海洋抗癌药ET课件.ppt

Et 743 小组成员 易海玲李彦霞冯阳 1 综述框架 产品介绍生产工艺现状及展望 1 2 3 3 2 1 1概念 ET 743是从加勒比海鞘中分离得到的一种四氢异喹啉生物碱类化合物Ecteinascidin743的简写 用于治疗软组织肉瘤 3 1 2简介 Ecteinascidin 743是1969年从加勒比海海鞘中分离提取到的海洋生物碱 抗肿瘤活性比目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物的作用活性高出1 3个数量级 该药由PharmMar和OrthoBiotech公司联合开发 于2007年7月被欧盟人用医药产品委员会批准上市销售 用于治疗难控制的软组织肉瘤 产品名为Yondelis 作为治疗卵巢癌的孤药 4 1 3药用机理 使DNA双螺旋小沟处鸟嘌呤的N 2烷基化 阻断DNA的复制和合成 抑制肿瘤细胞分裂生长 抑制遗传修复途径 干扰细胞周期导致p53依赖性的程序性死亡 扰乱肿瘤细胞微管网络在DNA和拓扑异构酶 之间引起交联 5 2生产工艺 生物分离化学合成 6 2 1自然提取 逆流层析 乙醇浸提 二维核磁共振 7 虽然自然提取操作相对比较简单 但是获取量极少 最高获取量为0 0001 为满足前期科研的需求 欧洲对海鞘进行了大规模养殖 8 2 2 1化学合成全合成 目前只有四个小组完成化学全合成 1996年 Corey课题组经40多步反应完成全合成 总收率0 53 2002年 Endo等经40多步反应完成全合成 总收率提高到0 78 2006年 报导了2个全合成完成案例 将反应过程缩减到31步 收率提高到了1 7 9 以上化学全合成步骤较为繁琐 反应要求的条件还无法达到工业化生产的要求 现阶段的合成方法还不能解决药源问题 但是ET 743化学全合成方法任然值得大家的关注和重视 具有巨大前景 10 2 2 2化学合成半合成 2000年 Cuevas等由cyanosafracinB为起始原料进行了半合成研究 共经过21步反应以1 0 的总收率得到ET 743 作为如今药物的来源 11 12 原料cyanosafracinB与ET 743相似的五环骨架和五个正确的手性中心 只须对其它部位的取代基进行结构修饰 cyanosafracinB可以通过发酵的方法由荧光假单胞菌大量获得 荧光假单胞菌 13 3现状及展望 毒副作用使用效果抗肿瘤谱结构类似物抗肿瘤研究 14 3 1毒副作用 在使用较大剂量 1 5mg m2 药物治疗时会出现中性白细胞减少 可逆的肝酶升高 呕吐和疲劳等副作用 有研究表明间断给药优于持续给药 固临床上通常使用每三周1 5mg m2的剂量 在未来用药中通过剂量控制或对药物进行有利的化学修饰等 使病人对药物有更好的耐受性 15 3 2使用效果 对无恶化的肿瘤用ET 743在生存期方面明显优于常规用药 对恶性肿瘤常规化疗 阿酶素和异环磷酰胺 无效患者用药 50 患者延长1年生存期 29 3 生存期达到两年以上 16 有研究表明ET 743与阿霉素有很好的协同作用 如与柔多比星对纤维肉瘤联合用药比单独用药活性有显著增强 未来可运用其协同作用与常规药物配合使用 更大的提高病人的生存率 17 18 3 3抗肿瘤谱 在体外活性测试中 ET 743对包括白血病 黑素瘤 宫颈癌 肺癌 乳腺癌 软组织肉瘤 结肠癌 卵巢癌 直肠癌 肾癌 非小细胞肺癌及前列腺癌等肿瘤细胞都显示良好的抑制活性 19 所以 可以通过体内的抗肿瘤活性研究 以及与抗癌药物的协同作用 将ET 743运用到对其他肿瘤细胞治疗中 作为其他肿瘤的主导或辅助用药 20 3 4结构类似物抗肿瘤研究 加勒比海鞘中的结构类似物 ET 729 ET 745 ET 759A ET 759B ET 770 其他天然结构类似物 ET 722 ET 736 ET 734 N12氧化物 ET 594 ET 597 ET 583 ET 596 21 通过对结构类似物的抗肿瘤研究 发现都具有肿瘤细胞毒活性 虽活性都不及ET 743 但这给予抗肿瘤研究更多的思路 可以通过对类似物不同官能团的保护 去保护及其他修饰等方法开发出更多的更有效的抗肿瘤药物 22 在该药物上市的几年里每年均获得十亿美元的产值 而该药仅用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌 在拓宽该药物治疗范围后或取得更多的优秀的抗肿瘤药物 产值必将按数量级的增加 在该药物上市的几年里每年均获得十亿美元的产值 而该药仅用于