犯程度 2020 3 19 28 Blood2007 110 6 1713 22 MF临床分期 2020 3 19 29 CTCL 生存期与临床分期 CTCL生存期因临床分期而不同各临床分期之间生存期很少重叠IA 生存期与正常人群相似IB 5年生存率 85 进展期患者预后较差 生存期较短IV期CTCL 中位生存期 2 5年 Kim Y H etal ArchDermatol2003 139 857 866 2020 3 19 30 CTCL 预后 低危组 TNM分期IA IB IIA 生存期 12年中危组 TNM分期IIB III IVA伴LN3级淋巴结病变生存期 2 3年高危组 TNM分期IVB IVA伴LN4级淋巴结病变 2years FossFM SausvilleEA HematolOncolClinNorthAm 1995 9 1011 1019 2020 3 19 31 2020 3 19 32 主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织 而不浸润表皮 好发于头颈部皮肤5年生存率大约70 80 与经典MF肿瘤期患者相似 MF变异型 嗜毛囊样MF 2020 3 19 33 MF变异型 Paget样网织细胞增生症 好发于肢端局限的缓慢增殖的斑片或斑块放疗或手术切除均可获得良好效果 很少发生肿瘤相关死亡 2020 3 19 35 MF变异型 肉芽肿性皮肤松弛症 非常罕见腋窝 颈部 乳房和腹股沟皮肤松弛 形成下垂皱折病理特征为克隆性T细胞肉芽肿性皮肤浸润 并破坏弹性蛋白纤维大多数表现为惰性的临床病程 2020 3 19 36 CTCL 总体治疗策略 2020 3 19 37 CTCL 局部治疗 局部皮质激素局部氮芥 NM Mechlorethamine局部贝沙罗汀软膏局部卡莫司汀 光疗法UVBPUVA放疗局部放射治疗全身皮肤电子束照射 TSEBT 2020 3 19 38 CTCL 系统治疗 维甲酸及其衍生物贝沙罗汀胶囊异维甲酸胶囊阿昔曲汀氨甲喋呤糖皮质激素 瘤可宁干扰素 体外光波疗法联合化疗Denileukindiftitox其他生物调节剂 2020 3 19 39 CTCL治疗选择 IA期 IB IIA期 IIB期 III期 IVA B期 DenileukinDiftitox 电子束照射治疗 光分离置换法 IFN Bex 光分离置换法 UVB 局部皮质激素 贝沙罗汀软膏 PUVA IFNor Retinoid 局部氮芥 贝沙罗汀胶囊 化疗或AlloSCT 化疗或AlloSCT Wintrobe stextbookofClinicalHematology 2020 3 19 40 CTCL 局部治疗 2020 3 19 41 局部氮芥治疗 作用机制 烷化剂 诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一水剂或者药膏 每日一次取得CR后应用2 3个月 应用更长时间不能降低复发率 对斑片和斑块期都有效T1 n 107 OR93 CR65 5 yearrelapsefreerate 52 T2 n 88 OR72 CR34 5 yearrelapsefreerate 19 KimYH DermatolTher 2003 16 288 298 KimYH etal ArchDermatol 2003 139 165 173 2020 3 19 42 局部氮芥治疗 副作用刺激性皮炎 25 油膏 过敏性皮痒 66 水剂 10 油膏 局部涂抹吸收微量 因此不会发生骨髓抑制 可能轻度增加非黑色素瘤的发生风险 仍然有争议 KimYH DermatolTher 2003 16 288 298 KimYH etal ArchDermatol 2003 139 165 173 2020 3 19 43 局部贝沙罗汀治疗 作用机制 选择性地与RXR受体家族 维甲酸X 受体 结合用法 1 gel 患处涂抹 超出患处1 2cm第一周隔日一次 第二周每日一次 耐受剂量为一日四次副作用刺激性 维甲酸 皮炎 70 降低使用频率 中效类固醇 ZhangC DuvicM DermatolTher 2003 16 322 330 KempfW etal HematolOncolClinNAm 2003 17 1405 1419 2020 3 19 44 RARE RAR RXR trans RA 调控基因转录 2020 3 19 45 局部贝沙罗汀治疗 对斑片和斑块都有效 I II期临床试验 n 67 OR63 CR21 初治患者 OR75 接受过治疗患者 OR67 中位反应出现时间 5mos中位反应持续时间 25mosIII期临床试验 n 50 难治IA IB IIA患者 OR44 CR8 Brenemanetal ArchDermatol 2002 138 325 332 Healdetal JInvestDermatol 2000 114 840 Abstract545 2020 3 19 