儿童急性感染性腹泻.doc

儿童急性感染性腹泻药物治疗的作用Eduardo Salazar-Lindo摘要急性感染性腹泻是儿科常见疾病，临床严重程度各异。除补充流失的体液和电解质是治疗疾病的基础外，最好建议使用口服补液盐进行治疗，并且坚持继续喂养与患儿年龄相符的食物是治疗疾病的基础。本文综述了抗菌生药素和非抗菌药生素治疗儿童急性感染性腹泻的疗效。除霍乱外，没有必要使用抗生素菌药治疗水样腹泻，抗菌药生素适用于志贺氏杆菌感染而导所致的侵袭侵染性腹泻。在非抗菌生素类的止泻药中，消胆胺，洛哌丁胺和水杨酸铋在临床应用中对疾病无缓解不存在叠加效应作用，当但应用于治疗儿童腹泻时，有可能会导致严重副作用。消旋卡多曲和蒙脱石是两种可用于儿童的安全、有效的止泻药，在口服补液剂盐的基础上加用这些药物可缩短腹泻时间，减少排便量，以达到医生及父母所期盼的治疗目的。在研的新型止泻药正在进行相关的临床试验目前新型止泻药正在研发，还处于临床试验阶段。关键词腹泻 口服补液剂盐 止泻药 环丙沙星 消胆胺 洛派丁胺 水杨酸亚铋 蒙脱石 消旋卡多曲 霍乱 志贺氏杆菌 轮状病毒Disclosure: The author has no conflicts of interest to declare.Received: 9 October 2009 Accepted: 20 October 2009Correspondence联系方式: Eduardo Salazar-Lindo, Av. El Polo 740, Of. C-410, Surco, Lima 33, Peru. E: 急性感染性腹泻是儿科常见疾病，临床严重程度各异。有的时患者出现轻度症状，数小时而后就消失退；但有时有的患者会在短时间内出现脱水，酸中毒，血钾缺乏丢失或败血症，或若持续多天可导致营养流失。由于发病突然且可引起一系列警告性症状如发热和呕吐等，因此即便是轻度腹泻轻度症状也可使患者亲属感到不安。例如，据估计在北美和欧洲的到急诊室，就诊的有4-8%的5岁以下儿童中有4-8%均因患有因急性腹泻就诊1,2。由于该疾病可导致高住院率或死亡率，从而使发展中国家的医疗负担在不断加重3,4。因此,及时、安全、有效地治疗儿童急性感染性腹泻对他们的身心健康是至关重要的。本文旨在讨论使用口服补液剂的同时，加用抗菌药生素和非抗菌药生素用于治疗儿童急性感染性腹泻的疗效。临床症状腹泻是指粪便比正常情况下更变稀、排便频率更高增加。临床上腹泻可能伴有或不伴有粘液和血液。“水便”通常是指粪便无粘液或血液出现，反之则称为“痢疾”或“血便”。急性腹泻通常可持续1-7天，若未进行适当治疗，持续时间可能更长。持续性迁延性腹泻指腹泻持续14天以上。部分患者腹泻持续时间长是因为感染介质在肠道中长时间停留，或宿主年龄太小或营养不良，不能快速有效地抵御初始感染原5。感染性腹泻致病机制发生水便的根本原因是过量的水由小肠流至大肠，从而影响大肠对水的吸收力。未吸收的溶质或过量分泌的氯离子或随附离子导致肠腔渗透压增大，从而使小肠中潴留过量的水6。有假设认为成熟的肠细胞被感染性微生物破坏时，如轮状病毒破坏，被囊泡后由肠隐窝中转运出的未成熟细胞替代，从而造成肠对消化营养物的暂时性吸收不良7。更多近期动物模型研究表明轮状病毒感染能在不破坏肠细胞的情况下，直接增强抑制双糖酶活性或抑制Na+/葡萄糖共转运载体(SGLT1)，从而导致碳水化合物吸收不良9。氯离子过量分泌的原因是肠毒素活性不仅影响了作用于肠细胞自身，也影响了及肠神经系统6的结果。肠毒素能使肠细胞刷状缘上的1或2个氯离子通道开放10,11。霍乱弧菌 毒素和大肠杆菌LT1, LT2, STa 以及 EAST1毒素能增加肠细胞内c-AMP或c-GMP的肠细胞内浓度,从而使囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)调控的氯离子通道开放6,12,13。另外，霍乱毒素促使肠神经原、肥大细胞和肠嗜铬细胞释放神经递质，进而增加氯离子分泌10。