慢性病贫血研究进展PPT课件.ppt

慢性病性贫血的研究进展 1 慢性病性贫血 ACD医学临床最常见的综合症住院患者中的最常见的疾病之一发病率仅次于IDA需排除因溶血 出血 风湿病 肾疾患 肝病 内分泌疾病 肿瘤细胞浸润骨髓等原因外所致贫血 2 诱发原因 引起ACD的疾病波及面广慢性感染性疾病慢性非感染性疾病恶性肿瘤骨髓转移前各类严重创伤其他一些发病机理相同的急性综合征 3 特征 铁从巨噬细胞动员到血浆存在障碍红细胞寿命缩短骨髓对轻度贫血反应不足储存铁充足血清或血浆铁总铁结合力转铁蛋白饱和度降低 4 临床表现 轻度到中度的正细胞正色素性贫血少见小细胞低色素性贫血 5 铁代谢 细胞内铁制造血红素保持平衡和稳定合成血红蛋白限速酶铁摄取 贮存和利用 氨基 铜戊酸合成酶 eALAS 铁蛋白 Fn 转铁蛋白受体 TfR 6 铁代谢调节相关基因转录后调节机制Fn eALASmRNA的5 端TfR的3 端ITR 翻译区 铁效应元件 IRE 7 铁效应元件 IRE 模式图 6个核甘酸组成茎环帽状结构 5对核甘酸组成邻近环的茎段膨大结构 一般铁效应元件 铁蛋白 铁效应元件二级结构 主干由28个核甘酸组成高度保守区 5 端 3 端 3 端 远环区段核甘酸组成无规律 侧翼结构起稳定作用 8 铁调节蛋白 IRP 铁蛋白的合成 9 细胞内铁含量减少IRP与Fn TfR eALASmRNA的IRE形成结合 亲和力增加 Fn eALAS的mRNA翻译被阻断Fn eALAS减少TfRmRNA稳定性增加TfR表达增加铁向细胞内转运细胞内铁水平提高 10 细胞内铁水平过多IRP和IRE两者间亲和力降低TfRmRNA快速降解激活Fn eALAS翻译过程铁的吸收减少增加贮存铁和合成血红素保持细胞内铁平衡 11 铁代谢紊乱 血清铁蛋白和铁贮备增加血清铁 血浆铁下降血清转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低贮备铁储留在网状内皮系统网状内皮系统阻塞不能用于制造新生红细胞血清铁过少性高铁蛋白性贫血 ACD的重要特征 12 铁从吞噬细胞循环转铁蛋白 Tf 释放障碍铁再利用受阻红系祖细胞表面仅有与铁结合的TfR因而不能利用与乳铁蛋白结合的铁吞噬细胞表面有乳铁蛋白受体与乳铁蛋白结合的铁回到吞噬细胞内血清铁下降 13 Hepcidin 2000年Krause和Park等两个研究小组分别从人的超滤液和尿中分离出一种抗微生物多肽对G 和G 菌具有较大杀伤力 能抑制特定的酵母和G 菌的生长命名为Hepcidinantimicrobialpeptide HAMP 14 2001年发现Hepcidin参与调节小肠的铁吸收和巨噬细胞的铁贮备认为该多肽是一种重要的铁调节信号基因位于人类的第19号染色 19q13 1 位于小鼠的第7号染色体 15 Hepcidin基因的结构 发卡结构 Hepcidin基因 由25个成熟多肽组成 富含8个半胱氨酸特征 四个二硫键连接8个半胱氨酸基因序列可变化 但是8个半胱氨酸位置稳定而高度保守 16 Hepcidin肝细胞中合成和分泌在肝细胞的基底外膜中表达存在于血液和其他体液中成人和儿童肝脏中表达一个0 4Kb和一个弱的2 4Kb的HepcidinmRNA血浓度为106 2ng ml 17 Hepcidin在铁调节中的作用 18 Hepcidin重要的铁代谢调节肽激素其降解和合成都受到严格的调控过高或过低都会到铁的内稳定状态Hepcidin基因表达受体内铁浓度 氧浓度 贫血 炎症等因素的影响 19 Hepcidin调节机制障碍引起一系列相关疾病 炎症性贫血 ACD或称AI 遗传性血色素沉积症 HH IDA肝腺瘤铁跨胎盘运输对胎儿健康的影响 20 研究发现敲除Hepcidin基因的小鼠模型和某些人类疾病Hepcidin基因表达含量减少 体内铁过剩Hepcidin基因过表达 小鼠贫血 苍白 于几小时后死亡原因 小鼠体内铁含量降低而发生贫血 21 Hepcidin在铁代谢中作用是小肠铁吸收 铁运输 铁从巨噬细胞中释放等重要过程中的负调控因子Hepcidin含量增加 显著减少肠表皮细胞铁吸收 导致铁堆积 22 在培养的肝细胞中加入Hepcidin 与肝细胞表面的运铁蛋白Ferrportin接触 导致Ferrportin被细胞吞噬并破坏 细胞表面运铁蛋白减少 铁释放障碍 铁滞留细胞内 23 虽然Hepcidin于2000年被发现2001年才被确定其在铁代谢过程中的作用 仅3 4年时间 