调血脂药与抗动脉粥样硬化药.ppt

第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipid modulatingandAntiatheroscleroticDrugs 中国药科大学中药药理教研室陈刚领 1 2 大纲要求 1 掌握 调血脂药物的分类及代表药 HMG CoA还原酶抑制剂 考来烯胺 普罗布考的药理作用 作用机制 临床应用及不良反应 2 熟悉 烟酸 多烯脂肪酸类 苯氧酸类 抗氧化剂抗动脉硬化作用 3 了解 血脂及动脉硬化的关系 保护动脉内皮药硫酸多糖类的药理作用 3 讲授目录 概述第一节调血脂药第二节抗氧化剂第三节多烯脂肪酸第四节粘多糖和多糖类复习题 4 动脉粥样硬化是西方发达国家的主要死亡原因 随着我国人民生活水平提高和饮食习惯改变 该病也成为我国主要死亡原因 动脉粥样硬化始发儿童时期而持续进展 通常在中年或者中老年出现症状 概述 5 概述 脂蛋白系统血脂即血浆中所含的脂类 脂蛋白 乳糜微粒 CM 极低度脂蛋白 VLDL 中密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL 6 血浆中所含的脂类 胆固醇 Ch 胆固醇酯 CE 三酰甘油 TG 磷脂 PL 载脂蛋白 apo 脂蛋白系统 LPs 血浆 总胆固醇TC 概述 7 脂蛋白 lipoprotein LP 概述 血脂 CH PL 溶于血浆运输 胆固醇酯 CE 8 概述 9 概述 10 第一节调血脂药一降低TC和LDL的药物 一 他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶A 3 hydroxy 3 methylglutarylCoA HMG CoA 还原酶抑制剂洛伐他汀 lovastatin 辛伐他汀 simvastatin lovastatin的甲基化衍生物普伐他汀 pravastatin 美伐他汀的活性代谢产物氟伐他汀 fluvastatin 阿伐他汀 atorvastatin 11 一降低TC和LDL的药物 HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶 他汀类化学结构中开环羟基酸部分与HMG CoA的化学结构十分类似 因此 可于胆固醇合成的早期阶段 竞争性地抑制HMG CoA还原酶 抑制肝细胞合成胆固醇 使胆固醇含量减少 第一节调血脂药 12 药理作用 一 他汀类 1调血脂作用及作用机制 2非调血脂作用 他汀类有明显的调血脂作用对LDL C的降低作用最强 TC次之降TG作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性 用药2周出现明显疗效 4 6周达高峰HDL C略有升高 1改善血管内皮功能 提高血管内皮对扩血管物质的反应性2抑制血管平滑肌细胞 VSMCs 的增殖和迁移 促进VSMCs凋亡3减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成 使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小4降低血浆C反应蛋白 减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应5抑制单核细胞 巨噬细胞的黏附和分泌功能6抑制血小板聚集和提高纤溶活性等 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 13 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 14 临床应用 1主要用于杂合子家族性和非家族性 a b和 型高脂蛋白血症 3也可用于 型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症 2对于病情较严重者可与胆汁酸结合树脂合用 一 他汀类 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 15 不良反应及注意事项 1 较少而轻 大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应 肌痛 皮肤潮红 头痛等暂时性反应 2 转氨酶升高 肌酸磷酸激酶 CPK 升高 3 偶有横纹肌溶解症 与苯氧酸类如吉非贝齐 烟酸类 红霉素 环孢素合用可加重 应引起重视 4 孕妇及有活动性肝病 或转氨酶持续升高 者禁用 一 他汀类 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 16 二 胆汁酸结合树脂 考来烯胺 消胆胺 cholestyramine 考来替泊 降胆宁 colestipol 此类药物进人肠道后不被吸收 与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用 从而大量消耗Ch 使血浆TC和LDL C水平降低 其强度与剂量有关 apoB也相应降低 但HDL几无改变 对TG和VLDL的影响较小 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 17 CH吸收 肝CH CH转化成胆汁酸 作用机制 CH 7 羟化酶 肝 胆汁酸 肠道 胆汁酸重吸收 考来烯胺 胆汁酸 肠道 络合物 排出体外 