单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用.doc

单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用【摘要】单克隆抗体在一段相当短的时间内成为治疗癌症的主流方法。它们的第一个用途是作为致癌受体酪氨酸激酶受体拮抗剂，但今天单克隆抗体已成为长期寻求的有效化疗药物靶向递送的载体并作为操纵抗癌免疫反应的功能的强大的工具。在临床上有更加可喜的成果，未来将有可能看到持续增长治疗性抗体和它们的衍生物的发展。由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著，为抗肿瘤治疗开辟了一条新的途径，因此成为近年来研究的热点药物之一。单克隆抗体抗体是由B 淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B 淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗，易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。单抗药物治疗主要是利用其靶向性来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗药物。但是，单抗药物还存在一些尚未解决的问题，最突出的问题是如何降低单抗的免疫原性，单抗的异源性所引起的抗体反应，不但降低了单抗的效价，而且会给患者带来严重的后果。因此，对异源性单抗进行改造以及人源性单抗的研制成为单抗研究的重要方向1.EGEG疗法表皮生长因子受体EGFR是一种细胞表面蛋白，与多种癌症密切相关，也是癌症治疗的主要靶标。基因编码信息被翻译为特定蛋白，不过，许多蛋白必须经由翻译后程序激活，比如自身磷酸化。蛋白激活影响着许多重要的细胞过程，包括细胞增殖、分化和迁移。若EGFR出现故障使这些过程脱离控制，就会导致癌症。然而，尽管EGFR与癌症有着密切关联，人们对EGFR的激活机制还并不完全了解。受体酪氨酸激酶是一个细胞表面受体大家族，EGFR也是其中一员。EGFR有一个细胞外的配体结合域，和一个细胞内的激酶区域 。EGFR激活是其配体EGF结合到配体结合域，诱导受体二聚化，随后二聚体的两个激酶区域相互磷酸化。因为在相对较低的浓度下，即使没有EGF诱导的二聚化，单独的激酶域在溶液中也能自激活。二聚化是指两个同样的分子聚合形成单个化合物。研究发现，除了配体EGF结合以外，EGFR激活还需要EGFR跨膜螺旋和细胞膜附近区域发生结构偶联。正是这种结构偶联，允许配体存在时EGFR发生二聚化。2.HER2疗法癌症免疫疗法又称为生物疗法，主要是利用某些免疫机制对抗癌症疾病，这种治疗方法大约可以分为三个方面，其一是单克隆抗体，第二是癌症疫苗及其它主动免疫治疗，最后是非专一性免疫治疗和其它佐剂。其中抗体，一度曾被称为是癌症治疗的“神奇子弹”，多年前就已经有临床数据显示单抗药物对于肿瘤治疗效果显著。抗原与细胞表面受体结合，引发免疫系统生成对应的抗体，从而靶向和杀死细胞，因此靶向癌细胞中某个受体的抗体药物，能靶向杀死癌细胞，同时激活免疫应答。癌症免疫疗法采用的单克隆抗体（mAb）是一种人造抗体，通过设计可以结合到某个特异性癌症抗原上，目前癌症领域已经有11种单克隆抗体得到了批准，大部分都是过去十年间获批的。使用最广泛的就是用于治疗HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗 (Herceptin)，以及用于治疗某些特殊淋巴瘤和白血病的利妥昔单抗 (Rituxan)。其中曲妥珠单抗 (Herceptin)是第一个也是唯一一个被批准用于治疗转移性乳腺癌和早期乳腺癌的人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体，被广泛应用于各期HER2阳性乳腺癌的治疗。这种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体能选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。而利妥昔单抗 (Rituxan)则是针对非何杰金氏淋巴瘤的抗体药物，淋巴瘤大体上可分为何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤在所有癌症的发病率及死亡率中，高居第五位，而且在过去二十年，它的盛行率不断地增加。利妥昔单抗是美国第一个被允许用来治疗癌症的单株抗体，它可以强化病人的免疫机能，来锁定及摧毁癌细胞。3.新型抗体技术3.1双特异性抗体目前已经采用了越来越先进的抗体工程技术，研制更有效的治疗方法，比如有研究组就发现了一种称为双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs），这种抗体能结合两个不同的肿瘤抗原，或者一个肿瘤抗原和肿瘤微环境中的另外一个靶标上，譬如免疫系统杀伤细胞。这种具有双特异性的抗体杂合子在功能上是单价的，化学结构上是双价的，优于传统的单克隆抗体。目前FDA批准上市的首个双特异性抗体药物是Blinatumomab，Blinatumomab是BiTE（双特异性T细胞衔接器，bispecific T-cell engager）抗体药物，同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD13抗原。用于治疗费城染色体阴性（Ph-）复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。此外，Blinatumomab也由此成为了世界上第一种获得FDA批准的CD19药物。3.2抗体偶合药物另外还有一种单克隆抗体，能携带一种对癌细胞有毒的载体，比如放射性核素，其它药物，毒素，或者酶。还有研究还提高了抗体的容量，使之能被细胞吸收，从而结合在细胞内的抗原上，而不仅仅是细胞表面的抗原。3.2.1放射免疫偶联物放射免疫治疗(RIT)是以单克隆抗体为载体 ,以放射性核素为弹头 ,通过抗体特异性结合肿瘤细胞相关抗原 ,将产生高能射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞 ,实现对肿瘤的近距离内照射治疗。RIT利用携带放射性核素的单克隆抗体特异地结合到病灶部位 ,减少了对正常组织的损伤。90Y ibri2tumomab是第1个被 FDA批准应用于临床的放射免疫制剂 ,主要用于复发的淋巴瘤患者或对单独应用利妥昔单抗疗效不佳的患者。3. 2。2免疫毒素免疫毒素是用化学方法或基因工程方法将肿瘤选择性单抗与经修饰的多肽毒素共价连接而成的肿瘤治疗药物。免疫毒素可与肿瘤细胞表面受体或与细胞表面的靶抗原相结合后内化 ,继而在胞内抑制细胞蛋白质合成 ,导致肿瘤细胞死亡。毒素有很多种 ,如植物毒素、 细菌毒素、 动物毒素 , 其中引用最广泛的是植物毒素中的白喉毒素。美国 FDA已经批准了白喉毒素与白细胞介素 2 重组的免疫毒素 ONTAK(DAB3892I L2) ,用于治疗人皮肤 T细胞淋巴瘤13214 。3. 2.3化学免疫偶联物单抗是药物良好