03药物的杂质检查.ppt

1 第三章药物的杂质检查 2 第三章药物的杂质检查法 第一节概述第二节一般杂质的检查方法第三节特殊杂质的检查方法 第三章 3 第一节概述 一 药物的纯度要求二 杂质的来源与种类三 杂质的限量检查 第三章 4 第三章 一药物的纯度要求 指药物纯净的程度 是反映药品质量的一项重要指标 1 评价 综合考虑药物的外观性状 理化常数 杂质检查和含量测定 综合评定药物的纯度 杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容 1 药物的纯度 5 第三章 2 药物纯度与试剂纯度 共同点 均规定所含杂质的种类和限量 不同点 a 药物纯度 又称为药用规格 主要从用药安全 有效和对药物稳定性等方面考虑 只有合格品和不合格品 6 第三章 b 化学试剂的纯度 是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定 它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用 化学试剂 一般分为4个等级 基准试剂 优级纯或特种试剂 光谱纯 色谱纯 农药残留检测级 分析纯和化学纯 7 第三章 例如 硫酸钡 BaSO4 试剂规格对可溶性钡盐不做检查 检查 氯化物 铁 灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故 检查 酸溶性钡盐 重金属 砷盐等 化学试剂不能代替药品使用 8 第三章 一药物的纯度要求 是指药物中存在的 无治疗作用或 影响药物的稳定性和疗效 甚至 对人体健康有害的微量物质 2 药物的杂质 为保证药品质量 确保用药安全 有效 必须检查杂质 控制药物纯度 9 第三章 1 对人体有害的如 砷盐和重金属2 影响药物稳定性如 水分 青霉素钾盐 3 虽对人体无害也不影响药物稳定性 但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常 指示性杂质 信号杂质 如 Cl SO42 二杂质的种类 10 第三章 二杂质的种类 按来源可分为2类 一般杂质 指在自然界中分布广泛 在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质 特殊杂质 指在该药物的生产或贮存过程中 根据药物的性质 生产方法和工艺条件 有可能引入的杂质 11 第三章 二杂质的种类 按结构可分为2类 无机杂质 Cl S2 CN As 重金属 有机杂质 中间体 副产物 分解物 异构体 残留溶剂 12 第三章 二杂质的种类 按性质可分为3类 信号杂质 指本身一般无害 但其含量多少可反映药物纯度水平 指示生产工艺是否合理 如 氯化物 硫酸盐等 有害杂质 对人体有毒害的杂质 在质量标准中严加控制 以保证用药安全 如 重金属 砷盐 氰化物 氟化物等 13 第三章 二杂质的种类 a具有立体异构体的药物 其生物活性有很大差异 如 肾上腺素为左旋体 其升压作用是右旋体的12倍 b异构体中 其顺式体与反式体的生物活性也不相同 如 VA以全反式的生物活性为最高 无效或低效杂质 14 第三章 二杂质的种类 c药物的晶型不同 其理化常数 溶解性稳定性 体内的吸收和疗效也有差异 如 驱虫药甲苯咪唑 有A B C三种晶型 其中C晶型的驱虫率90 B晶型的驱虫率40 60 A晶型的驱虫率小于20 15 第三章 二杂质的种类 必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响 控制药物中低效 无效以及具有毒性的异构体和多晶型 在药物纯度研究中日益受到重视 16 第三章 药物中杂质的来源与种类 有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度 二杂质来源 药物中可能存在的杂质 决定杂质检查的项目 17 第三章 二杂质来源 药物生产过程引入 药物贮存期间引入 18 第三章 二杂质来源 4 合成工艺中使用的设备 器皿可能引入重金属 以及使用溶剂 有机溶剂 1生产过程中引入 1 所用原料不纯 2 合成工艺中未反应完全的原料 合成中间体 副产物等 3 从药用植物中提取分离过程中引入 19 第三章 二杂质来源与种类 例 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得 20 第三章 制剂过程中可能产生新物质 21 第三章 二杂质来源与种类 1 保管不善或贮存时间过长 2 包装不当 2贮藏过程中引入 22 第三章 二杂质来源与种类 23 第三章 二杂质来源与种类 例1 麻醉乙醚在日光 空气及湿气作用下 