46 光疗法 机制 诱导T细胞凋亡 可能会导致Langerhans 细胞凋亡窄波UVB补骨脂素 Psoralens UVA PUVA BaronED StevensSR DermatolTher 2003 16 303 310 UVA UVB 290nm 320nm 400nm 窄波UVB311nm 2020 3 19 47 PUVA治疗MF 有效率IA 54 60 90 CR 31 复发IB 88 116 76 CR 56 复发IIA 7 9 78 CR 71 复发III 11 18 61 CR 100 复发 毒副作用皮肤红斑口服8 MOP可以引起恶心 呕吐和肝功能异常远期并发症包括黑色素瘤和其他皮肤癌风险增加 BaronED StevensSR DermatolTher 2003 16 303 310 HerrmannJJ etal JAmAcadDermatol 1995 33 234 242 2020 3 19 48 电子束照射治疗 EBRT 全皮肤EBRT适用于广泛的斑块皮损或肿瘤期适用于红皮病每次1 5 2 0Gy 9 10周完成总剂量 30 36Gy局部EBRTTumors 9 12MeVwith2cmmargins总剂量 20 30Gy原理 淋巴细胞对放疗非常敏感 穿透力10 15mm 可避免损伤皮下组织 HoppeRT DermatolTher 2003 16 347 354 JonesGW etal HematolOncolClinNAm 2003 17 1421 1434 2020 3 19 49 全皮肤EBRT疗效 HoppeRT DermatolTher 2003 16 347 354 JonesGW etal HematolOncolClinNAm 1995 9 1057 1076 JonesGW etal HematolOncolClinNAm 2003 17 1421 1434 2020 3 19 50 全皮肤EBRT 毒副作用 几乎所有患者均发生皮肤相关副作用急性 皮肤红斑 水肿慢性 皮肤干燥 脱屑脱发 指甲脱落暂时性汗腺功能障碍鳞状细胞和基底细胞癌风险增加与其他治疗联合是风险增加 HoppeRT DermatolTher 2003 16 347 354JonesGW etal HematolOncolClinNAm 2003 17 1421 1434 2020 3 19 51 CTCL 系统治疗 2020 3 19 52 维A酸及其衍生物治疗MF SS 与RXR受体家族 维A酸X 受体 结合 这些受体一旦被激活可调控基因的表达 控制细胞分化和增生 在TNF信号传导途径中 能上调肿瘤细胞半胱天冬酶的表达 从而诱导CTCL的肿瘤细胞凋亡 FDA批准口服贝沙罗汀用于治疗至少对一种常规方法难治的MF ZhangC DuvicM DermatolTher 2003 16 322 330 KempfW etal HematolOncolClinNAm 2003 17 1405 1419 2020 3 19 53 第一个合成的高选择性地与RXR受体家族结合的药物 2020 3 19 54 蓝金组合 口干脱发致畸骨骼发育异常血脂升高和转氨酶升高 2020 3 19 55 2020 3 19 56 口服贝沙罗汀治疗CTCL 复发率 28 反应持续时间 43周 KempfW etal HematolOncolClinNAm 2003 17 1405 1419 2020 3 19 57 诊断时 12周 28周 口服贝沙罗汀治疗CTCL 2020 3 19 58 副作用 高脂血症 80 通常需要降脂药物干预治疗如果甘油三酯水平超过350mg dL应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗避免使用吉非洛齐 因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度 反而加重高脂血症应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量白细胞降低 11 左右 中枢性甲状腺功能减退 30 70 ZhangC DuvicM DermatolTher 2003 16 322 330 KempfW etal HematolOncolClinNAm 2003 17 1405 1419 口服贝沙罗汀治疗CTCL 2020 3 19 59 体外光分离疗法 全血 红细胞 白细胞 WBC 8 甲氧补骨脂素 紫外光A 光激活 回输给患者 回输给患者 2020 3 19 60 治疗方案 每次3小时 连续2天 每四周一次病程短 2年 外周血异形淋巴细胞数不多 且CD8 T淋巴细胞和NK细胞计数正常的S zary综合征患者最适宜接受ECP治疗 可能的机制 诱导淋巴细胞凋亡导了单核细胞到树突状细胞的分化DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞 并向细胞毒T细胞递呈肿瘤