DLBCL, FL 恶性淋巴瘤.ppt

DLBCL FL恶性淋巴瘤的规范治疗中山大学肿瘤医院内科姜文奇淋巴瘤治疗研究中心 WHO淋巴组织肿瘤分类 2008 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 NOSB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t v 11q23 MLL重排B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 12 21 p13 q22 TEL AML1 ETV6 RUNX1 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有超二倍体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有亚二倍体 亚二倍体ALL B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 5 14 q31 q32 IL3 IGHB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 1 19 q23 p13 3 E2A PBX1 TCF3 PBX1 T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤 白血病 未分类 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病 变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病Alpha重链病Gamma重链病Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 MALT淋巴瘤 结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL NOS富含T 组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL 腿型老年性EB病毒阳性的DLBCL与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔 胸腺 的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病 淋巴瘤结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病S zary综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD4阳性小 中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤 ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤 ALK阴性 霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病 PTLD 早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD B 及T NK 细胞型 典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD 前体细胞 侵袭性B细胞 成熟T NK细胞 HL和PTLD 惰性B细胞 截止10年8月NHL B亚型分类数量比例图 中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组 Majorsubtypes SYSUCC DLBCL39 5 PTCL18 6 NK T5 8 FL5 MCL2 7 total71 6 NHL诊断 体格检查淋巴结肿大活检必须有足够的组织切除活检 最佳 多点针吸活检也可以接受不宜进行细针穿刺适当的免疫表型石蜡切片的免疫组化流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学 FISH检测遗传学异常 FISH 荧光原位杂交NationalComprehensiveCancerNetwork PracticeGuidelinesinOncology v 2 2006 诊断性活检 是初次诊断时 推荐进行切除或切取活检细针穿刺 FNA 对细胞类型的鉴别价值有限 但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别排除混合淋巴瘤提供足够的组织 进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般足够的 免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化CD20 CD79 CD10 BCL2 BCL6 MUM1 CD21 CD23 CyclinD1 细胞周期蛋白D1 CD2 CD3 CD5 CD7 CD4 CD8 CD56MIB1 kappa lambda CD138 CD30 ALK 1 EBER流式细胞学CD45 CD19 CD20 CD23 CD5 CD3 CD10 FMC7CD3 CD4 CD8 CD56ZAP70 CD38 CD30 1 弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 最常见的成人NHL 占所有NHL的30 40 发病率无明显地域差异中位发病年龄50 60岁结外器官受侵占40 病程为侵袭性 约50 可治愈 预后因素 国际预后指数 IPI 因素 不良指标 年龄 60岁 体力状态评分 2 LDH 正常 结外受累部位 2 分期 III IV 危险度分组 存在的危险因素的数目 5年DFS 5年OS 低 0 1 70 73 低 中 2 50 51 高 中 3 49 43 