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物 CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO CH3CH OH O O CH OH CH3 二羟乙基过氧化物 药典规定 起封后24小时内使用 24 第三章 二杂质来源与种类 例2 四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应 生成差向四环素 毒性高 活性低 25 第三章 1杂质限量 在不影响药物疗效 稳定性及不发生毒性的前提下 药物中所含杂质的最大允许量 三杂质限量检查 百分表示 百万分表示 ppm 限量表示方法 26 第三章 三杂质限量检查 2杂质检查方法 限量检查法 27 操作 平行试验 比较两比色管的颜色或浊度 判断杂质限量是否符合规定 管2 对照管 管1 样品管 第三章 取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液 与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理 比较反应结果 判断供试液中所含杂质限度是否符合规定 标准对照法 28 在供试品溶液中加入试剂 在试验条件下反应 不得出现正反应 既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量 第三章 如 蒸馏水中氯化物的检查 5滴1mL 0 2mg 50mL 4 g mL 灵敏度法 29 取一定量供试品 在规定条件下测定待检杂质吸光度 与规定限量比较 判断供试品中杂质限量 第三章 比较法 30 例 肾上腺素中肾上腺酮的检查 第三章 比较法 规定 A310nm 0 05 31 写成 4限量计算公式 三杂质的限量检查 第三章 32 若用ppm表示杂质限量则 注意 单位是否统一 供试品是否有稀释 表示方法 或ppm 第三章 33 例1 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查 对照品溶液 标准NaCl溶液 10 gCl ml 方法 取5 0ml 同法操作比较 浊度不得更大 计算 氯化物限量是多少 第三章 34 规定 含重金属 百万分之五 5ppm 计算 应取标准铅溶液 10 gPb ml 多少ml 例2 葡萄糖中重金属的检查方法 第三章 35 例3 溴化钠中砷盐检查 第三章 方法 中国药典规定 取标准砷溶液2 0mL 每1mL相当于1 g砷 制备砷斑规定 含砷量不得超过4ppm计算 应取供试品量 g 36 一氯化物检查法 1 原理利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应 生成氯化银白色浑浊液 与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较 浊度不得更大 Cl Ag H AgCl 第三章 37 2 操作方法 对照法 样品管 对照管 第三章 葡萄糖中氯化物检查 1 0mL 用水稀释至50mL 6 0mL 0 60g 0 010 浓度 10 gCl ml 一氯化物检查法 38 一氯化物检查法 3 结果观察方法暗处放置5min 避免AgCl分解 第三章 39 4 注意事项及讨论 一氯化物检查法 平行试验 加稀硝酸的目的 氯化物的最适检测浓度范围 稀释到40ml后加硝酸银试液的目的 供试品溶液不澄清处理方法 供试品溶液有色时的处理方法 供试品溶液显碱性的处理方法 干扰物的排除 有机药物中氯化物的检查 第三章 40 一氯化物检查法 为了保证样品管与对照管的反应条件一致 要求样品管与对照管要平行操作 平行试验 第三章 平行试验 41 加稀硝酸的目的 一氯化物检查法 加速氯化银混浊的生成 产生较好的乳浊 避免产生碳酸银 氧化银 磷酸银沉淀 50ml供试液含稀硝酸10ml为宜 过多会增大氯化银的溶解度 使浊度降低 第三章 42 一氯化物检查法 氯化物的最适检测浓度范围 50ml供试液中含0 05 0 08mg的Cl 相当于标准氯化钠溶液 10 gCl ml 5 0 8 0ml时 所显浑浊梯度明显 根据限量取用适宜的供试品量 使氯化物的浓度在适宜的范围内 第三章 43 稀释到40ml后加硝酸银试液的目的 一氯化物检查法 使产生的AgCl浑浊均匀 硝酸银加得过早 由于氯化物浓度过大而产生AgCl沉淀而影响比浊 第三章 44 供试品溶液不澄清处理方法 一氯化物检查法 供试品溶解后溶液不澄清 应过滤 过滤时的滤纸要先用含硝酸的水溶液 1 100 洗涤 除去滤纸中含有的氯化物 第三章 45 供试品溶液有色时的处理方法 a 