糖尿病药物治疗.ppt

2型糖尿病的药物治疗 内分泌科文重远 人类对疾病治疗的认识总是在对疾病本身不断深入了解的基础上逐渐提高的 当一种药物的治疗在疗效上不满意 副作用或使用不方便时 新的药物就会应运而生 现代医学融入了数学的模式以及寻证的态度以获得最佳的治疗方法 这种追寻在一定程度上推动了医学的发展 Generaltherapeuticaimsinthetreatmentofdiabetesmellitus Preventsymptomsofuncontrolleddiabetes Maintaingrowthanddevelopment Preventacutecomplications DKA hypoglycemia etc Preventlong termcomplications Maintainqualityoflife Optimizemetaboliccontrol 糖尿病治疗史上的里程碑 糖尿病控制与并发症研究DCCT 1993 英国糖尿病前瞻性研究UKPDS 1998 DCCT Studydesign 1441T1DM PrimaryPrevention SecondaryIntervention Age13 39NoretinopathyNomicroalbuminuriaDuration1 5y Age13 39MildretinopathyAlbuminuria 200mg dDuration1 15y Randomization Randomization IntensiveTherapy IntensiveTherapy ConventionalTherapy ConventionalTherapy 726 715 DCCT Target Target FBS 6 7mmol LPBS 10mmol LHbA1c 6 1 Method InsulinInjection3 4 dorinsulinpumpGlucoseself monitor4 5 d Nosymptoms Insulininjection1 2 dGlucoseself monitor1 2 d Conventional Intensive DCCT Summary Retinopathy27 76 Nephropathy34 57 Neuropathy60 TenyearslaterIntensivetherapyreduced UKPDS Studydesign 新诊断2型糖尿病年龄25 65岁 n 5102 在初始饮食治疗后FBS6 0 15 0mmol L n 4209 随机入组 常规治疗组 强化治疗组 单独饮食 n 1138 无症状FBS 15mmol L 磺脲类 n 1573 胰岛素 n 1156 二甲双胍 n 342 FBS 6 0mmol L UKPDS Results 25 12 10 6 16 33 微血管并发症 任何糖尿病相关终点 糖尿病相关死亡 全因死亡 心梗 白蛋白尿 0 0099 0 029 0 34 0 052 0 052 0 00054 对于2型糖尿病患者 所有强化治疗HbA1c净下降0 9 可显著降低糖尿病微血管并发症 血糖控制的结论 良好的代谢控制是减少或延缓糖尿病并发症的有力保证 HbA1c降得越低获得的益处越大 血糖良好控制的远期作用 DCCT研究6年后 糖尿病治疗方法 饮食治疗 血糖监测 运动治疗 糖尿病教育 药物治疗 ImportantmilestonesinthemanagementofT2DM 1988 DescriptionofSyndromeX TheMetabolicSyndrome 1980 1978 1955 1929 1997 a glucosidaseinhibitors e g Acarbose Introductionofself monitoringofbloodglucose Sulphonylureas Biguanides Prandialglucoseregulators glinides Thiazolidinediones e g Rosiglitazone 1998 T2DM口服降糖药物治疗 磺脲类降糖药 sulfonylureas SU 格列奈类降糖药 glinides 双胍类降糖药 biguanides a 葡萄糖苷酶抑制剂 acarbose 噻唑烷二酮 thiazolidinedion TZD SUs的作用机理 SUs的适应症 禁忌症和不良反应 新诊非肥胖T2DM 肥胖T2DM不能耐受双胍类药物或效果不理想者联合应用 胰岛素每日用量 30U 联合应用 1型糖尿病 酮症或酮症酸中毒 合并感染 手术和应激情况 糖尿病妊娠或妊娠糖尿病 严重肝肾功能不全 低血糖 临床常用磺脲类药物 KATP通道 组成 由SUR及KIR紧密结合 形成完整的复合体 4对1 1复合体组成KATP通道SUR 磺脲类受体 可以调节通道的活性 分SUR1 SUR2 A B SUR1与SUR2有70 的同源性 424氨基酸残基中390个相同 KIR K内向调节子 K 流向通道 有6类 KATP通道亚单位 Kir及SUR 的组织分布差异 缺血预适应现象 