药理学讲义5 执业药师.doc

第五章抗微生物药概论概述分为两部分：1.抗菌药（总论+各论，先各论后总论）2.抗真菌、病毒、结核、寄生虫、肿瘤药（难！） 概论1.常用术语抗菌谱、抗菌活性、化疗指数和抗菌后效应2.抗菌作用机制（1）抑制细胞壁合成（2）影响细胞膜功能（3）抑制蛋白质合成（4）干扰核酸代谢3.细菌的耐药性耐药性种类及产生机制4.抗微生物药的合理应用（1）明确病因，针对性用药（2）根据PK/PD原理指导临床用药（3）根据患者生理病理情况合理用药（4）严格控制抗菌药物的预防应用（5）防止和杜绝抗菌药滥用（6）防止联合用药的滥用一、抗微生物药常用术语1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。窄谱抗菌药（窄谱）：仅作用于单个菌种或某些菌属。如异烟肼仅对结核杆菌有效（专情）。广谱抗菌药（广谱）：抗菌谱广泛。如第三代及第四代氟喹诺酮类药。2.抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度；最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%受试微生物）的最低浓度。3.化疗指数：半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。Q：越大越安全？还是越小越安全？A：越大疗效越好，毒性越小；但并非绝对。如青霉素化疗指数高，但可致过敏性休克。4.抗菌后效应（PAE）：当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用。PAE时间越长，抗菌活性越强。二、抗微生物药的主要作用机制（一）抑制细菌细胞壁合成青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽。-内酰胺类和青霉素结合蛋白结合，使转肽酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能合成，造成细胞壁缺失，从而发挥抗菌作用。（二）影响细胞膜功能多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B。与真菌细胞膜上的重麦角固醇相结合，干扰细胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至死亡。（三）抑制蛋白质合成包括：起始、肽链延长和终止3个阶段。1.起始阶段：30S启动复合物形成（mRNA+30S亚基）；70S起动前复合体的形成（30S亚基+50S亚基）；70S起动复合体的形成（由大小亚基、mRNA、tRNA组成），形成合成蛋白质的场所-核蛋白体（rRNA）。【抗菌药物作用点】氨基糖苷类阻止30s亚基和70s始动复合物的形成。2.肽链延长阶段：进位：tRNA进入核蛋白体的受位（A位）；成肽：在转肽酶的催化下，将给位（P位）上的tRNA所携带氨基酸转移到A位上，缩合形成肽键。移位：核蛋白体向mRNA滑动，同时使肽酰基tRNA从A位移到P位。进位成肽、移位【抗菌药物作用点】1.四环素类与30s亚基结合，阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌；2.氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶；3.大环内酯类抑制移位酶，阻止肽链的延长。【前后联系】口诀：30而立四环素，红氯林中50载。3.终止阶段：当mRNA上终止密码出现后，多肽链合成停止，肽链从肽酰-tRNA中释出，mRNA、核蛋白体等分离。【抗菌药物作用点】氨基糖苷类阻止终止因子与A位结合，使肽链不能从核糖体释放出来，使核糖体循环受阻。终止阶段：（四）干扰核酸代谢1.喹诺酮类：抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录；2.利福平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。3.乙胺丁醇：与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA的合成。4.磺胺类药-抑制二氢叶酸合成酶。甲氧苄啶/乙胺嘧啶-抑制二氢叶酸还原酶。5.齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷：抑制病毒DNA合成的必需酶。三、细菌的耐药性微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物药物的侵害，从而使微生物对抗微生物药物的敏感性降低甚至消失。（一）耐药性的种类1.天然耐药性：肠道阴性杆菌对青霉素耐药；铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药；2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药物抑制或杀灭。如：金葡菌通过产生-内酰胺酶对-内酰胺类抗生素耐药（+克拉维酸！）。（二）耐药性产生机制1.产生灭活酶 水解酶，如肽酶，金葡菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解-内酰胺环的-内酰胺酶。【前后联系】-内酰胺酶抑制剂复方制剂奥格门汀（克拉维酸钾+阿莫西林）。钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶。【前后联系】对钝化酶稳定的氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星。2.