轮状病毒NSP4、肠毒素和副溶血性弧菌TDH通过诱导增加细胞质内钙浓度，使钙激活活性氯离子通道(CaCC)开放14,15,16。过量分泌的氯离子促使钠离子从细胞内转运至肠腔，从而出现跨膜透壁电位差6。肠腔内过量的氯离子、钠离子、其他离子和未吸收营养物质，以及平衡渗透压的水共同构成水便。感染介质入侵肠壁是出现血便的主要原因。微生物入侵时诱发感染一系列炎症反应，包括如释放促炎细胞因子，其使白细胞从血液进入上皮内，白细胞通过细胞旁路进入肠腔，入侵微生物细胞内并扩散，最终导致上皮细胞坏死17,18。黏膜浅表溃疡形成后，暴露黏膜下层，易有出血风险19。含有白细胞和血液的黏液渗出物形成后随大便排出体外。在感染介质中，志贺氏杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌和副溶血性弧菌都能导致炎症性腹泻伴血便性腹泻。口服补液剂尽管临床分型、患者年龄和疾病严重程度均不相同，治疗急性腹泻的基础是及时补充流失的水和电解质，目的都是纠正或预防脱水，防止患者死亡或进行性伤害。使用口服药服补液便可为大多数患者补充水和电解质。同时发病早期或轻度患者在每次腹泻和喂养（包括为婴儿母乳喂奶）后保持饮水量便足以治疗20。如果腹泻病情加重，口服含有钠离子、钾离子的葡萄糖-电解质溶液即可21。口服补液剂的作用机理是钠离子和葡萄糖通过肠细胞刷状缘的蛋白质载体SGLT1被共同转运。这个转运系统在大多数肠道感染疾病中未受任何影响6。由于钠离子和葡萄糖从肠腔内转运至细胞内而后进入血液，该过程促使小肠吸收水分，同时也对钾离子和碱（柠檬酸盐或碳酸氢盐）吸收良好。因为这种简便、有效和经济的疗法，大量患者得以康复22。 使用药物治疗急性腹泻的现状临床上减轻腹泻病症（排便量和病程）对治疗或预防脱水、酸中毒和钾缺乏症至关重要。如果排便量大、排便频繁并且补液不充分的话，患者容易在短时间内发生脱水23。口服补液溶剂（ORS）不能缓解腹泻严重度，甚至可能增加排便量和腹泻病程27。在病毒性胃肠炎，一些ORS中被未被吸收的葡萄糖，可能转运至Na+/葡萄糖共转运载体(SGLT1)受损处9，增加排便量，从而另需静脉注射以补救使用口服补液剂治疗的患儿28,29。ORS未能有效缓解腹泻是可以理解的，因为其仅能有效恢复众多生理屏障中的一种，而且在治疗腹泻的长期过程中仅使用这一种药物30,31。反而一些无效甚至有毒副作用的止泻药和抗生素通过处方或非处方购买而被大量使用 32-35。一项在墨西哥城进行的日常调查显示，287名在过去2周内曾患腹泻的被调查者中， 32.37%患者使用过抗生素；但仅有5%患者便中无有肉眼可见的便血，可以提示可使用抗生素治疗。另外，此研究中向医生咨询过病情的患者比未咨询过的患者使用抗生素治疗的可能性高出6倍32。自行用药的患者更可能错误用药或用药不足32。一项在埃及进行的一项研究，的调查，了对9711名母亲，其儿女曾在过去24小时内发生腹泻，结果的患儿母亲的调查显示，高达54.2%的儿童至少使用了最少一种药物治疗，其中一半儿童使用了2种药物，使用ORS的儿童仅为22.6%33。一项在巴基斯坦喀拉蚩进行的一项观察性研究，对共入组966名医生（28名儿科医师，62名全科医生）和腹泻患儿的观察性研究，结果表明，全科医生和儿科医师处方药物的比例分别为：ORS 52%和51%，抗菌药41%和36%，抗阿米巴药26%和22%，止泻药48%和29%34。一项1998年10月和1999年2月间进行的研究，对调查了来自29个欧洲国家2997名初级护理医师和驻院儿科医师（假设他们即将治疗一位6个月的急性水泻且脱水患儿）的调查发现，84%医生表明将使用口服补液剂来治疗患者脱水，22%医生使用止泻药，44%推荐使用抗菌药35。很显然，目前需要一种安全、有效的药物作为补液剂的补充用药治疗腹泻。医生和患者都希望腹泻能马上治愈30。对健康专家进行更系统的临床管理培训以及对家长进行适当的腹泻健康教育，将有助于减少治疗腹泻儿童过程中的错误用药36,37。