PLATO研究及其临床意义.ppt

目的 回顾PLATO的研究设计回顾PLATO研究中观察到的替格瑞洛的有效性和安全性结果 PLATO研究 PLATO研究 43个国家862家中心18 624例患者 PLATO研究验证以下假想 与氯吡格雷相比 替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险 而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 43个国家 862个中心 18 624例患者 参与PLATO研究的亚太地区和国家1714例患者来自亚洲 澳大利亚地区 PLATO研究 研究人群 AdaptedfromJamesS etal AmHeartJ 2009 157 599 605 STEMI患者中仅纳入拟行直接PCI的 180 mg负荷剂量 替格瑞洛 n 9 333 计划行直接PCI的STEMI患者随机分组 但他们可能并未接受PCI 300 mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者 额外300mg需基于研究者的决定 PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义 包括了更多患者 主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件 90mgbid 阿司匹林维持剂量 300 mg负荷剂量 75mgqd 阿司匹林维持剂量 氯吡格雷 n 9 291 主要有效性终点 心血管死亡 心梗 排除无症状性心梗 和卒中的复合终点 主要安全性终点 总体PLATO定义的主要出血 N 18 624ACS患者 UA NSTEMI 或STEMI 24小时 第1个月 第3个月 第6个月 第9个月 第12个月 随访2 随访3 随访4 随访5 随访6 初始治疗措施药物治疗 n 5 216 28 0 侵入性治疗 n 13 408 72 0 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 JamesS etal AmHeartJ 2009 157 599 605 随机 所有患者在症状发作24小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗 PLATO研究 研究设计 PLATO主要入选标准 因在此前24小时内发生症状的STEMI或NSTEMI UA急性冠脉综合征 ACS 住院的患者对于STEMI患者 需要满足以下2个入选标准 2个相邻导联的ST段持续抬高至少0 1mV 或新出现的左束支传导阻滞 计划行直接PCI对于NST ACS患者 至少需要满足以下3个标准中的2个 心电图显示有ST段改变 提示缺血 生物标志物试验结果阳性 表明有心肌坏死 下述危险因素之一 年龄 60岁 既往有心肌梗死或接受过冠脉旁路移植术 CABG 冠状动脉疾病 至少有2支血管有 50 的狭窄 既往有缺血性卒中 短暂性脑缺血发作 颈动脉至少50 的狭窄或接受过脑血管血运重建术 糖尿病 外周动脉病 慢性肾功能不全 定义为肌酐清除率 60ml min JamesS etal AmHeartJ 2009 157 599 605 PLATO主要的排除标准 使用氯吡格雷的禁忌证24小时内行溶栓治疗无法停止使用口服抗凝药治疗ACS事件是之前PCI的并发症指数事件 起初的临床症状和体征 后和首剂研究药物前行PCI心动过缓事件的风险增加同时接受强CYP3A抑制剂 诱导剂治疗需要透析的患者 JamesS etal AmHeartJ 2009 157 599 605 PLATO研究 总结PLATO研究 NEnglJMed 2009 361 1045 1057 是一项重要的临床研究 比较替格瑞洛和当前的标准治疗 氯吡格雷共入组了18 624例ACS患者 患者在入院后 症状发作24小时内 和普遍在血管造影前早期被随机分组该研究的设计可以反映临床实践允许之前使用氯吡格雷包括计划行侵入性治疗 72 和计划药物治疗 28 PLATO研究允许在PCI前使用600 mg负荷剂量的氯吡格雷PLATO研究入组了广泛的ACS患者 UA NSTEMI orSTEMI WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 JamesS etal AmHeartJ 2009 157 599 605 CannonCP etal Lancet 2010 375 283 293 有效性结果 PLATO研究 基线特征 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 两组均包含阿司匹林 1年时的NNT PLATO研究 主要有效性终点 心血管死亡 心梗 卒中组成的复合终点 随机后时间 月 0 2 4 6 8 10 12 