内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查 第三章 46 向供试品溶液中加入某种试剂 使溶液颜色褪去后再依法检查 一氯化物检查法 例 高锰酸钾中氯化物的检查因溶液呈紫色 加入适量乙醇 使颜色消失后再检查 第三章 b 外消色法 47 供试品溶液显碱性的处理方法 一氯化物检查法 先中和为中性后再检查 避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银 第三章 48 a 碘化物中氯化物的检查 第三章 干扰物的排除 49 b 碘中氯化物的检查 反应原理 根据氨中溶解度不同AgCl 溶解 AgBr 微溶 AgI 不溶 第三章 50 Cl 的氧化电位高 1 35 不能被氧化为Cl2Br 的氧化电位低 1 08 c 溴化物中氯化物的检查 第三章 51 一氯化物检查法 有机药物中氯化物的检查 第三章 a溶于水的有机药物 直接检查 b不溶于水的有机药物 52 d杂质中卤素原子连接于苯环上 先进行有机破坏 使分解后再检查 第三章 氧瓶燃烧进行样品处理 53 二重金属检查法 重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属 如 Ag Pb Hg Cu Cd Bi Sb Sn As Ni Co Zn等 重金属存在影响药物的稳定性及安全性 铅易在体内积蓄中毒 以Pb为代表 第三章 1 重金属的概念 54 二重金属检查法 第二法 炽灼后检查法适用于含芳环 杂环以及不溶于水 稀酸及乙醇的有机药物 第一法 硫代乙酰胺法适用于溶于水 稀酸 乙醇的药物 是最常用的方法 第三章 55 二重金属检查法 第三法 硫化钠法适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物 巴比妥类 磺胺类 第四法 微孔滤膜法 适用于重金属限量低 2 5 g 药物 第三章 56 二重金属检查法 适用于溶于水 稀酸和乙醇的药物 第三章 第一法硫代乙酰胺法 57 二重金属检查法 硫代乙酰胺在弱酸性 pH3 5醋酸盐缓冲液 条件下水解 产生H2S 与微量重金属离子 以Pb2 为代表 生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液 与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较 不得更深 第三章 1原理 58 2操作方法 样品管 对照管 59 第三章 结果观察 60 二重金属检查法 标准铅溶液浓度 硫代乙酰胺试液 溶液的pH 供试品溶液有颜色时的处理 干扰物的排除方法 第三章 3 讨论 61 二重金属检查法 标准铅溶液浓度 适宜目视比色的浓度范围Pb2 标准溶液10 g ml1 2ml 第三章 62 二重金属检查法 硫代乙酰胺试液 H2S试液 恶臭和毒性 不稳定 易被空气氧化而析出硫 浓度难以控制 第三章 改用硫代乙酰胺为显色剂 95版药典 硫代乙酰胺在实验条件下水解产生H2S 与重金属离子反应 63 二重金属检查法 pH在3 0 3 5时 呈色较完全 酸度增大 呈色变浅甚至不呈色 第三章 溶液的pH对于金属离子与硫化氢呈色影响较大 溶液的pH 64 二重金属检查法 供试品溶液有颜色时的处理 第三章 a 外消色法b 内消色法 65 二重金属检查法 a 外消色法 稀焦糖溶液调节 指示剂调节 第三章 66 第三章 67 二重金属检查法 干扰物的排除方法 干扰 弱酸性溶液中Fe3 氧化H2S析出S 产生混浊影响检查 a 供试品中微量高价Fe3 存在 第三章 如 葡萄糖酸亚铁中重金属的检查 排除 加入抗坏血酸或盐酸羟胺使Fe3 还原为Fe2 68 b 供试品为铁盐 大量的Fe3 Fe3 在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取Fe3 HCl HFeCl6 2 黄色 水层加氨试液调至碱性 残存的Fe3 可用KCN掩蔽 按第三法检查 如 枸橼酸铁铵的重金属检查 第三章 二重金属检查法 69 二重金属检查法 c 药物本身能生成不溶性硫化物 加入掩蔽剂消除干扰 加掩蔽剂KCN 使锑 锌形成稳定的配合物后 用第三法检查 第三章 如 葡萄酸锑钠中重金属的检查 70 二重金属检查法 1 原理供试品先炽灼破坏后 使有机结合的重金属游离 再按第一法检查 第三章 第二法灼烧后检查 适用于含芳环 杂环以及不溶于水 稀酸 乙醇的有机药物 71 二重金属检查法 2 操作 第三章 缓缓炽灼放冷H2SO40 5 1 0ml供试品炭化加热HNO3500 600 H2SO4除尽放冷完全灰化蒸干HCl2ml水15ml中性按第一法检查蒸干氨试液注意 做空白试验 72 