但是，想通过这些教育计划来改变个人对于腹泻和腹泻管理的理解是相当困难的38。表1 止泻药分类（根据作用机制）肠动力抑制剂氯苯哌酰胺苯乙哌啶腔内药（黏土吸附剂和其他结合树脂）硅酸盐（白陶土，蒙脱石）消胆胺分泌抑制剂脑啡肽酶抑制剂（消旋卡多曲）水杨酸铋生长激素抑制素类似物（奥曲肽，兰瑞肽）5-HT抑制剂（恩丹西酮，酮色林）钙调蛋白抑制剂（氯丙嗪，扎达来特）氯压定茚甲新吲哚美辛CFTR氯离子通道阻滞剂（格列本脲，噻唑烷酮，sp-303)抗菌药在急性腹泻治疗中的作用没有必要使用抗菌药来治疗急性水泻，这么做也是不合适的。抗菌药无效是大部分患者治疗失败的原因。据全球各医院的卫星医院报告，5岁以下住院治疗的腹泻、脱水患者中，多于40%的患者是由于轮状病毒感染39。诺如诺瓦克病毒曾被认为是在特殊环境下导致不定时散在发病的主要原因，如巡航舰或娱乐场所。但现在认为它是继轮状病毒之后导致腹泻、脱水儿童住院的第二大原因40。轮状病毒导致的消化道炎症的临床表征很独特:宿主通常为婴儿，早期主要症状为呕吐，腹泻伴水便（无黏液或血液），轻度发热41。另外，如果一个患儿同时伴有呕吐、水泻和发热，是轮状病毒感染的概率为56%42。但是，在临床实践中辨别是由那种病毒或还是细菌导致的急性水泻通常是不可行的。如果怀疑某种细菌导致腹泻，在处方抗菌药前应慎重考虑疾病严重程度、所选药物与细菌之间可能发生的反应、花销药物价格、药物副作用和抗药性43。抗菌药只可用于治疗特定肠病原体导致的腹泻和特定疾病严重度，应对使用该法治疗的每位患者进行临床评价。霍乱和志贺氏菌病等少数胃肠道感染使用抗菌剂便可显著减轻疾病，减少并发症风险以及抑制传播，。霍乱和志贺氏菌病就是这类感染中的两种。在一项早期的安慰剂对照临床试验中，Pierce等人发现严重霍乱成人患者每6小时口服500mg四环素，持续两天后，平均排便量由安慰剂组的13.5升降至四环素组的3.9升，下降了71.1%；平均病程从对照组的75.5小时减至四环素组的31.6小时44。20年后在同样人群中进行的实验中，Rabbani等人发现，严重霍乱成人患者口服单剂量1g四环素后，与安慰剂组相比，总排便量、腹泻病程和微生物分泌均明显降低45。在以上2次试验中，也评估了呋喃唑酮治疗霍乱的有效性：第一个试验中呋喃唑酮的有效性与四环素基本相同44，而第二个试验中呋喃唑酮的有效性与安慰剂相似45，表明霍乱弧菌与许多其他细菌肠病原体一样，随着时间能对特定抗菌药产生抗药性46。对疑似或确诊霍乱的现有标准疗法为除了加强补液外，还应使用霍乱介质在某特定区域敏感的抗菌药47。志贺氏杆菌感染通常比较危急，若没有进行及时有效的抗菌治疗，可使病程延长伴引起严重营养不良，最终导致死亡。与霍乱不同，志贺氏杆菌感染导致死亡的原因不是脱水，而是局部或系统并发症如志贺氏菌病菌痢8,49，继发性败血症50,51，中毒性巨结肠伴穿孔52，尿毒症53-55以及脑病伴癫痫56,57。经证实，志贺氏杆菌感染除了使儿童食欲下降、进食减少从而导致营养不良和发育迟缓外，还可导致肠腔血清蛋白流失58,59。 志贺氏杆菌能诱导发生感染后肠易激综合征，初始感染持续时间越长，诱发风险越大60,61。WHO推荐疑似志贺氏杆菌感染时一定要使用抗菌药治疗62。 这种方法能针对缓解因没有及时有效治疗志贺氏杆菌感染带来的机体损伤。在实际治疗中，推荐将大多数血便腹泻患者当作志贺氏杆菌感染治疗，因为通常无法将其与其他血便病因区分开来。环丙沙星是抗菌药的首选62，不推荐使用氨必西林、氯霉素、四环素、氧苄二氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑和萘啶酸，因为志贺氏杆菌可对这些抗菌剂产生抗药性46,63-66。非抗菌生素类止泻药的作用在清楚了解腹泻致病机制后，才能更容易地找到一种有效、安全的止泻药67-69。必须停用一些在体外或动物模型中减少肠分泌的止泻药物，因为其对排便量的减少作用小或者在临床中发现其副作用超出了其临床预期有效值70,71。