IP 冠状动脉的长时间堵塞造成心肌较大面积的梗塞灶 反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶 IP机制 心肌KATP通道的作用 SUs与缺血预适应现象 IP IP是一种内源性保护机制 使心脏免于致死性缺血 轻度缺血时 心脏KATP通道自动开放 出现IP 抑制KATP开放的药物对缺血的心肌可能有害 糖尿病心肌常处于缺血状态 磺脲类药物与心脏 KATP通道的生理功能 糖尿病心肌常处于缺血状态 KATP通道处于开放状态 保护作用 一些磺脲类降糖药不为心脏或胰腺KATP通道选择 在刺激胰腺INS释放的同时影响心脏的IP SUs失效 原发性失效 严格饮食控制 SU用量达最大剂量 优降糖10mg d 并持续2周 血糖未良好控制或血糖降低 30 继发性失效 在最初成功控制血糖后药物失去疗效 磺脲类降糖药继发失效的患者特点 发病时血糖较高 尤以空腹血糖 11mmol L发病年龄轻体型正常或偏瘦症状比较明显或有酮症 C功能低下DiabetesMedicine15 4 291 3031998Apr UKPDS 口服降糖药继发失效的治疗 保留原有口服降糖药 联合胰岛素治疗 胰岛素日剂量接近生理剂量时改成胰岛素替代治疗 双胍类降糖药 UKPDS 二甲双胍对超重患者并发症的影响 与常规治疗组比较 UKPDSGroup Lancet1998 352 肥胖 体重超过正常水平的20 体重增加减少了组织中胰岛素受体的相对数量 降低其对胰岛素的敏感性 造成胰岛素抵抗磺脲类和胰岛素治疗对体重的影响 肥胖与胰岛素抵抗 肥胖与胰岛素抵抗 肥胖伴有FFA增加 FFA 抑制了糖摄取 氧化和糖原合成和竞争胰岛素底物 降低其对胰岛素的敏感性 加重胰岛素抵抗 依赖于胰岛素受体磷酸化反应的细胞因子 脂肪细胞因子反应 食欲调节 肥胖病人的急性冠脉事件危险性 1 02 692 732 91 1 36 5 31 1 39 5 35 1 49 5 67 P 0 004 P 0 003 P 0 002 腰 髋比 相对危险性95 CI 急性冠脉事件发生率 EurHeartJ 2002 23 706 中国人群中心血管危险性与BMI的关系 Obesityreviews2002 3 147 RF 危险因子 RiskFactor 二甲双胍治疗 身体指标的改变 Diabetes 1999 48 A315 数据均为均数 治疗时间 6个月 体重 kg BMI Kg m2 总体脂 L 总皮下脂肪 L 腹部皮下脂肪 L 内脏脂肪 L 肌肉质量 与基础状态相比的改变 3 3 1 2 2 8 2 1 1 2 0 60 与基础状态相比的下降 4 4 9 7 11 15 没有改变 P值0 0060 0060 0140 0250 0130 01NS UKPDS34 Lancet1998 352 854 865 0246810 体重 二甲双胍常规治疗 仅控制饮食 格列苯脲胰岛素 氯磺丙脲 5 2 5 0 2 5 5 7 5 10 随机化后时间 年 平均改变 kg UKPDS 体重结果 细胞 高血糖 胰岛素分泌缺陷 增加肝糖产生 DeFronzo Diabetes1988 37 667 687 格华止抑制肝糖产生 减少糖摄取 格华止延缓肠道对葡萄糖的吸收 全面的降糖机制 彻底改善糖尿病基本生理 病理紊乱 格华止分解游离脂肪酸 格华止增加葡萄糖利用 双胍类的适应症与优点 适应症 肥胖T2DM与其他降糖药联合使用 尤其是SUs INS联合应用 优点 单独使用不发生低血糖不增加体重 减轻体重 临床常用双胍类药物 盐酸二甲双胍0 25g cap格华止0 85g cap 双胍类的非适应症与不良反应 非适应症 急性糖尿病合并症及应激状态肝 肾功能损害妊娠不良反应 消化道症状维生素B12和叶酸缺乏乳酸性酸中毒 格华止 是双胍类降糖药的首选 盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片 何林等 华西药学杂志 2004 19 3 179 181 g ml 上图为服用两制剂后0 5h 1h 1 5h 2h 2 5h 3h 4h 5h 6h 8h和10h的血药浓度 血药浓度 格华止改善代谢综合症患者相关指标 12 10 8 6 4 2 0 BIGPRO1 2trialDiabetesMetabResRev2000 16 2 二甲双胍与急性冠脉综合症 双胍类药物增加糖的无氧酵解 乳酸增多 急性冠脉事件时组织缺氧 同时有潜在的肾功能衰竭倾向 应激状态时胰岛素缺乏更为突出 易导致乳酸酸中毒 避免使用双胍类药物 格华止使用注意事项 禁忌症 肾功能不全 血清肌酐水平高于15mg L 男 或14mg L 女 急 慢性代谢性酸中毒 包括酮症酸中毒 慢性心功能不全 对盐酸二甲双胍过敏 行肠外碘化造影剂的放射学检查注意 肝功能不全者慎用 避免饮酒 监测肾功能 肌酐清除率 不推荐在孕妇使用 糖苷酶抑制剂的作用机制 碳水化合物 淀粉 多糖 双糖 糖苷酶 小肠上段 单糖 血液 糖苷酶抑制剂 拜糖平 倍欣 小肠下段结肠 竞争力强400倍 糖苷酶 糖苷酶抑制剂的特点 与 糖苷酶结合时间为4小时 95 