二重金属检查法 a HNO3处理后 必须蒸干除尽NO 第三章 3 讨论 b 炽灼温度严格控制 500 600 c 含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃 玛瑙 蒸发皿 如 盐酸氟奋乃静中重金属检查 73 二重金属检查法 1 原理在碱性介质中 以Na2S为显色剂 使Pb2 与S2 作用生成PbS的混悬液 与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较 不得更深 第三章 第三法硫化钠法 74 二重金属检查法 适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查 如 磺胺类与巴比妥类药物 第三章 75 二重金属检查法 2 方法 取供试品适量 加NaOH试液5ml和水20ml使溶解后 置纳氏比色管中 加Na2S试液5滴 摇匀 与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较 第三章 76 二重金属检查法 3 讨论 Na2S对玻璃有腐蚀性 久置产生絮状物 应临用新配 第三章 77 二重金属检查法 第四法微孔滤膜法 当重金属含量低 2 5 g 时 在比色管中难于目视观察 采用本法 第三章 78 二重金属检查法 1 原理 第三章 同第一法使重金属生成的硫化物富集于微孔滤膜上 铅斑 提高检查的灵敏度 79 二 白田道夫法 一 古蔡氏法 三 Ag DDC法 四 奇列氏法 次磷酸法 第三章 三砷盐检查法 80 第三章 三砷盐检查法 一 古蔡氏法 Gutzeit 1 原理金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢 遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑 与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较 判断砷盐的含量 81 反应式如下 第三章 82 第三章 C 三砷盐检查法 83 2操作 加锌粒2g 立即将装妥的导气管B密塞与A瓶 置25 40 水浴中 反应45分钟 取出溴化汞试纸 比较砷斑 第三章 导气管B中装入醋酸铅棉球 再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸 样品 对照品分别置于检砷瓶中 加盐酸5ml与水21ml 再加2 5 碘化钾试液5ml与0 3 酸性氯化亚锡试液5滴 在室温放置10分钟 84 3 讨论 1 试剂的作用 a KI的作用 还原剂 As5 As3 五价砷生成AsH3的反应速度比三价砷速度慢 加入KI使五价砷还原为三价砷后再与活泼氢反应 以增大AsH3的生成速度 第三章 三砷盐检查法 85 第三章 三砷盐检查法 还原剂 表现在3方面 将五价砷还原为三价砷 As5 As3 b 酸性SnCl2的作用 86 第三章 进而促进AsH3不断生成 稳定的络离子 将KI被氧化生成的I2再还原为I 87 第三章 三砷盐检查法 SnCl2与Zn粒表面形成Zn Sn齐 起去极化作用 使氢气均匀而连续地发生 88 第三章 三砷盐检查法 c PbAc2棉花的作用 排除硫化物的干扰 1mgS2 89 第三章 三砷盐检查法 d HgBr2试纸的作用 HgBr2试纸与AsH3作用生成砷斑 90 2 反应最佳条件 a Zn粒的大小及用量大小 能通过1号筛 850 2000 m 用量 约2g b 标准砷溶液2ml 1 g ml 第三章 三砷盐检查法 91 a 供试品是硫化物 亚硫酸盐 硫代硫酸盐 排除方法 加入浓硝酸处理 第三章 3 干扰物的排除 三砷盐检查法 92 Fe3 能消耗还原剂 KI SnCl2 并能氧化砷化氢 排除方法 先加酸性SnCl2试液使Fe3 Fe2 第三章 三砷盐检查法 b 供试品是铁盐 Fe3 93 c 共价键结合的砷化物 排除方法 进行有机破坏 酸破坏法或碱破坏法 第三章 三砷盐检查法 94 碱破坏法a加入氢氧化钙500 600 C灼烧例 酚磺酞b加入无水碳酸钠碱融例 苯甲酸钠 第三章 三砷盐检查法 酸破坏法加稀硫酸与溴化钾例 葡萄糖中砷盐检查 95 4 古蔡氏法特点 第三章 三砷盐检查法 96 第三章 三砷盐检查法 二 白田道夫法 对含锑药物中砷盐的检查不能用古蔡氏法 需用白田道夫法 97 第三章 三砷盐检查法 1 原理 98 2 白田道夫法的特点 优点 不受Sb干扰 缺点 灵敏度低 20 gAs2O3 10ml加入少量HgCl2 灵敏度提高至2 gAs2O3 1 5 gAs 10ml 第三章 三砷盐检查法 99 三 