高 4 5 40 26 TheInternationalNon Hodgkin sLymphomaPrognosticFactorsProject NEnglJMed 1993 329 987 994 因素 不良指标 体力状态评分 2 LDH 正常 分期 III IV 危险度分组 存在的危险因素的数目 5年OS年龄 60 5年OS年龄 60 低 0 56 83 低 中 1 44 69 高 中 2 37 46 高 3 21 32 经年龄校正的 DLBCL 基因表达与预后 根据肿瘤细胞起源不同的预后分组 DNA芯片可以用于化疗后患者的预后评估 RosenwaldAetal NEnglJMed 2002 346 1937 1947 ActivatedB cell like Type3 Germinal centerB cell like Overallsurvival years Probability 0 2 4 6 8 10 1 0 0 5 0 0 High Levelofgeneexpression Low 免疫组化方法鉴别B细胞起源流程 DLBCL 可治愈的疾病 OverallSurvival Zucca IOSIdatabase2009 根据不同的临床指标治疗选择 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 低危预后良好 低危预后良好 年轻高危 老年 60岁 60岁 IPI 0非巨块型 IPI 1或巨块型 IPI 2 试验设计 CD20 DLBCL18 60岁IPI0 1II IV期 伴有巨块病灶的I期 随机化 6 CHOP样 30 40Gy 巨块型 6 CHOP样 美罗华 30 40Gy 巨块型 缓解率 完全缓解 CR CRu 疾病进展 PD Fisher精确检验 Fisher精确检验 可评价的病例 化疗 n 218 R 化疗 n 226 至治疗失败时间 无治疗失败生存率 中位观察期 21个月 至治疗失败时间 月 R 化疗 化疗 总生存 总生存率 总生存期 月 中位观察期 21个月 R 化疗 化疗 各新型风险组的TTF R 化疗 非巨块型 R 化疗 和 或巨块型 无治疗失败生存率 至治疗失败时间 月 各新型风险组的总生存 总生存率 R 化疗 非巨块型 R 化疗 或巨块型 总生存期 月 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 治疗组 非巨块型 或巨块型 低危预后良好 低危预后良好 年轻高危 老年 是否应给予8剂量美罗华治疗 以获得最佳疗效 岁 岁 CHOP CHOP CHOP CHOP CHOP CHOP R R R R R R CHOP R CHOP CHOP R R R R 预后非常好的亚组aaIPI 0 无大包块FLYER 6 6 6 4 研究设计 CHOP R R StageI IIaaIPI 0无包块18 60岁 d1 d64 d106 方案 6R CHOP21VS6R 4CHOP14 CHOP21 CHOP21 CHOP21 CHOP21 CHOP21 CHOP21 R R R R R R CHOP14 R R R R 随机化 CHOP14 CHOP14 CHOP14 CHOP14 CHOP14 R R d1 d105 d75 放疗Bulk E UNFOLDER 21 14 研究设计 放疗Bulk E IPI 1和 或 大包块 的治疗 6R CHOP21VS6R CHOP14 CHOEP 14 R或HDT MegaCHOEP R用于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤 德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究 背景 传统化疗vsHDT ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾 R联合传统化疗或HDT的随机研究还没有 一项随机III期研究的中期分析 比较8 CHOEP 14 6R和MegaCHOEP 6R 研究终点 主要终点 EFS次要终点 PFS OS 安全性 初治侵袭性淋巴瘤18 60岁aaIPI 2 3 随访 CHOEP 14 8 6R R MegaCHOEP 21 4 6R MegaCHOEP 21 4 CHOEP 14 Schmitzetal Blood2009114 Abstract404 研究结果 已入组346例 216例随机 中位年龄48岁 中位观察29月 p 0 211 p 0 05 p 0 142 p 0 119 2009ESMOClinicalRecommendation 年轻低危 IPI 0 1 推荐方案 8 R CHOP14 年轻高危 IPI 2 推荐方案 8 R CHOP14 小结 MInT证实 R CHOP要比CHOP好 60岁患者的推荐方案 低危预后良好 3or4XCHOP148 R 低危预后欠佳 6XCHOP14 高危 8xCHOEP 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 低危预后良好8 R 3or4 CHOP14 低危预后良好8 R 6 CHOP14 年轻高危8 R 8 CHOEP14 老年GELA RICOVER60 LNH03 6B 60岁 60岁 IPI 0非巨块型 IPI 1或巨块型 IPI 2 美罗华375mg m2i v day1环磷酰胺750mg m2i v day1长春新碱1 4mg m2i v day1阿霉素50mg m2i v day1强的松40mg m2p o days1 5 Coiffieretal NEnglJMed 2002 346 235Feugieretal JCO2005Vol 23 1 10 欧洲成年淋巴瘤研究组 GELA发起了LNH98 5研究 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性 8疗程美罗华 CHOP治疗初治老年DLBCL GELA研究 