糖尿病临床研究要领PPT课件.ppt

糖尿病临床研究 我国流行病学研究 目前 亚洲已是全球糖尿病患者最多的地区 而我国则是全球糖尿病患者增长最快的国家之一80年代患病率为1 2006年增到4 1 目前在上海 北京 广州等大城市糖尿病患病率已达8 以上 亦即每12个成人中就有一人患病以2型糖尿病为主 占93 7 1型糖尿病占5 6 其它类型糖尿病仅占0 7 经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关体型特点 T2DM的平均BMI在24kg m2左右 而白种人多超过30kg m22型糖尿病致全身多脏器功能障碍 如 早发心 脑血管疾病 肾衰和截肢等 使人过早病残和死亡 治疗糖尿病及其并发症将极大程度地增加保健开支 糖尿病患病率急剧增加的可能原因 遗传因素 中国人 黄种人可能为糖尿病的易感人群 富裕国家华人患病率在10 以上 明显高于当地的白种人社会环境因素 膳食结构改变生活模式变化健康教育不够社会老龄化 糖尿病的定义糖尿病是一组由遗传和环境相互作用所致的临床综合征 因胰岛素分泌绝对不足或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低而引起糖 蛋白 脂肪 水和电解质等一系列代谢紊乱综合征 现行糖尿病诊断标准的由来 1997年美国糖尿病协会 ADA 正式公布并于1999年得到WHO糖尿病及其并发症诊断标准及分型咨询委员会认可 2001年我国采纳 糖尿病的诊断标准 凡符合下列任何一条即可诊断为糖尿病 1 空腹血糖 7 0mmol L 126mg dl 并有糖尿病症状 多饮 多尿 多食 体重减轻等 2 随机血糖 11 1mmol L 200mg dl 3 糖耐量试验 OGTT 中2h血糖 11 1mmol L 200mg dl 必须经另一天的重复试验所证实 除非是明显的高血糖伴急性代谢失偿或明显的症状 静脉血浆葡萄糖值 mmol L 糖尿病 空腹 7 0或OGTT2小时 11 1或随机GLU 11 1糖耐量减低 IGT 空腹 如果测定 7 0OGTT2小时 7 8但 11 1空腹血糖受损 IFG 空腹 6 1但 7 0OGTT2小时 如果测定 7 8注 如为临床糖尿病诊断 必须经另一天的重复试验所证实 除非是明显的高血糖伴急性代谢失偿或明显的症状 一项糖尿病诊断标准的最新联合研究 比较空腹和餐后血糖标准在亚洲和欧洲对糖尿病诊断的影响 研究结果 总体来讲 无论采取那种标准得出的糖尿病发病率均相同 随年龄增长 无症状糖尿病发病率增加 并且表现为餐后2h血糖升高随年龄增长而增加 因此对老年人来说单纯测定空腹血糖并不是一个很好的糖尿病诊断指标 以空腹血糖诊断的糖尿病患者比餐后2小时诊断的患者体重指数 BMI 大 因此为避免漏诊 对较瘦的人群应主要测定餐后2小时的血糖 亚洲人群体重指数普遍偏低 所以应该更加重视餐后2小时的血糖检测 糖尿病的病因分型 DM各分型的特点 1 1型糖尿病 IDDM或T1DM 主要指胰岛 细胞破坏或功能缺失所致的糖尿病 本型病人大多数在血中可检出胰岛细胞抗体 胰岛素自身抗体 谷氨酸脱羧酶抗体 酪氨酸磷酸酶自身抗体的一种或多种 此型糖尿病按 细胞破坏程度及速率有以下3种情况 快速型缓发型晚发性1型糖尿病隐匿型 成人隐匿性自身免疫性糖尿病 LADA 起病晚 成人才出现 起病方式缓慢 有较长阶段 至少半年呈非胰岛素依赖状态 存在自身抗体 属自身免疫性质 目前认为最具有诊断价值的是血清胰岛细胞自身抗体的测定 DM各分型的特点 2 2型糖尿病 NIDDM或T2DM 为最常见的糖尿病类型 其发病与遗传因素及环境因素 多食 肥胖 体力活动少 有关 而与自身免疫无关 一部分病人以胰岛素抵抗为主 病人多肥胖 