在肠道排泄 控制餐后血糖效果好 单独使用不发生低血糖 可联合应用于T1DM及T2DM 18岁以下及孕妇禁用 腹胀 腹痛 排气多为常见副作用 作用与胃肠道副反应呈剂量依赖性 连续服用副作用进一步减小 不增加体重 T2DM的自然病程 PBS Glucoselevel Duration yrs Insulinlevel 7 0mmol L 胰岛素抵抗 是多种代谢和心血管疾病的主要病因 BanerjiMA etal AmJPhysiol1997 273 E425 E432 181614121086420 0 5 000 10 000 15 000 20 000 葡萄糖支配 mg kgLBM min 每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积area ml m2 181614121086420 0 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceraladiposetissuevolumeperunitsurfacearea ml m2 葡萄糖支配 mg kgLBM min WomenMen 内脏肥胖与胰岛素抵抗相关 P 0 0001 NCEP ATPIII确定代谢综合征的指标 具备下列3个或更多指标空腹血糖 110mg dl血压 130 85mmHg甘油三酯 150mg dlHDL C男性102cm 女性 88cm 胰岛素抵抗常常是T2DM的核心 进展为2型糖尿病患者的代谢状况 两者均异常 54 胰岛素抵抗 胰岛素分泌正常 28 7 两者均增长 1 5 胰岛素分泌下降 胰岛素敏感 15 9 n 195 Haffneretal Circulation2000 101 975 980 随访 7年 ModifiedformO RahillyBMJ1997 314 955 Type2diabetes Theinteractionbetweendeclining cellfunctionandincreasinginsulinresistance 0255075100 cellfunction Insulinresistance Lateonset Lateonset MODY Age Earlyonset aging 噻唑烷二酮的作用机制 罗格列酮 文迪雅 4mg 片 噻唑烷二酮 胰岛素敏感组织 肝脏 脂肪 肌肉 过氧化物酶体增殖活化受体 PPARr 多种蛋白质合成 GLUT4表达 葡萄糖利用 降低胰岛素抵抗 文迪雅可降低内源胰岛素的水平 JonesNPetal Diabetologia1999 42 Suppl1 A229 Abs859 Intent to treatpopulation 注意事项 有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶高于正常上限2 5倍者禁用服用文迪雅前检测肝功 最初一年每2个月检测一次肝功 以后定期检查 噻唑烷二酮与心脏 水钠潴留的作用 引起浮肿 已有或存在潜在心功能不全的患者慎用 T2DM诊断时 B细胞功能已降至50 随着糖尿病病程的进展多数DM患者最终都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制 T2DM胰岛素治疗的适应症 严重慢性并发症 肝肾功能严重受损 口服降糖药失效或血糖不能达标 因口服药物副作用不能坚持者 消瘦病人不能排除LADA 应激状态 急性并发症 感染 手术等 初诊病人FBS 13 9mmol L INS的治疗机理 抑制肝糖产生 HGP 输出 HGO 阻止肝糖产生和分解促进外周肌肉Glut4合成 转位 G摄取 利用 糖原合成及糖氧化 抑制脂解 FFA LDL TG 抗酮体形成全面纠正DM代谢紊乱 胰岛素的发现和临床应用 开创了糖尿病治疗的新纪元 动物胰岛素 人胰岛素 提纯技术的成熟 注射更加简便和准确 T2DM胰岛素治疗的进阶方案 OHA联合治疗 血糖控制无法达标 FBS 7 0 HbA1c 7 白天OHA 睡前INS 血糖控制无法达标 停用OHA 每天二次INS CSII或胰岛素泵 血糖控制无法达标 第一阶段 第二阶段 第三阶段 UKPDS 随时间的推移 单一治疗的降糖作用逐渐减弱 T2DM联合治疗的基础 单一治疗药物的继发性失效率磺脲类药物每年10 双胍类药物每年10 胰岛功能早期保护的理念 非肥胖2型糖尿病的降糖治疗步骤 饮食运动体重控制 失败 加磺脲类 双胍类 糖苷酶抑制剂或格列奈 失败 联合磺脲类或格列奈与双胍和 或糖苷酶抑制剂和 或TZD 失败 加胰岛素或转为胰岛素治疗 如果控制差尽早口服药物 有代谢综合症表现者可尽早使用 持续高血糖 肝肾功能差 合并其它疾病 手术 妊娠尽早使用 超重或肥胖2型糖尿病的降糖治疗步骤 饮食运动体重控制 失败 加双胍类 TZD或糖苷酶抑制剂 联合以上2 3种或加磺脲类或格列奈 加胰岛素或转为胰岛素治疗 失败 失败 如果控制差尽早口服药物 持续高血糖 肝肾功能差 合并其它疾病 手术 妊娠尽早使用 T2DM血糖控制与年龄 Age years 556575 some ma