二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag DDC法 silverdiethyldithiocarbamate 第三章 本法不仅用于砷盐的限量检查 而且可用作微量砷盐的含量测定 100 第三章 1 原理 101 2 Ag DDC法的特点 a灵敏度高0 5 gAs 30mlb可仪器测定 还可定量cSb干扰小 第三章 三砷盐检查法 102 第三章 三砷盐检查法 四 奇列氏法 次磷酸法 103 2 特点 不受S2 SO32 Sb干扰 灵敏度较古蔡氏法低 第三章 三砷盐检查法 104 四铁盐检查法 第一法硫氰酸盐法 1 原理铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子 与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较 第三章 105 四铁盐检查法 第三章 2 操作 106 四铁盐检查法 第三章 2 最佳比色浓度a 仪器分析线性范围5 90 gFe3 50mlb 目视比色浓度范围10 50 gFe3 50ml 3 讨论 标准铁溶液 硫酸铁铵 含硫酸 浓度10 gFe3 ml 107 五硫酸盐检查法 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白色浑浊液 与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成的浑浊比较 第三章 1 原理 108 五硫酸盐检查法 第三章 2 操作法 浓度范围0 1mg 0 5mgSO42 50ml 109 六酸碱度检查法 第三章 一 酸碱滴定法 在一定指示液下 用酸或碱滴定供试品中碱性或酸性杂质 以消耗滴定液的ml数作为限度指标 110 六酸碱度检查法 样品5 0g加水50ml溶解 溴麝香草酚蓝指示液2滴 pH6 0 7 6 黄 蓝 第三章 例 NaCl的酸碱度 111 六酸碱度检查法 取一定量指示液 以pH值的变色范围作为酸碱性杂质的限度指标 第三章 二 指示液法 112 六酸碱度检查法 例 蒸馏水的酸碱度取样品10mlpH值范围 4 2 7 6a 甲基红 pH4 2 6 3 红 黄 指示液2滴 不得显红色 b 溴麝香草酚蓝指示液5滴 pH6 0 7 6 黄 蓝 不得显蓝色 第三章 113 六酸碱度检查法 用电位法测定供试品溶液的pH值 例 注射用水的pH值范围5 0 7 0 第三章 三 pH值测定法 114 七干燥失重 第三章 115 七干燥失重 中国药典采用的测定法常压干燥法干燥剂干燥法减压干燥法热分析法 第三章 116 在程序控制温度的情况下 测定物质的物理 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法 一 热重分析法 二 差示热分析法 三 差示扫描量热法 第三章 七干燥失重 热分析法 117 测量物质的质量随温度变化的热分析技术 可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率 第三章 一 热重分析法 thermogravimetric TGA 118 c 测定速度快 第三章 TGA的特点 分析样品少 适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定 d 可用于判断结晶水或吸附水 并推断结晶水含量 b 灵敏度高 可达1 g以下 119 第三章 供试品TGA热重曲线 W W 1测定曲线上平台之间的质量差值计算出样品相应温度范围内减失质量的百分率 结晶水失重台阶 2可用于药物结晶水与吸附水的区分 120 测量供试品和惰性参比物 常用石英砂 煅制MgO 之间的温度差与温度 或时间 关系的热分析技术 第三章 二 差示热分析法 differentialthermalanalysis DTA 121 第三章 供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生吸热峰 供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生放热峰 差示热分析法 DTA 曲线 122 DTA用途 1 熔点测定 熔程 T T 0 第三章 123 DTA用途 2 定性和纯度检定 根据峰的数目 形状 位置对供试品进行纯度判别 T 0 T 第三章 供试品 对照品 124 测量保持供试品和惰性参比物的温度相同 系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度 或时间 变化的热分析技术 第三章 三 差示扫描量热法 differentialscanningcalorimetry