血中胰岛素高 存在胰岛素抵抗 胰岛素敏感性下降 呈胰岛素分泌相对不足状态 早期症状可不明显 在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症 口服降糖药可有效 另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主 临床上需补充外源性的胰岛素 此类病人病理上常示 细胞功能的损伤 但使用胰岛素后 相当部分病人的 细胞可得到修复 Time 0300 0700 1200 1700 2200 2400 0300 800 600 400 200 Insulinsecretion pmol min 正常人2型糖尿病人1型糖尿病人 糖尿病人的胰岛素分泌差异 0 胰岛素抵抗 IR 胰岛素敏感性下降 通常指胰岛素介导的葡萄糖利用率降低 主要表现为胰岛素促进外周组织 肌肉 脂肪组织 摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖输出的效应减弱 需机体分泌更多的胰岛素才能代偿这种缺陷如果胰岛 细胞分泌胰岛素功能受损 不能有效代偿这种缺陷 血糖即升高 出现2型糖尿病 糖耐量减退和空腹血糖异常不是一种分型 而被看作是糖尿病发展过程中的一个阶段 一般2型糖尿病的发展经过几个阶段 遗传易感性 细胞受损或胰岛素抵抗 糖耐量异常 无症状性糖尿病最后至临床糖尿病 许多研究发现FPG在6 1 7 0mmol L之间已具有与IGT相似的早期 细胞损害 是糖尿病 冠心病等发病的危险因素 应视为空腹血糖过高 但未达到糖尿病标准 有关糖尿病诊断的相关检查血糖 FPG和PG2h OGTT2h 糖耐量实验 胰岛功能检查自身抗体检查胰岛细胞抗体 ICA 针对胰岛细胞胞浆成分的抗体 是T1DM胰岛细胞破坏的标志 ICA滴度的持续高水平通常与 细胞的损伤有关 并与C肽水平呈下降有关 其在T1DM诊断的特异性高达96 以上 谷氨酸脱羧酶抗体 GAD抗体 可在T1DM很久以前产生 故测定可能替代ICA成为最主要的T1DM筛选预测指标 1型和2型DM的特点比较 代谢综合征 MS 由一组代谢异常疾病群组成 主要包括高血压 高血糖 高血脂 高胰岛素血症 高体重 腹型肥胖 高尿酸血症等代谢综合征是多种心血管病危险因素的 聚集 使心血管疾病患病的危险性大为增加 而胰岛素抵抗在代谢综合征的发生发展中起着重要作用 代谢综合征 MS 的诊断 IGT 糖尿病 胰岛素抵抗 并伴有以下2种以上情况 高血压 140 90mmHg 高甘油三脂血症 1 7mmol L 或 和 HDL C降低 中心型肥胖 BMI 25 腰臀比WHR 男 0 9 女 0 85 微量蛋白尿 20 10 0 10 20 30 2型糖尿病的自然病程 糖尿病病程 相对 细胞功能 血浆葡萄糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 126mg dL 空腹 餐后 2型糖尿病的慢性并发症 微血管并发症 视网膜病变 肾病 是糖尿病特异性的并发症2型糖尿病病人可发生增殖性和非增殖性视网膜病变 后者可伴有黄斑水肿而成为失明的主要原因 是否有肾病是决定糖尿病患者预后的最关键的单独因素 2型糖尿病的慢性并发症 大血管病变 冠心病 脑血管病 不是糖尿病特有的并发症 但糖尿病使发生大血管病变的危险性增加2 4倍 糖尿病患者的大血管病变往往更广泛 更严重 发病年龄更早 在2型糖尿病患者中 80 的死亡是由心血管病变导致的 2型糖尿病的慢性并发症 3 糖尿病神经病变 外周神经病变 末梢感觉逐渐丧失或烧灼 针刺样疼痛感 自主神经病变 心血管 消化系统 泌尿生殖系统 2型糖尿病的慢性并发症 4 糖尿病足部病变 