非抗菌止泻药可根据作用机制分为3种（见表1）。氯苯哌酰胺洛哌丁胺和盐酸苯乙哌啶是人工合成兴奋剂，能改善肠运动。他们通过减缓肠运动，暂时延长液体在肠腔停留时间，从而使肠道有更多的时间吸收或延缓排便72,73。众所周知，氯苯哌酰胺洛哌丁胺是非处方药，被大量用于治疗腹泻。体内74和体外75研究表明洛哌丁胺氯苯哌酰胺可能有抑制分泌活性。已有300多例发表了的临床研究报告提示洛哌丁胺用于治疗感染性腹泻的疗效。在12岁以下感染性腹泻儿童中进行的13项安慰剂和洛哌丁胺的对比试验进行荟萃分析后发现，与安慰剂对比，使用洛哌丁胺治疗的患者腹泻病程缩短了0.8天，24小时内排便量更少。洛哌丁胺组中的927名儿童有8名小于3岁，安慰剂组中764名患者未发现严重副作用（肠梗阻、嗜睡或死亡）。已有相关报道称婴儿使用洛哌丁胺治疗腹泻后，可能会出现坏死性小肠结肠炎，肠梗阻和肠穿孔。显然包括死亡在内的可能发生严重副作用的风险已远远超出其止泻作用。目前洛哌丁胺的儿科静注配方尚未注册，并且已在世界多国退市。苯乙哌啶也因药理特性导致的副作用如肠梗阻，而被禁用于侵染性腹泻。苯乙哌啶。treatment of infectious diarrhoea. A meta-analysis of 13 trials thatcompared loperamide against placebo in children under 12 years of agewith infectious diarrhoea found that those on loperamide had shorterduration of diarrhoea by 0.8 days and a lower stool count at 24 hourscompared with patients who received placebo.76 Eight children out of927 in the loperamide group, all under three years of age, and none of764 in the placebo group developed a serious adverse event (ileus,lethargy or death). The occurrence of necrotising enterocolitis,77intestinal obstruction78 and bowel perforation79 in infants after takingloperamide as treatment for diarrhoea has been reported. Clearly, therisk of severe side effects, including possible fatalities, with loperamideoutweighs its modest antidiarrhoeal effect. Currently, the paediatricformulation of loperamide in drops is unregistered能通过血脑屏障被人体吸收，因此能导致中暑神经系统副作用并可能出现成瘾性。苯乙哌啶为处方药，最好不要在儿科使用。由于腔内药不能增加大便粘稠度也不能减少大便含水量，因此普遍认为这类药物的止泻疗效微弱，如陶土-果胶混合物和凹凸棒石。即便这些药物被认为无毒，它们在改善大便粘稠度时可能会诱导补液延迟。 and has beenwithdrawn in most parts of the world.80 Diphenoxylate has alsobeen linked to side effects related to the pharmacologically createdintestinal stasis and is thus contraindicated in invasive diarrhoeas.81吸附剂如阳离子交换树脂消胆胺能将其氯离子与肠腔中的胆汁酸置换，并结合于树脂中。