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累积发生率 K M 11 7 氯吡格雷 9 8 替格瑞洛 ARR 0 6 RRR 12 P 0 045HR 0 88 95 CI 0 77 1 00 0 30天 4 8 5 4 氯吡格雷 替格瑞洛 ARR 1 9 RRR 16 NNT 54 P 0 001HR 0 84 95 CI 0 77 0 92 0 12个月 PLATO研究 预定义检测的主要和关键的次要有效性终点 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 两组均包含阿司匹林 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan Meier估计值 患者可能发生了1种类型以上的终点 血管原因死亡包括致死性出血 仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算 排除无症状性心梗 全因死亡在卒中后进行检测 而该指标无显著性 因此结果可考虑为名义上的显著性 随机后时间 月 0 2 4 6 8 10 12 6 5 4 3 2 1 0 7 累积发生率 K M 氯吡格雷 替格瑞洛 5 8 6 9 0 2 4 6 8 10 12 6 4 3 2 1 0 氯吡格雷 替格瑞洛 4 0 5 1 7 5 随机后时间 月 心肌梗死 心血管死亡 累积发生率 K M PLATO研究 次要有效性终点 替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异 1 3 vs1 1 P 0 225 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 Supplement BRILIQUE SummaryofProduct特征s 2010 ARR 1 1 RRR 16 估算NNT 91P 0 005HR 0 84 95 CI 0 75 0 95 ARR 1 1 RRR 21 NNT 91P 0 001HR 0 79 95 CI 0 69 0 91 两组均包含阿司匹林 与氯吡格雷相比 接受倍林达 治疗的ACS患者发生支架血栓的数量更少1 1 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 PLATO研究入选18 624例ACS患者 随机分为倍林达 组和氯吡格雷组 其中 研究期间两组分别有60 4 5640例 和60 8 5649例 患者植入支架 该研究使用学术研究联盟 ARC 标准评估患者支架血栓发生情况 P为名义P值 确定的支架血栓的发生率 1 9 1 3 HR0 67 95 CI0 50 0 91 P 0 009 倍林达 组 n 5 640 氯吡格雷组 n 5 649 CV 1205 Br 0369有效期至2012年6月仅供内部培训使用 替格瑞洛更好 氯吡格雷更好 Ti Cl 所有患者 12个月时的KM HR 95 CI 风险比 95 CI 中度的同工酶3A抑制剂 随机时 NSTEMI 最终诊断 降脂药物 随机时 阻滞剂 随机时 使用肝素 指示事件至指示住院结束 特征 0 5 1 0 2 0 8102 9 4 10 6 0 90 0 78 1 03 血管紧张素转换酶抑制剂 随机时 14 060 10 1 11 7 0 86 0 78 0 96 是 4564 9 0 11 6 0 79 0 65 0 95 否 14 856 9 5 11 8 0 80 0 73 0 89 是 3768 11 0 11 2 1 02 0 83 1 24 否 11 928 9 5 11 1 0 85 0 75 0 95 是 6696 10 4 12 6 0 84 0 73 0 98 否 1907 10 4 12 1 0 85 0 65 1 12 是 489 9 1 14 7 0 58 0 34 1 00 否 7026 8 5 10 1 0 84 0 72 0 98 其他 7955 11 4 13 9 0 83 0 73 0 94 STEMI 3112 8 6 9 1 0 96 0 75 1 22 不稳定性心绞痛 否 否 否 质子泵抑制剂 随机时 2736 10 8 13 8 0 76 0 61 0 95 是 15 888 9 6 11 3 0 86 0 78 0 95 钙通道阻滞剂 随机时 是 1643 11 8 12 8 0 96 0 72 1 28 血管紧张素II受体拮抗剂 随机时 16 981 9 6 11 6 0 83 0 76 0 92 是 10 522 10 1 12 5 0 81 0 72 0 91 0 2 P值 交互 0 41 0 93 0 98 0 04 0 40 0 27 0 37 0 33 否 是 6375 11 0 12 9 0 86 0 75 1 00 12 249 9 2 11 0 0 83 0 74 0 93 16 717 