是周围神经病变 包括自主神经病变 微血管病变 大血管病变和不良的足部卫生等诸多因素之间复杂的相互作用所导致的 由于其后果是导致下肢截肢 因此是最可怕的糖尿病并发症之一 2型糖尿病的急性并发症 糖尿病酮症酸中毒糖尿病非酮症性高渗综合征糖尿病乳酸性酸中毒 糖尿病的治疗措施 糖尿病治疗的五架马车 健康教育 饮食 运动 药物 自我监测 健康教育糖尿病人应该知道 什么是糖尿病 糖尿病的症状 并发症的危险性 特别是足部护理的重要性 个体化的治疗目标 合适的生活方式和饮食方案 运动锻炼的重要性 如何应付患病 低血糖 应激及外科手术等紧急状态 保持健康体重饮食计划碳水化合物 脂肪 蛋白质 限制食盐和饮酒体力活动运动增加胰岛素的敏感性 因而改善血糖控制 血糖监测时间 FBG的高低直接决定着全天血糖水平和用药餐前血糖是首先要关注的 空腹血糖有低血糖风险者 老年人 血糖控制较好者 也应测定餐前血糖PBG2h适用于空腹血糖已获良好控制但餐后血糖仍不能达到治疗目标者睡前血糖监测适用于注射胰岛素的患者 特别是注射中长效胰岛素的患者夜间血糖监测适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者 黎明现象 出现低血糖症状时应随时检测血糖剧烈运动前宜监测血糖 2型DM的药物治疗 口服降糖药物 OHA 胰岛素治疗 Ins 2型糖尿病代谢控制目标 血糖HbAlc 血压体块指数 BMI 总胆固醇HDL C甘油三酯LDL C mmol l mmHgkg m2mmol lmmol lmmol l公式计算 空腹 非空腹 理想4 4 6 14 4 8 01 1 1 5 2 5 一般 7 0 10 06 2 8 0 130 80 160 95M 27F 26 4 51 1 0 9 2 22 5 4 4 差 7 0 10 0 8 0 160 95M 27F 26 6 04 4 OHA分类简介 双胍类降糖药 BG 磺酰脲类 SU Ins促泌剂 格列奈类 非SU类促泌剂 糖苷酶抑制剂 I 噻唑脘二酮类 TZD Ins增敏剂 磺酰脲类 SU 作用机制 主要为促进 细胞分泌胰岛素 兼有胰外作用 增加胰岛素敏感性 第一代 甲磺苯丁脲 D860 第二代 格列本脲 优降糖 作用强而快 作用持续时间可达24小时 较易引起低血糖反应 格列吡嗪 美吡达 作用强度仅次于优降糖 格列齐特 达美康 降糖作用较温和 改善异常血液流变学格列喹酮 糖适平 剂量范围大 不易引起低血糖 较为安全 适用于老年糖尿病 糖尿病伴轻 中度肾功能减退者 第三代 格列美脲长效的口服降糖药 可日服一次 双胍类降糖药 BG 作用机制主要通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖 也增强周围组织对糖的利用常用药物 降糖灵二甲双胍广泛推荐为肥胖性2型糖尿病患者的首选药物 可有效降低空腹血糖和餐后高血糖 但不刺激胰岛素的分泌 不引致低血糖 二甲双胍降低HbA1c的能力与磺酰脲类和胰岛素相同并且不造成体重增加 还可能具有心血管保护作用 糖苷酶抑制剂代表药物 阿卡波糖 拜糖苹 和伏格列波糖 倍欣 作用机制为抑制小肠 糖苷酶 进而阻碍糖类分解为单糖 主要为葡萄糖 延缓葡萄糖的吸收 降低餐后高血糖 具有改善糖代谢 脂代谢 调节激素及改善其他物质代谢的作用 对2型糖尿病患者可作为配合饮食控制使用的一线药物 一般可被耐受和不会引起低血糖 为减轻胃肠道的不良反应 推荐从小剂量开始 逐渐增加剂量 噻唑脘二酮类药物 TZD 胰岛素增敏药 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 直接改善胰岛素抵抗 作用机制可能包括3个方面 1 与过氧化物酶体增殖物激活受体r