吸附剂被广泛用于治疗高胆固醇血症和肝功能衰竭导致的瘙痒。在细胞培养和动物模型中消胆胺考来烯胺表现出的超强结合能力也在与细菌内毒素结合时得到体现，如大肠杆菌ST, LT毒素和霍乱毒素，说明消胆胺考来烯可能有止泻作用。Diphenoxylate is well absorbed, crosses the bloodbrain barrier andmay cause central nervous system (CNS) side effects and, potentially,addiction. Diphenoxylate requires prescription and should preferablynot be used in children.Intraluminal bulk-forming agents such as kaolinpectin mixture andattapulgite are generally considered not very effective antidiarrhoealsbecause they merely strengthen the consistency of stools withoutactually reducing their water content.82 Although these agents areregarded as innocuous, they can potentially cause some harm whenthe apparent improvement of stool consistency induces delayedreplacement of the fluid lost. Adsorbent agents such as the anionexchangeresin cholestyramine, which exchanges its chloride anionswith bile acids in the intestinal lumen and binds them in the resinmatrix, are primarily used to treat hypercholesterolaemia and torelieve the pruritus associated with liver failure.83 This strong bindingproperty of cholestyramine was shown in cell culture and animalmodels to also work by binding bacterial enterotoxins such as E. coliST, LT toxins84 and cholera toxin,85 suggesting that cholestyramine mayhave antidiarrhoeal properties.表2 理想止泻药特性和部分现有止泻药参数对比特性参数洛哌丁胺氯苯哌酰胺水杨酸铋蒙脱石消旋卡多曲现有感染性腹泻发病机理的知识能明确清晰解释药物的作用机制用于治疗感染性腹泻机理减少过度分泌是否是是破坏致病因子以防御微生物感染否否是否无论是否有感染原入侵疗效均显著与单用口服补液剂相比，明显减少排便量否是是是与单独使用口服补液剂相比，可在使用24-30小时后康复率达50%否否是是起效快初始剂量便可缓解腹泻，时序检验显示与单独使用口服补液剂相比康复率曲线明显未检测否是是安全性高（无局部或全身副作用如便秘或CNS副作用）出现抗抑制肠动力副作用-便秘是否否否其他组织中出现药理学活性的全身性副作用是可能否否不干扰口服补液剂疗效脱水临床表征在口服补液剂后4-6小时消退，并可继续喂养未检测是是是一项在智利86和芬兰87-90急性腹泻儿童中进行的对照临床试验表明，消胆胺能缩短腹泻病程并且耐受良好。