试验设计 100806040200 R CHOP n 202 CHOP n 197 76 63 P 0 005 8 R CHOP组的CR CRu显著优于CHOP组 8 R CHOP显著提高完全缓解率 CR CRu 8 R CHOP显著提高无事件生存 随访10年时 8 R CHOP使EFS提高79 8 R CHOP显著提高总生存 随访10年时 8 R CHOP使OS提高55 8 R CHOP显著提高CR患者的无病生存 随访10年时 8 R CHOP使DFS提高49 8 R CHOP和8 CHOP的安全性相似 3或4级不良事件发生率 1 8 R CHOP 8 CHOP 发生率 0 10 20 30 40 50 发热 感染 粘膜炎 肝毒性 心脏毒性 神经毒性 肾毒性 肺毒性 便秘 脱发 其他毒性 2 5 12 20 2 3 3 5 8 8 5 9 2 1 8 10 5 2 39 45 20 25 2 美罗华疗程数是否应该与化疗疗程数一样 1222位61 80岁的老年DLBCL患者 6xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 6xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8x美罗华 8xCHOP 14 36Gy 大包块 结外 8x美罗华 DSHNHL09 19 00 RICOVER60研究 DSHNHL1999 1 研究设计 美罗华给药时间 1 15 29 43 57 71 85 99 完全缓解率 100500 68 72 78 76 8 R 6 CHOP14显著改善完全缓解率 8 R 6 CHOP14组的CR达78 与6 CHOP14治疗组相比 P 0 0069 8 R 6 CHOP14显著改善无事件生存 无事件生存率 无事件生存期 月 8 R 6 CHOP14组的3年EFS提高了41 与6 CHOP14治疗组相比 P 0 0001 8 R 6 CHOP14显著改善总生存 总生存率 总生存期 月 8 R 6 CHOP14组的3年OS提高了15 与6 CHOP14治疗组相比 P 0 0181 8 R CHOP14的安全性良好 3和4级不良事件发生率 1 P值 6 CHOP14 n 307 8 CHOP14 n 305 8 R 6 CHOP14 n 306 8 R 8 CHOP14 n 304 白细胞减少 抗生素干预 血小板输注 红细胞输注 感染 粘膜炎 神经病变 心功能异常 心律失常 贫血 血小板减少 P值为所有治疗组之间的比较 R CHOP14vsR CHOP21治疗老年DLBCL 哪个方案好 LNH03 6BGELA研究 R CHOP14vsR CHOP21治疗老年DLBCL DLBCL60 80岁aaIPI 1n 600 R CHOP14q2w 8 R CHOP21q3w 8 随机化 至少观察1年 Delarueetal Blood2009114 Abstract406 LNH03 6BGELA研究 R CHOP14vsR CHOP21治疗老年DLBCL 背景 Gela证实R CHOP21治疗老年DLBCL有生存获益 德国2项研究提示CHOP14比CHOP21 R CHOP14比CHOP14生存有改善 LNH03 6B中期分析 多中心 III期开放性 随机试验 评估R CHOP14和R CHOP21的疗效 现已入组202例 中位随访2年 研究终点 主要终点 EFS次要终点 OS PFS DFS RR 剂量密度分析和毒性 LNH03 6BGELA 研究结果 202例随机 201例治疗 中位年龄72岁 中位随访2y p NS p NS p NS p NS Delarueetal Blood2009114 Abstract406 中期分析结论 和R CHOP14比较 R CHOP21疗效更好 副作用很少 更适合治疗老年DLBCL 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 低危预后良好8 R 3or4 CHOP14 低危预后良好8 R 6 CHOP14 年轻高危8 R 8 CHOEP14 老年8 R 8 CHOP21 60岁 60岁 IPI 0非巨块型 IPI 1或巨块型 IPI 2 关键内容 8疗程美罗华 联合CHOP显示长期生存优势为患者提供最佳治愈机会 2 滤泡性淋巴瘤 内容 1 FL的诱导治疗2 FL的维持治疗EORTC20981美罗华维持治疗复发FLPRIMA研究美罗华维持治疗初治FL3 总结 Horning SeminOncol1993 20 5Suppl 5 75 88 患者 1987 19961976 19861960 1975 5 year80 10 year60 15 year45 年 100806040200 051015202530 中位生存 11年 滤泡性淋巴瘤患者的生存 斯坦福大学回顾 1960 1996 美罗华改变了FL的临床病程1 2 美罗华改变了FL的治疗 1 FisherR etal JClinOncol2005 23 8447 8452 2 BritishColumbiaCancerAgencydata 时间 年 0 10 15 20 25 5 0 8 0 6 0 4 0 2 0 1 0 1998 2006 1989 97 1980 88 OS BCCAdata R CHOPR FNDR CVPR Chlorambucil FL维持的目的 改善反应的程度 PR CR 持续缓解并延缓疾病进展延长治疗间期直至下次治疗延长总生存 利妥昔单抗维持治疗复发 耐药滤泡性FL EORTC20981III期随机化国际研究的长期结果 vanOersMHJ VanGlabbekeM GiurgeaL KlasaR MarcusRE WolfM KimbyE vantVeerM VranovskyA HolteH HagenbeekA JClinOncol2010May3 ePubaheadofprint RANDOMISE CHOPq21dmax 6cycles R CHOPq21dmax 