DSC 125 97 2 98 6 标准品 不同纯度苯甲酸的DSC曲线 第三章 DSC用途 熔点测定 晶型鉴别和纯度测定 峰在横轴上位置 形状 数目与物质的性质有关 126 第三章 特殊杂质 是指在该药物生产和储藏过程中 根据其生产方法 工艺条件及药物本身结构性质可能引入的特有杂质 阿司匹林 水杨酸盐酸普鲁卡因 对氨基苯甲酸 127 特殊杂质的检查法 二 化学性质的差异 一 物理性质的差异 第三章 三 光学性质的差异 四 色谱性质的差异 128 臭味及挥发性差异颜色差异溶解行为差异旋光性质的差异吸附或分配性质的差异对光吸收性质的差异 一物理性质差异 第三章 129 第三节特殊杂质检查 2 杂质无挥发性利用药物在室温或加热挥发后 遗留残渣于一定温度加热至恒重 其重量不得超过规定 例 乙醇中不挥发物的检查 一物理性质差异 第三章 一 嗅味及挥发性差异 1 杂质有特殊气味 乙醇中的杂醇油 异臭 130 第三节特殊杂质检查 药物自身无色生产中引入有色的有关物质或分解产物 一物理性质差异 第三章 例 磺胺嘧啶原料药颜色检查 磺胺苯环上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物 二 颜色差异 131 第三节特殊杂质检查 根据药物与杂质溶解度的差异例 葡萄糖中糊精的检查 一物理性质差异 第三章 三 溶解行为的差异 132 第三节特殊杂质检查 1 药物有旋光度而杂质没有 例 黄体酮在乙醇中比旋度 186 198 一物理性质差异 第三章 四 旋光性质的差异 2 杂质有旋光度而药物没有 例 硫酸阿托品中莨菪碱的检查 供试品水溶液50mg mL不得过 0 4 133 1酸碱性的差异例 苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查甲基橙不得显红色 2氧化还原性的差异例 氯化物中碘化物检查供试品与含亚硝酸钠的淀粉指示剂不得显蓝Cl 的氧化电位高 1 35 不能被氧化为Cl2 I 的氧化电位低 0 53 能被氧化为I2 第三章 二化学性质差异 134 3杂质与一定试剂反应产生沉淀间苯二酚中邻苯二酚检查 4杂质与一定试剂反应产生颜色阿司匹林中游离水杨酸的测定 5杂质与一定试剂反应产生气体盐酸乙基吗啡中胺盐检查 第三章 二化学性质差异 135 二化学性质差异 例1 阿司匹林中游离水杨酸的检查 杂质来源 a 生产过程中反应不完全 b 贮存过程中阿司匹林水解 第三章 136 紫堇色 有酚羟基 检查原理 阿司匹林 Fe3 无酚羟基 水杨酸 Fe3 第三章 137 例2 对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 杂质来源生产中引入 反应不完全 贮存中样品脱羧 第三章 138 第三章 检查原理与方法对氨基水杨酸钠 乙醚中不溶间氨基酚 乙醚中溶解采用双相滴定法测定 控制间氨基酚的限量 139 色谱法 一 薄层色谱法 TLC 二 高效液相色谱法 HPLC 三 气相色谱法 GC 三色谱行为差异 第三章 140 根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同 Rf值的差异 加以分离和检查 三色谱行为差异 第三章 一 薄层色谱法 TLC 141 三色谱行为差异 第三章 本法灵敏 简便 快速 不需特殊的设备 费用低 分离和鉴定同步进行 1 TLC法特点 142 三色谱行为差异 我国药典2000年版一部458个中成药品种中薄层色谱鉴别方法341种 高达75 第三章 143 2 薄层色谱法应用1 杂质对照品法 适用于杂质已知并有杂质对照品的情况 方法根据杂质限量 取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液 分别点于同一薄层板上展开 定位后进行检查 第三章 三色谱行为差异 144 第三章 三色谱行为差异 适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况 2 供试品自身对照法 145 例 氢化可的松中 其他甾体 检查供试液 3mg ml对照液 60 g ml 供试液稀释50倍 判断 供试液的杂质斑点数 3个 且供试液的杂质斑点颜色 对照液主斑点颜色 第三章 146 选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为对照品 3 标准药物对照法 第三章 三色谱行为差异 147 根据供试品与杂质的对照品保留时间相同测定各杂质峰面积 第三章 三色谱行为差异 二 高效液相色谱法 HPLC 特点分离效能高 应用范围广 能准确 快速 分离分析同时进行 148 1 峰面积归