PPARr 结合 调节某些特定基因的转录 最终导致血甘油三酯的分解 刺激脂肪细胞分化 增强胰岛素敏感性 2 同时还能使糖代谢关键酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 苹果酸酶 葡萄糖激酶 基因的转录增强 最终也能提高胰岛素的敏感性 3 认为与其抑制肿瘤坏死因子 和瘦素基因的表达有关 包括 罗格列酮 吡格列酮等 罗格列酮 文迪雅 适用于2型糖尿病病人 特别是对胰岛素抵抗者可单独使用 也可与其他降糖药物或胰岛素合用 格列奈类餐时血糖调节药 为非磺酰脲类促胰岛素分泌药 作用机制与磺酰脲类相似 通过与胰岛 细胞膜上特异性受体结合 关闭ATP敏感性钾通道 抑制钾离子外流 造成细胞膜去极化 导致细胞外钙离子内流 使细胞内钙离子浓度升高 刺激胰岛素的分泌 代表药物 瑞格列奈 诺和龙 那格列奈用药原则 进餐服药 不进餐不服药 可减少餐后高血糖并且在单独使用时一般不导致低血糖 不良反应较少 适用于2型糖尿病病人 可单独使用 也可与二甲双胍合用 OHA缺点 继发性失效 是2型糖尿病治疗过程中的难题之一 尤其是SU类药物继发失效发生率每年10 单一药物长程治疗的效果 第1年效果最佳 空腹血糖 糖化血红蛋白 HbA1C 下降显著 以后FPG HbA1C逐年回升 约至第6年可能重回复到开始治疗前水平 OHA失效的原因 在确诊2型糖尿病时 胰岛B细胞功能已经下降至原来的50 其后B细胞功能逐渐衰竭至丧失 胰岛素抵抗增加和胰岛B细胞功能进行性下降可能是口服降糖药物继发性失效的主要原因 应首先除外饮食控制不好及用药不规律 OHA的联合治疗 改善糖代谢改善 细胞功能 延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓 减少并发症的发生率 病死率注意应该是不同种类OHA的联合 OHA的联合治疗法 磺酰脲类加二甲双胍磺酰脲类加用阿卡波糖二甲双胍加阿卡波糖 需要时 以上三种均可再联用胰岛素增敏剂剂 TZD 胰岛素治疗 胰岛素治疗的必要性 补充胰岛素可使高血糖得到有效控制 解除糖 脂毒性的影响 使B细胞功能得到恢复 缓解糖尿病病情 减少DM的急慢性并发症 提高生命质量 延长寿命 口服降糖药物继发失效后短期强化胰岛素治疗 多数早期DM患者恢复了不同程度的第一时相胰岛素分泌 明显增加患者对OHA的敏感性 改用OHA后即可维持良好的血糖控制 从而延长了持续使用OHA的治疗时间 胰岛素的几个用词 动物胰岛素人胰岛素 重组人胰岛素 生物合成人胰岛素 胰岛素类似物 部分改变人胰岛素的氨基酸分子结构 常用的胰岛素厂家 国外三个厂家生产 美国礼来公司 优泌林系列丹麦诺和诺德公司 诺和灵系列美国赛诺菲 安万特公司 来得时 甘精胰岛素剂型 瓶装剂型 400单位 支笔芯剂型 300单位 支 常用的人胰岛素及其类似物 优泌林系列 优泌乐sR 超短效 优泌林R 短效 优泌林N 中效 优泌林70 30 预混 优泌乐25R和优泌林25R 预混 诺和灵系列诺和锐sR 超短效 诺和灵R 短效 诺和灵N 中效 诺和灵30R 预混 诺和锐30 预混 长效系列 甘精胰岛素L预混系列 多以70N 30R预混 按药效时间长短分类的胰岛素 胰岛素治疗适应症 血糖非常高FPG 13 9mmol l经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白 HbA1c 仍大于8 0 时 就应该启动胰岛素治疗1型糖尿病依赖胰岛素维持生命 需终生胰岛素替代治疗对于那些难以分型的消瘦糖尿病患者 应将胰岛素作为一线治疗药物糖尿病急性并发症 应激状态严重伴发病 如肿瘤 结核 肝肾功能衰竭等 胰岛素治疗方案 一 基础胰岛素治疗 