6cycles RANDOMISE 观察 8x利妥昔单抗375mg m2每3月1次 持续2年 CRPR 复发 难治FL vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint CR 完全反应PR 部分反应CHOP 环磷酰胺阿霉素 长春新碱 强的松 EORTC20981 利妥昔单抗维持vs观察 治疗复发FL 利妥昔单抗维持治疗可延长复发FL的PFS 利妥昔单抗维持中位 3 7年 观察中位 1 3年 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HR 0 55p 0 0001 Time years 0 20 40 60 80 100 PFS增加 2 4years PFS vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint PFS CHOP诱导 HR 0 37p 0 001 80 60 40 20 0 100 0 1 2 3 4 5 6 7 HR 0 69p 0 043 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 R CHOP诱导 80 60 40 20 0 100 Time years 中位3 1years 中位1year 中位4 4years 中位1 9years Time years vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint 不论诱导治疗方案利妥昔单抗维持可延长PFS 中位4 4years 中位1 2years HR 0 48p 0 003 80 60 0 100 0 1 2 3 4 5 6 7 HR 0 58p 0 0006 8 中位3 4years 中位1 3years 0 1 2 3 4 5 6 7 8 80 60 40 20 0 100 Time years Time years CR后 PR后 PFS 40 20 vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint 不论诱导治疗反应利妥昔单抗维持可延长PFS 风险患者数 利妥昔单抗维持74 3 观察64 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HR 0 70p 0 07 5years 100806040200 Time years 总生存率 HR Hazardratio vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint 第二次随机化后的总生存 EORTC20981长期随访 总结 利妥昔单抗在主要研究终点 6年随访的PFS方面呈现持续的优越性在所有患者中在所有亚组中 CHOP后 R CHOP后 CR和PR后 尽管5年的OS获益已经不再具有统计学显著性差异 生存曲线仍非常清楚的分离 可期待进一步随访治疗期间安全性和耐受性良好 vanOersMHJ etal JClinOncol2010 ePubaheadofprint 尽管FL仍不可治愈 但缓解间期的延长将有益于患者 而缓解率的提高和缓解持续时间的延长 可使患者的生存预后获得改善 既往的研究已证实 在如下FL患者中 继续接受利妥昔单抗维持治疗具有显著的临床益处 接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发性患者经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者然而 在经利妥昔单抗联合化疗一线治疗后的患者中 继续给予利妥昔单抗维持治疗的作用尚不清楚 PRIMA 一项随机III期国际协作研究 PrimaryRItuximabandMAintenance PRIMA研究 理论依据和研究背景 PRIMA 研究设计 PD SD退出研究 利妥昔单抗维持治疗375mg m2每8周1次共2年 观察 CR CRuPR 以1 1 的比例进行随机化 免疫化疗8x利妥昔单抗 8xCVPor6xCHOPor6xFCM 无治疗史 高度肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤 诱导治疗 维持治疗 入组 对诱导后的缓解率 化疗方案和患者的地理分布进行分层 两组患者均接受同等的临床 生物学和CT扫描评估 均接受为期5年的随访 中期分析时 达到主要终点 PFS 利妥昔单抗维持治疗可显著降低疾病进展风险达50 分层HR 0 5095 CI0 39 0 64p 0001 无进展生存期 月 利妥昔单抗维持治疗N 505 观察N 513 6 0 12 18 24 30 36 无进展生存率 0 8 0 6 0 4 0 2 0 1 0 82 66 风险患者数 505 513 472 443 336 230 103 18 469 411 289 195 82 15 在所有被评价的重要亚组中 利妥昔单抗维持治疗均显示出益处 亚组 分类 95 CIs HR N 1018 624394 216370431 76822228 721290 0 38 0 64 0 33 0 62 0 19 0 77 0 31 0 59 0 38 0 70 0 49 0 450 59 0 380 390 61 0 430 690 51 0 520 45 0 39 0 90 0 29 0 72 All 60 60 FLIPl 2 FLIPl 1 FLIPl 3 R CHOP R CVP R FCM CR CRu PR 0 1 2 3 对诱导的反应 诱导化疗 FLIPl指数 CRF 年龄 所有 倾向维持 倾向观察 危险率 HR 0 25 0 61 0 43 0 87 0 44 1 08 0 13 2 07 Non stratifiedanalysisSallesG etal JClinOncol2010 28 Abstract8004 各次要终点的结果均一致 513 505 487