但是在一项已完成的研究中发现，如果在脱水未被纠正之前使用消胆胺，可能恶化或延长代谢酸中毒89。因此最好建议不要同时使用消胆胺和ORS，因为消胆胺能用其氯离子置换ORS中的碳酸氢盐，从而干扰酸中毒纠正过程。同时应注意到发现使用消胆胺用于治疗体液容量减少症或肾脏血流减少的患者可能会导致高氯血症或代谢性酸中毒91,92。蒙脱石是一种多层天然黏土吸附剂93。体内或体外实验表明，与其他黏土吸附剂不同，蒙脱石不仅能结合与吸附水份分子上，还能结合在吸附病毒94和细菌毒素95,96上，有效抑制细胞因子诱导的肠道炎症97。数个临床试验已经证明蒙脱石能有效缩短腹泻病程98-101。近期在秘鲁和马来西亚进行的了2个多中心、双盲、安慰剂对照的试验，共入组由602急性腹泻伴脱水儿童参与的，试验显示2个多中心、双盲、安慰剂对照的试验表明，蒙脱石能显著缩短腹泻病程、减少排便量，且安全性、耐受性均良好102。奥曲肽, 兰瑞肽, 酮色林, 氯丙嗪和茚甲新中部分药物有抑制分泌作用，这里不多做介绍。它们主要用于治疗严重难治性慢性腹泻。由于它们可导致严重副作用，因此慎用于治疗儿童急性水样腹泻的治疗69。扎达来特, 一种有抑制分泌抑制作用的钙调素拮抗剂,经过临床试验证实，尤其在旅行者腹泻中，其治疗腹泻的疗效基本与安慰剂或氯苯哌酰胺洛哌丁胺相似103-105。新进新近研发的分泌抑制剂，如CFTR氯离子通道阻滞剂, 倍受热议71,106。水杨酸铋(BSS)是一种兼备抗菌和分泌抑制作用的非处方药107,108。在急性腹泻儿童中进行的3个临床试验109-111表明，BSS能显著减少总排便量、缩短腹泻病程。在秘鲁110和Banglasdeh111进行的研究表明BSS在疾病晚期方可发挥止泻作用，说明不具有抑制分泌抑制作用。由于临床疗效甚微以及可能导致出现赖氏综合征112，不推荐使用BSS治疗儿童腹泻。消旋卡多曲,先前被称作醋托泛，是一种分泌抑制剂，其不会影响肠运动113-115，对中枢神经系统也不造成任何影响116。消旋卡多曲的研发是通过透彻了解内源性类阿片活性肽（脑啡肽）在调控肠道分泌中的作用后完成。脑啡肽是一种神经递质，能结合并激活肠内d-受体，降低c-AMP活性117进而调控电解质分泌118。但是内源性脑啡肽能被肠内脑啡肽酶（肠道中富含的肽链内切酶）快速降解113。消旋卡多曲通过抑制脑啡肽酶,达到保护内源性脑啡肽达到抑制分泌抑制的作用119,120。在秘鲁121和法国122进行的2个随机、双盲、安慰剂对照试验评估了消旋卡多曲在治疗使用口服补水剂后的急性水样腹泻婴儿和儿童患者时的疗效和耐受性。两个研究均发现消旋卡多曲显著降低48小时平均排便量，秘鲁降低了为46%121，法国降低了为50%122。无论便中有无轮状病毒，疗效均相似。在秘鲁进行的研究也发现，消旋卡多曲组的腹泻平均病程明显缩短于消旋卡多曲组121。药物在两个研究中耐受良好。小结急性感染性腹泻是儿科常见疾病。除了补充体液和电解质流失，最好建议使用口服补液剂，同时继续喂患儿及与年龄相适应的食品是治疗疾病的基础。本文综述了抗菌药和非抗菌药治疗儿童急性感染性腹泻的疗效。除了霍乱，没有必要使用抗菌药治疗水样腹泻，抗菌药适用于志贺氏杆菌感染而导致的侵袭侵染性腹泻。非抗菌止泻药中，消胆胺，洛哌丁胺和水杨酸铋在临床应用中对疾病无缓解作用，而且但应用于儿童有可能会导致严重副作用。消旋卡多曲和蒙脱石是两种可用于治疗儿童腹泻的安全、有效的止泻药，在口服补液剂的基础上加用这些药物可缩短腹泻时间，减少排便量，以达到治疗目的。目前新型止泻药正在研发，还处于临床试验阶段。表2综合列出了各种止泻药的特征，为为了使用安全有效的止泻药治疗儿童感染性水样腹泻，提供选择安全有效的选择，表2综合列出了各种止泻药的特征以供选择。参考文献1. 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