改变靶部位抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。比如：PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBPs耐药。3.增加代谢拮抗物磺胺药与金葡菌接触后后者可使对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加20100倍与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势金葡菌产生抗药性。4.改变通透性如铜绿假单胞菌对青霉素等有天然屏障作用。胞壁外膜小孔很少，药物不易进入，因此对大部分青霉素和头孢菌素耐药。5.加强主动外排系统大肠埃希菌、金葡菌、铜绿假单胞菌等均有主动外排系统。经其外排引起耐药的抗菌药四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和-内酰胺类。6.其他（1）对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌由于拓扑异构酶的结构改变所致。（2）对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药降低了RNA聚合酶的亲和力。（3）耐红霉素的大肠杆菌存在红霉素酯酶，能酯解红霉素的大环内酯结构。四、抗微生物药的合理应用（一）明确病因，针对性用药1.经验治疗：成人化脓性脑膜炎青霉素、磺胺嘧啶；泌尿道感染氟喹诺酮类、头孢菌素类。2.参考药敏试验结果适当调整。（二）依据PK/PD（药动学和药效学结合模型）原理指导临床用药1.时间依赖性抗生素细水长流TANG：即药物的杀菌活性与药物浓度维持在MIC以上时间的长短有关，而药物浓度继续增高时，其杀菌活性和速率并无明显改变。用药方法：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。2.浓度依赖性抗菌药物一顿管够TANG：杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即药物浓度越高，杀菌作用越强。具有首剂效应，在最小中毒剂量范围内通过提高药物的给药剂量提高临床疗效。用药方法：每天给药一次。（三）根据患者的生理病理情况合理用药1.新生儿：因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差毒性大者尽量避免使用。主要经肝代谢的：氯霉素、磺胺类。主要自肾排泄的：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类。对儿童生长发育有影响的：四环素、氟喹诺酮类。 主要通过肾排泄的抗菌药A.氨基糖苷类B.万古霉素C.磺胺类D.四环素类【口诀TANG】肾脏排泄近四万，撒尿变黄氨糖苷。对儿童生长发育有影响的抗菌药四环素类、喹诺酮类【口诀TANG】四环素，喹诺酮，随便应用害儿童。2.妊娠期：可用-内酰胺类和大环内酯类。3.老年人：避免氨基糖苷类。4.肾功能减退时：避免四环素类、磺胺类、头孢噻啶、氨基糖苷类、羧苄西林、多黏菌素类、万古霉素等。5.肝功能不全患者：考虑肝毒性反应的可能性。（四）严格控制抗菌药物的预防应用禁止抗生素滥用！随便进行预防性抗菌药物治疗，并不能减少感染的发生，有时反有促进耐药菌株生长和导致二重感染的危险，甚至掩盖症状和延误诊断及治疗的时机。预防性应用抗菌药物的适应证：严重创伤、开放性骨折、火器伤、腹内空腔脏器破裂、有严重污染和软组织破坏的创伤等；大面积烧伤；结肠手术前肠道准备；急症手术患者的身体其他部位有化脓性感染；营养不良、全身情况差或接受激素、抗癌药物等的患者需作手术时；人造物留置手术；有心脏瓣膜病或已植有人工心脏瓣膜者，需作手术时。【正确】应在术前、术中给抗菌药物各一次，术后继续用12日。【错误】仅术后才应用效果较差。【小结】要么不用，用就彻底用足！（五）防止滥用抗菌药物1.病毒性感染上呼吸道感染主要为病毒性感染抗菌药无效。即便有细菌感染，也多为自限型的，如急性中耳炎自愈率90%以上；而急性鼻窦炎自愈率70%。2.发热原因不明者不宜用以免临床症状不典型（如：热型）和病原菌不易被检出，延误诊断和治疗。3.一些腹泻、肠炎者腹部受凉引起肠蠕动加快，对乳制品、鱼虾等食物过敏引起的变态反应；胰腺外分泌功能不足，甚至胰腺癌等都会引起腹泻没有细菌感染不应选用抗菌药。4.皮肤和黏膜尽量不在皮肤和黏膜局部应用抗菌药，尤其青霉素等应禁用，头孢菌素应慎用。Q：为什么？A：局部用药易使细菌产生耐药性和过敏反应。新霉素、磺胺醋酰钠、杆菌肽、莫匹罗星专供皮肤和黏膜局部应用确需局部用药才可选用。（六）防止联合用药的滥用1.严格掌握联合用药的指征病因未明而又危及生命的严重感染；混合感染；减缓耐药性的产生；降低毒副作用；免疫功能低下。2.严格控制联合用药的药物间相互作用用药越多不良反应可能性越大。不合理的联用拮抗作用。【实战演习】13A.青霉素B.链霉素C.红霉素D.磺胺嘧啶E.甲氧苄啶1.能够抑制细菌细胞壁合成的药物是答疑编号700844050101【正确答案】A2.能够阻碍细菌二氢叶酸合成酶的药物是答疑编号700844050102【正确答案】D3.能够阻碍细菌二氢叶酸还原酶的药物是答疑编号700844050103【正确答案】E13A.磺胺嘧啶B.氧氟沙星C.利福平D.两性霉素E.红霉素1.与敏感菌核蛋白体结合阻断转肽作用和mRNA位移答疑编号700844050104【正确答案】E2.抑制细菌依赖于DNA的RNA聚合酶，阻碍mRNA合成答疑编号700844050105【正确答案】C3.可与对氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，阻碍