人们已经认识到Hepcidin可能是长期以来寻找的组织内铁稳态调节的重要因素这一发现对铁代谢性疾病的诊断和治疗有了重大突破 24 细胞因子 感染 各种炎症因素Tf生产降低炎症介质网状内皮系统阻塞干扰了铁蛋白平衡铁转移至网状内皮系统血清铁下降 26 铁代谢的紊乱炎性细胞因子抗炎性细胞因子急性时相的反应蛋白 27 1 高细胞因子血症单核巨噬细胞系统的活性增加2 Th 1分泌的IL 1 IL 12 IFN 以不同的形式来影响铁平衡3 红细胞破坏增多 寿命缩短直接和 或间接的抑制了EPO的生成降低了幼红细胞对EPO的反应 28 IL 1 IL 6 TNFa 1调节巨噬细胞铁代谢导致低铁血症 与尚未完全明了的某种转录机制有关 在转录水平增加铁蛋白H和L链的表达1 IL 1 IL 6 TNFa 1能增加肝细胞 纤维母细胞的转TfR表达而影响铁的摄入2 不影响Kuffer细胞功能3 影响单核细胞作用4 肿瘤细胞促进IL 1 IL 6翻译水平增加了FnH和L链的表达 29 IL 1诱导单核 巨噬细胞内脱铁铁蛋白合成脱铁铁蛋白与铁结合力很强铁不易分离铁的释放发生障碍 30 TNFa 1通过转录或转录后机制抑制TfR的表达形成NO自由基影响IRPs与IRE结合的相互作用在翻译水平上抑制了铁蛋白形成 31 炎性细胞因子抑制铁蛋白合成 铁贮留在单核细胞内IL 10作为抗炎细胞因子 刺激有活性的单核细胞以介导的形式摄入铁ACD发生后IL 10减少 IL 10减少可能与ACD发病有关 32 IL 6是炎症导致Hepcidin增加的主要介质 加大IL 6注射量 Hepcidin合成和分泌显著增加IL 6作为炎性细胞因子诱导Hepcidin分泌 参与炎症性ACD发病过程中铁代谢紊乱 33 临床表现 一般轻度或中度贫血贫血进展较慢贫血症状常被原发疾病临床表现所遮盖应注意原发病表现 34 实验室检查 1 正细胞正色素贫血 部分患者可表现为小细胞低色素贫血 血红蛋白在8 9 5g L间 网织红细胞计数常减少2 血清铁及总铁结合力均低于正常 转铁蛋白饱和度正常或稍低于正常 Fn正常或增高 TfR减少3 骨髓红细胞轻度代偿性增生 铁粒幼细胞减少而细胞及巨噬细胞内的贮存铁增多 35 诊断 1 基础疾病表现2 正细胞正色素贫血或小细胞低色素贫血3 血清铁及总铁结合力均低于正常 转铁蛋白饱和度在16 30 之间 血清铁蛋白正常或增高 36 鉴别诊断 IDA慢性系统性疾病的继发性贫血ACD同时合并IDA的诊断与RA鉴别 37 ACD与IDA铁代谢指标鉴别类型SITIBCTSSFTfR骨髓铁 ug dl ug dl ug l IDA 50 360 15 12 减少或缺如ACD 50 36016 30 38 慢性系统性疾病的贫血表现疾病类型致病因素贫血特征治疗方法内分泌性各种激素轻 中度补充激素缺乏或不足肝病性血浆量增加轻 中度治疗肝病造血功能受抑少饮酒可能的失血慢性肾衰EPO分泌减少控制肾病尿毒素影响骨髓造血不同程度EPO恶性肿瘤消耗或侵犯骨髓不同程度治疗肿瘤支持疗法药物性红细胞破坏中毒 重度抗免疫性寿命缩短洗涤红细胞 39 ACD合并IDAACD时SF 60 90ng LsTfR logSF 2 转铁蛋白受体 铁蛋白对数 应考虑存在合并IDA 40 ACD存在情况下 协和医院 TIBC 360ng LTS 15 MCV 80 72fl应视为合并IDA补铁后贫血症状多能改善 41 ACD与RA鉴别RA活动时贫血加重 稳定时好转Hb80g L左右小细胞低色素性IL I IL 6参与贫血发生RA活动期pt增高wbc正常合并Felty综合征wbc pt减少 42 治疗 1 纠正基础病 可以改善贫血2 血红蛋白 80g L时应考虑输血尤其是65岁以上及或有其他危险 冠心病 慢性肺或肾疾病 的患者 43 3 补充铁剂出现缺铁依据时可以补充铁剂铁蛋白 100g L时应慎用铁剂 44 4 补充EPO 部分患者可改善贫血 尤其是对MM RA患者有效率约80 95 提高抗炎性细胞因子 增加获取铁的能力 仍然是目前治疗ACD的主要药物 45 EPOHCT 30 同时伴有贫血症状者 予以6000 9000U的EPO或100 150U kg H qod2 4周后部分患者血红蛋白有改善血红蛋白上升不足10g L时 可加大剂量到200 300U kg 46 EPO经使用8周后仍无效 亦无缺铁的指征者 说明该患者对EPO无反应同时检测铁蛋白 如 100 g L应考虑是否需要补铁 47 5 理论上的推测Hepcidin可有效减低肠道铁吸收 有利