口服药物失效时实施的口服药和胰岛素 N或L 联合治疗 二 普通胰岛素治疗 胰岛素补充治疗 指为保持良好血糖控制 每日不超过2次胰岛素注射 三 强化胰岛素治疗 指为达到近乎正常的血糖控制需每日多次 3 4次 注射胰岛素 一 基础胰岛素治疗OHA N或L 目的 空腹血糖可降至正常范围 补充口服药作用时间的不足 更好发挥白天降糖药的作用指征 口服降糖药失效或效差空腹血糖不超过13 9mmol l非消瘦者仍具一定分泌胰岛素的能力 基础胰岛素治疗的图示 L或N 用法 使用一次中或长效的胰岛素 初始剂量0 1 0 2单位 公斤体重 测空腹血糖根据血糖调整胰岛素剂量3 4天调整一次 每次增减2 4单位目标是控制空腹血糖在5 5 8mmol L NPH在基础胰岛素治疗中用法 一般是睡前NPH 若FPG 满意白天餐后血糖可明显改善若早餐前NPH联合口服降糖药可改善晚餐后血糖 二 普通胰岛素治疗方案 指征 1 口服降糖药失效2 基础胰岛素治疗血糖控制仍不达标 如 空腹血糖正常但晚上血糖仍然较高 方法 1 停OHA 2 早 晚餐前30min皮下注射混合胰岛素 N R以70 30为宜 注射量 肥胖者0 3 0 4u kg 非肥胖者0 2 0 3u kg 早 晚 1 2 1剂量调整 同 一 三 强化胰岛素治疗 一天注射4次的方案sR sR sR L 最优选sR sR sR N次选R R R N再次选R R R LNR sR sR N一天注射3次的方案R R R NR N sR R NsR N sR sR N 强化胰岛素治疗 疗效卓越 空腹和餐后C肽有改善 改用口服药或口服药加睡前NPH能控制血糖 OHA及胰岛素治疗的选择 一 轻型2型DM FPG 7 8mmol L OHA治疗 不需要胰岛素治疗中度2型DM FPG7 8 11 1mmol L 尚存内源胰岛素分泌 仅需基础胰岛素治疗1 临睡前中效胰岛素2 每天1 2次长效胰岛素 OHA及胰岛素治疗的选择 二 3 重型2型DM FPG 11 1mmol L 普通胰岛素治疗 开始剂量需大 以后会逐渐减少4 极重2型DM FPG 13 9mmol L几乎无内源胰岛素分泌 开始强化胰岛素治疗 Time 0300 0700 1200 1700 2200 2400 0300 800 600 400 200 Insulinsecretion pmol min 糖尿病人的胰岛素分泌差异 0 Time 0300 0700 1200 1700 2200 2400 0300 800 600 400 200 Insulinsecretion pmol min 正常人2型糖尿病人 糖尿病人的胰岛素分泌差异 0 哪种胰岛素治疗方案最优 1 OHA N2 R N R NOHA LsR N sR N3 R R R NR N sR R NsR N sR sR N 4 sR sR sR NR R R NsR sR sR L R R R L NR sR sR N 2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案 第1阶段OHA联合治疗 血糖控制无法达标 第2阶段白天OHA 睡前胰岛素 血糖控制无法达标 第3阶段停用部分OHA 每天二次胰岛素 血糖控制无法达标 第4阶段每天多次胰岛素 MDI 饮食控制及运动治疗 增加双胍和 或 糖苷酶抑制剂 失败 失败 成功 成功 失败 增加磺脲类降糖药 成功 肥胖及超重的2型糖尿病患者 成功 保持血糖控制达标继续原治疗方案 开始胰岛素治疗 饮食控制及运动治疗 非肥胖的2型糖尿病患者 增加磺脲类 双胍类或 糖苷酶抑制剂 单独治疗或联合治疗 失败 失败 成功 成功 成功 保持血糖控制达标继续原治疗方案 开始胰岛素治疗 2型糖尿病治疗的新理念 点线面结合 