7 羟化酶活性 肠胆汁酸 重吸收 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂 18 肝CH 与HMG CoA还原酶抑制剂合用 降脂作用增强 肝细胞表面LDL受体 LDL向肝中转移 LDL清除 LDL C TC HMG CoA还原酶活性 肝合成CH 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂 19 临床应用 适用于 a及 b及家族性杂合子高脂蛋白血症对纯合子家族性高Ch血症无效对 b型高脂蛋白血症者 应与降TG和VLDL的药物配合应用 二 胆汁酸结合树脂 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂 20 不良反应 少数人用后可能有便秘 腹胀 暧气和食欲减退等 一般在两周后可消失 若便秘过久 应停药 偶可出现短时的转氨酶升高 高氯酸血症或脂肪痢等可干扰脂溶性维生素吸收 二 胆汁酸结合树脂 第一节调血脂药 降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂 21 三 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药 甲亚油酰胺 melinamide 抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 acyl coenzymeAcholesterolacyltransferase ACAT 阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化 减少外源性胆固醇的吸收 阻滞胆固醇在肝形成VLDL 并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成 有利于胆固醇的逆化转运 使血浆及组织胆固醇降低 适用于 型高脂蛋白血症 第一节调血脂药 22 二 降低TG及VLDL的药物 一 贝特类 药理作用 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用 能降低血浆TG VLDL C TC LDL C 能升高HDL C 但是各种贝特类的作用强度不同 吉非罗齐 非诺贝特和苯扎贝特较强非调脂作用有抗凝血 抗血栓和抗炎性作用等 共同发挥抗动脉粥样硬化的效应 第一节调血脂药 23 一 贝特类 作用机制 第一节调血脂药 二 降低TG及VLDL的药物 1 抑制乙酰辅酶A羧化酶 减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL 2 增强LPL活化 加速CM和VLDL的分解代谢 3 增加HDL的合成 减慢HDL的清除 促进胆固醇逆化转运 4 促进LDL颗粒的清除 研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体 过氧化物酶体增殖激活受体 peroxisomeproliferatoractivatedreceptor PPAR 调节LPL apoC apoAI等基因的表达 降低apoC 转录 增加LPL和apoAI的生成 24 一 贝特类 临床应用 用于原发性高TG血症对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效亦可用于 型糖尿病的高脂蛋白血症 第一节调血脂药 二 降低TG及VLDL的药物 25 一 贝特类 不良反应 主要为消化道反应 如食欲不振 恶心 腹胀等其次为乏力 头痛 失眠 皮疹 阳痿等 偶有肌痛 尿素氮加 转氨酶升高 停药后可恢复 患肝胆疾病 孕妇 儿童及肾功不全者禁用 贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性 与他汀类药合应用 可能增加肌病的发生 第一节调血脂药 二 降低TG及VLDL的药物 26 二 烟酸 nicotinicacid 药理作用 降低血浆TG和VLDL 降低LP a 作用机制 烟酸降低细胞cAMP的水平 使脂肪酶的活性降低 脂肪组织中的TG不易分解出FFA 肝合成TG的原料不足 减少VLDL的合成和释放 使LDL来源减少 烟酸还抑制TXA2的生成 增加PGI2的生成 发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用 第一节调血脂药 二 降低TG及VLDL的药物 27 二 烟酸 nicotinicacid 药理作用 烟酸为维生素B族之一 大剂量烟酸能降低血清TG 预防实验性动脉粥样硬化 并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关 烟酸降低血浆TG和VLDL 服后1 4h生效 降低LDL作用慢而弱 用药5 7日生效 3 5周达Emax与胆汁酸结合树脂伍用 作用增强 升高血浆HDL最近认为烟酸是少有的降低LP a 的药物 第一节调血脂药 二 降低TG及VLDL的药物 28 二 烟酸 nicotinicacid 临床应用 广谱调血脂药 对 b和 型最好 适用于混合型高脂血症 高TG血症 低HDL血症及高LP a 血症 不良反应及注意事项 皮肤潮红及瘙痒 刺激胃黏膜 加重或引起消化道溃疡 偶有肝功异常血尿酸增多 糖耐量降低等 溃疡病 糖尿病及肝功异常者禁用 