9 7 11 6 0 84 0 77 0 93 0 69 预定义亚组的主要终点 1 Wallentin2009 3 A WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables 替格瑞洛更好 氯吡格雷更好 Ti Cl HR 95 CI 风险比 95 CI 是 是 行CABG的再血管化病史 性别 体重组 65岁 特征 0 5 1 0 2 0 17 256 9 5 11 2 0 86 0 78 0 94 80kg 1312 13 1 17 3 0 75 0 60 0 99 60kg 5288 11 2 13 2 0 83 0 71 0 97 60kg 13 336 9 2 11 1 0 85 0 76 0 95 女性 2878 16 8 18 3 0 94 0 78 1 12 男性 15 744 8 6 10 4 0 82 0 74 0 91 75岁 7979 13 2 16 0 0 83 0 74 0 94 75岁 10 643 7 2 8 5 0 85 0 74 0 97 65岁 1152 19 0 20 8 0 87 0 66 1 13 年龄组 17 462 9 2 11 1 0 84 0 76 0 93 否 1106 19 5 21 7 0 88 0 67 1 15 既往TIA 非出血性卒中病史 17 518 9 2 11 0 0 84 0 77 0 93 否 是 中 南美洲 80kg 北美洲 1237 15 2 17 9 0 86 0 65 1 13 欧洲 中东 非洲 1714 11 4 14 8 0 80 0 61 1 04 亚洲 澳大利亚 4662 14 1 16 2 0 88 0 76 1 03 地区 13 962 8 4 10 2 0 83 0 74 0 92 否 9513 8 3 10 5 0 79 0 69 0 90 糖尿病史 9055 11 4 12 8 0 90 0 79 1 01 0 2 P值 交互 0 76 0 84 0 86 0 22 0 82 0 36 0 17 0 05 1814 11 9 9 6 1 25 0 93 1 67 13 859 8 8 11 0 0 80 0 72 0 90 0 49 预定义亚组的主要终点 2 Wallentin2009 3 A WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables 所有患者 12个月时的KM 替格瑞洛更好 氯吡格雷更好 Ti Cl HR 95 CI 风险比 95 CI 否 阿司匹林 指示事件前的抗血小板治疗 高加索人 其他 否 特征 0 5 1 0 2 0 9001 11 4 12 5 0 93 0 82 1 05 男性 82kg 女性 71kg 221 14 4 21 4 0 63 0 33 1 21 男性 82kg 女性 71kg 1096 12 5 14 8 0 87 0 62 1 21 特定性别的中位体重 229 13 0 19 6 0 63 0 32 1 23 东方人 17 077 9 5 11 2 0 85 0 77 0 94 黑人 5062 10 0 11 1 0 90 0 76 1 07 种族 13 562 9 7 11 9 0 82 0 74 0 92 是 17 697 9 7 11 6 0 84 0 77 0 93 GPIIb IIIa 指示事件至指示住院结束 927 11 6 13 8 0 87 0 60 1 27 是 12 147 8 2 10 0 0 82 0 73 0 93 随机当日服用阿司匹林 5024 11 8 14 0 0 84 0 71 0 98 无 1397 15 8 17 8 0 95 0 73 1 24 氯吡格雷 阿司匹林 未知 30kg m2 腰围分组 5178 8 9 10 8 0 83 0 69 0 99 13 354 10 1 11 9 0 86 0 77 0 95 30kg m2 1019 12 6 13 4 0 95 0 66 1 35 BMI分组 7978 9 7 12 1 0 79 0 69 0 91 100cm 9627 9 6 11 1 0 88 0 77 1 00 100cm 9567 8 2 10 8 0 76 0 67 0 87 0 2 P值 交互 0 43 0 86 0 41 0 66 0 04 0 44 0 73 BMI 体重指数 预定义亚组的主要终点 3 Wallentin2009 3 A WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057andsupplementarytables 所有患者 12个月时的KM 主要有效性终点 PLATO 总结 pforinteraction PLATO研究有效性终点 结论PLATO研究 与氯吡格雷相比 替格瑞洛治疗1年显著降低心血管死亡 心梗和卒中复合终点 ARR为1 9 RRR为16 P 