联合用药重视餐后血糖水平 降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性 防止 细胞功能逐年减低降低一切与糖尿病相关的死亡风险胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大 空腹血糖 13 9mmol L 胰岛功能衰竭 新诊断的高血糖的2型糖尿病 胰岛细胞休息疗法 胰岛素使用原则 初始剂量 0 2 0 4 kg d不平均分配 早餐 晚餐 午餐 早餐 晚餐调整幅度 8 3mmol L时 每增加2 8mmol L相应增加1 2u 5 5mmol L 每减2 8mmol L相应减少1 2u调整睡前剂量 控制空腹血糖调整餐前剂量 控制餐后血糖控制不好前 多查空腹和餐前血糖控制较好后 多查空腹和餐后血糖 任何胰岛素治疗当胰岛素用量1 3月 可改为OHA 胰岛素的剂量选择 胰岛素每日总剂量预估 1 OHA估算成Ins的量空腹血糖估算成Ins的量 如下图 以上两者相加是每日胰岛素预估总量起始基础量 预估总量 60 胰岛素每日总剂量预估 2 体重计算法每日胰岛素总量 肥胖者0 3 0 4u kg 非肥胖者较少0 2 0 3u kg 取以上低限值 好 定下初始胰岛素起始基础量 以后每3 4天调一次每次上调2 4单位 上调胰岛素前应除外低血糖反应即 苏木氏现象 强化胰岛素治疗的好处 2006 美国糖尿病控制与并发症试验 主要研究在2型糖尿病中强化胰岛素治疗是否可以影响慢性并发症的发展研究结果与普通胰岛素治疗比较 强化胰岛素治疗的糖尿病慢性并发症的发生与发展减少了50 对于大血管病变 本研究没有观察到差异 但强化组有更少的大并发症 心脏事件 休克 发生的趋势 2007英国前瞻性糖尿病研究研究目的是比较强化胰岛素治疗 SU或BG的常规治疗对血糖控制与微血管病变和大血管病变的影响 结果显示 强化治疗组和常规治疗的平均糖化血红蛋白相比 7 0 VS7 9 有显著统计学差异 强化组中任何与糖尿病有关的终点事件 突然死亡 由于高血糖或低血糖导致的死亡 致死性或非致死性心梗 心绞痛 心衰 休克 肾衰 至少截肢一个指或趾 玻璃体出血 要求激光治疗的视网膜病变 一个眼的失明 或晶状体的摘除 下降12 微血管并发症减少了25 大血管事件终点在强化组和常规组中无差异 二甲双胍强化治疗在肥胖病人中减少与糖尿病有关的终点事件 它与磺脲类和胰岛素相比有较少的体重增加和低血糖反应 是肥胖病人的一线选择用药 2型糖尿病胰岛素治疗的弊端 体重增加 主要是脂肪 食欲增加 饥饿感高胰岛素血症继发性低血糖水钠潴留 心血管病变危险增加 2型DM进行胰岛素治疗的误区 胰岛素治疗可能引起依赖 成瘾不方便 糖尿病治疗中的低血糖反应 原因胰岛素 磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂过量减少 延迟或忘记进食体力活动增加过量饮酒或空腹饮酒 诊断标准 血糖值 3 9mmol L临床表现 交感神经兴奋 如心悸 焦虑 出汗 饥饿感 皮肤感觉异常等 和中枢神经症状 如神志改变 认知障碍 抽搐和昏迷 低血糖的临床表现与糖尿病病程 血糖水平以及血糖的下降速度有关 低血糖的处理清醒病人 尽快给予口服碳水化合物类食品 葡萄糖为佳 20克 每15分钟监测血糖1次 重复进食 意识不清病人 静脉推注50 葡萄糖20 60ml 每15分钟监测血糖1次 重复静脉推注 病人一旦清醒 就可口服碳水化合物 注意由长效磺脲类药物或长效胰岛素引起的低血糖可能会持续很长时间 在病人意识恢复后至少监测血糖水平24小时 特别是老年人的低血糖反应 特别提醒 一 黎明现象 黎明现象人体内有多种激素都有升高血糖的作用 如糖皮质激素 甲状