第一节调血脂药 二 降低TG及VLDL的药物 29 阿西莫司 acipimox 作用类似烟酸 可使血浆TG明显降低 HDL升高除用于 b 和 型高脂血症外 也适用高LP a 血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者 第一节调血脂药 二 降低TG及VLDL的药物 30 三 降低Lp a 的药物 脂蛋白 a Lp a 是血浆中一种特殊的脂蛋白 其理化性质和组成与LDL有很大的共同性 流行病学调查证明 血浆LP a 升高是动脉粥样硬化的独立危险因素 也是PTCA后再狭窄的危险因素 降低血浆LP a 水平 已经成为防治AS研究的热点 第一节调血脂药 31 第一节调血脂药 降低Lp a 的药物 32 第二节抗氧化剂 氧自由基 oxygenfreeradical 在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用 1 氧自由基可使血管内皮损伤 已经证明Ox LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程 2 LP a 和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用 3 具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化 转化为致动脉粥样硬化因素 因此 防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰 已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施 33 第二节抗氧化剂 34 第二节抗氧化剂 普罗布考 丙丁酚 probucol 药理作用 为疏水性抗氧化剂 抗氧化作用强 为维生素E的5 6倍 进人体内分布于各脂蛋白 本身被氧化为普罗布考自由基 阻断脂质过氧化 减少脂质过氧化物的产生 减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程 能抑制HMG COA还原酶 使Ch合成减少 并能增加LDL的清除 血浆LDL C水平降低 HDL C降低30 对VLDL TG影响较少提高HDL数量和活性 增加HDL的转运效率 使Ch逆转运清除加快 第二节抗氧化剂 35 第二节抗氧化剂 作用机制 普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果 1 抗氧化作用2 调血脂作用3 对动脉粥样硬化病变的影响 临床应用 用于各型高Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的 型脂蛋白血症也有效 有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄 抑制OX LDL的生成及其引起的一系列病变过程 可降低冠心病发病率可使动脉粥样硬化病变停止发展或消退可缓解心绞痛 改善缺血性心电图 第二节抗氧化剂 36 第三节多烯脂肪酸 多烯脂肪酸类 Polyenoicfattyacids 又称多不饱和脂肪酸类 PUFAs 37 第三节多烯脂肪酸 n 3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸 eicosapentaenoicacid EPA 二十二碳六烯酸 docosahe enolcacid DHA 1 调血脂作用降低TG及VLDL TG的作用较强 升高HDL C 明显升高HDL2 apoA apoA 比值明显加大 DHA能降低TC和LDL C 而EPA作用弱 38 n 3型多烯脂肪酸 2 非调血脂作用抗血小板聚集 抗血栓形成和扩张血管的作用抑制VSMCS的增殖和迁移增加红细胞的可塑性 改善微循环对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用 第三节多烯脂肪酸 39 n 3型多烯脂肪酸 临床应用 适用于高TG性高脂血症 对心肌梗死患者的预后有明显改善亦可用于糖尿病并发高脂血症等 第三节多烯脂肪酸 40 第四节粘多糖和多糖类 肝素 低分子量肝素天然类肝素 硫酸乙酰肝素 硫酸皮肤素 硫酸软骨素 冠心舒 41 第四节粘多糖和多糖类 作用 1 调血脂 2 保护动脉内皮 3 WBC黏附及迁移 4 VSMCs增殖和迁移 5 抗血栓形成 第四节粘多糖和多糖类 42 思考题 叙述他汀类的作用机制及应用 试述调血脂药的分类及代表药 43 HMG CoA还原酶 Ch合成 肝中LDL受体表达 肝中ApoB 100合成 LDLIDL清除 VLDL合成 一 他汀类 第一节调血脂药 44 作用机制 升高HDL是由于使TG浓度降低导致HDL分解代谢减少所致 有利于Ch的逆行转运 烟酸降低细胞cAMP的水平 使脂肪酶的活性降低 脂肪组织中的TG不易分解出FFA 第一节调血脂药 45 原发性高脂蛋白血症分为家族性 遗传性 和散发性 前者的家族成员可出现本病 后者无遗传因素 也无继发因素 家族性高脂蛋白血症可按脂蛋白代谢紊乱的主要环节划分 46 与CM和VLDL代谢异常有关的病包括 家族性混合性高脂蛋白血症 一种常染色体显性遗传病 60岁前发生心肌梗死的病人约有11 20 患此病 家族性高甘油三酯血症为较常见的常染色体显性遗传病 病人多肥胖 并发糖尿病和痛风的较多 家