0 001 NNT 54 与氯吡格雷相比 替格瑞洛显著降低心血管死亡 ARR为1 1 RRR为21 P 0 001 心血管死亡和心梗的风险均显著降低卒中的风险无显著差异与氯吡格雷相比 替格瑞洛的绝对风险下降早期即开始 并在整个为期1年的治疗期中维持PLATO研究 每91例替格瑞洛而非氯吡格雷治疗患者1年 可预防1例心血管死亡 NNT 91 替格瑞洛相较于氯吡格雷的优势 在多个亚组中一致存在 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 BRILIQUE SummaryofProduct特征s 2010 Supplementto WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 安全性结果 P 0 43HR 1 04 95 CI 0 95 1 13 PLATO研究 主要安全性终点 PLATO 定义的总体主要出血 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 首次剂量后时间 天 10 5 0 15 0 60 120 180 240 300 360 氯吡格雷 替格瑞洛 11 2 11 6 P NS 两组均包含阿司匹林 PLATO研究 其他主要出血 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 所有数值均以PLATO标准表示两组均包含阿司匹林 主要出血 非CABG相关的主要出血 主要 次要出血 危及生命 致命性出血 致命性出血 CABG相关的主要出血 K M估计发生率 年 NS P 0 03 P 0 008 NS NS NS PLATO研究 呼吸困难 替格瑞洛相关的大部分呼吸困难为轻度至中度 且不影响药物疗效大部分事件在治疗起始阶段一过性出现与新发或恶化的心肺疾病无关研究者认为仅有2 2 患者的呼吸困与替格瑞洛治疗相关说明书的注意事项和警告 谨慎用于哮喘和COPD病史的患者中 BRILIQUE SummaryofProductCharacteristics 2010 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 StoreyR etal JAmCollCardio 2010 55 Suppl1 A108 E1007 PLATO 室性间歇 说明书的注意事项和警告 替格瑞洛慎用于存在心动过缓风险的患者 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 BRILIQUE SummaryofProductCharacteristics 2010 在急性期 替格瑞洛组与氯吡格雷组患者中 3秒室性间歇的发生率分别为5 8 和3 6 1个月后分别为2 1 和1 7 两组的不良临床结果无显著差异 即置入起搏器 晕厥 心动过缓和心脏传导阻滞 PLATO安全性结果 总结与氯吡格雷相比 替格瑞洛不增加总体主要出血与氯吡格雷相比 替格瑞洛的非 CABG相关性主要出血和主要 次要出血发生率较高与氯吡格雷相比 替格瑞洛不增加总体致命性 危及生命出血与氯吡格雷相比 替格瑞洛相关的呼吸困难相关事件发生率更高 但大多数事件的程度为轻 中度 且无需治疗可自行缓解替格瑞洛应慎用于心动过缓的高危患者替格瑞洛治疗期间肌酐水平可增加 应在1个月后检查肾功能 此后再按照医疗实践进行常规检查请参考说明书中的所有注意事项和警告 WallentinL etal NEnglJMed 2009 361 1045 1057 BRILIQUE SummaryofProductCharacteristics 2010 合理使用替格瑞洛 替格瑞洛在欧洲获批的适应证 替格瑞洛与阿司匹林联合 适用于急性冠脉综合征患者预防动脉粥样硬化血栓形成事件 不稳定性心绞痛 非ST段抬高心肌梗死 NSTEMI 或ST段抬高心肌梗死 STEMI 包括接受药物治疗 行经皮冠脉介入 PCI 或冠脉旁路移植术 CABG BRILIQUE SummaryofProductCharacteristics 2010 如果出现临床指征 替格瑞洛慎用于下列患者 在替格瑞洛给药24小时内与可导致出血风险增加的药物合用 如 非甾体类抗炎药物 NSAIDs 口服抗凝和 或纤维蛋白溶解药物 禁忌证 替格瑞洛的禁忌证对活性成分 替格瑞洛 或任何辅料过敏活动性病理性出血颅内出血史重度肝功能受损与强CYP3A4抑制剂合用 如酮康唑 克拉霉素 奈法唑酮 利托纳韦和阿扎那韦禁用 合用可导致替格瑞洛暴露的大幅度增加 BRILIQUE SummaryofProductCharacteristics 2010 注意事项和警告 替格瑞洛的注意事项替格瑞洛用于已知出血风险增加患者中 需要权衡出血风险和预防动脉粥样化血栓形成事件的获益替格瑞洛应在择期手术前7天停用替格瑞洛应慎用于哮喘和 或COPD病史的患者替格瑞洛应慎用于心动过缓高危患者替格瑞