宫颈癌的新辅助化疗优秀课件.ppt

宫颈癌的新辅助化疗 1 医药交流课件 对ESMOGuidelines的解读 2 医药交流课件 对ESMOGuidelines的解读 各种治疗方法的选择 应基于肿瘤的大小及其浸润情况而定 3 医药交流课件 IA1期 根据病人的年龄选择锥形切除术或简单的子宫切除术 对有淋巴管受侵的 可推荐行盆腔淋巴清扫术 镜下浸润癌 间质浸润 3mm 水平扩散 7mm 4 医药交流课件 IA1期 对含有至少两项高危因素 间质的浸润深度 淋巴管受侵 大肿块 的病人 术后推荐行盆腔放疗 可同步化疗亦可不同步 对于切缘阳性 宫旁浸润或盆腔淋巴结受累了的 补充同步放化疗是标准治疗 5 医药交流课件 IA2期 手术是标准治疗 对年轻患者可行锥形切除术或子宫颈切除术 对其它病人可行简单或根治性子宫切除术 要行盆腔淋巴清扫 对于切缘阳性 宫旁浸润或盆腔淋巴结受累了的 标准治疗是补充同步放化疗 镜下浸润癌 间质浸润 3mm 且 5mm 水平扩展 7mm 6 医药交流课件 IB1期 没有标准治疗方案 可包括 手术 外照射加腔内治疗或联合放射外科 手术包括根治性子宫切除术 双侧卵巢切除术和盆腔淋巴清扫术 当年轻病人有较好预后因素时推荐行保留生育功能手术 包括子宫颈切除术 其它适合人员为肿瘤最大直径 20mm 同时没有淋巴管和淋巴结受累 肉眼可见病灶局限于宫颈 病灶最大径线 4cm 7 医药交流课件 IB1期 一份入组548人的回顾性分析表明 根治性子宫颈切除术和淋巴清扫术复发率约5 与标准的经阴道子宫切除术疗效相当 术后怀孕率约41 78 但并不是I类证据 联合放射外科 是一个治疗的新观点 通常包括术前的腔内治疗 6 8周后再行手术 如果术后发现切缘阳性 宫旁或盆腔淋巴结受侵 标准治疗应补充同步放化疗 8 医药交流课件 IB2 IVA期 标准治疗是同步放化疗 这种治疗方式在局控率 转移率 无病生存率和总生存率方面比单纯放疗好 肉眼可见病灶局限于宫颈 病灶最大径线 4cm 9 医药交流课件 IB2 IVA期 最近一个涵盖18个试验 3452例病人的meta分析表明 85 的病人是以顺铂为基础的化疗 同步放化疗组提高6 的5年绝对生存率和8 的5年无病生存率 有两个试验甚至得到提高19 的生存优势 IB2 IIA B的病人比III和IVA效果好 转化成5年生存优势是IB IIA期10 IIB期7 IIIB IVA期是3 含不含顺铂的化疗疗效相当 最常用的方案是顺铂40mg m2 w 10 医药交流课件 IB2 IVA期 同步放化疗可以增加急性毒性反应特别是胃肠道和血液系统副作用 文章对晚期副作用没有提及 同步放化疗后的辅助化疗作用未明 外照射加腔内治疗应在55天以内完成 基于MRI的三维腔内治疗可提高局控率 放疗后补充筋膜外子宫切除正在RTOG试验进行评价 11 医药交流课件 IB2 IVA期 新辅助化疗有很大的争议 目前正在EORTC 55994 进行研究 一个meta分析资料表明 新辅助化疗加手术比单纯放疗总生存率好 尽管这样 由于以下两个原因 新辅助化疗不被认为是标准治疗 一个是对照组只是单纯放疗而不是目前标准的同步放化疗 另一个是GOG141试验表明在大肿块IB期病人 用VCR DDP化疗后行根治性子宫切除术和盆腔 大动脉旁淋巴结清扫术并没好处 12 医药交流课件 IVB期 以铂类为基础的联合化疗有潜在的益处 由美国妇科肿瘤学组牵头的一个随机研究 对顺铂加CPT 11不论从中位生存期 中位无进展生存期和总反应率 均优于单用顺铂 有明显统计学差异 肿瘤播散至远处器官 13 医药交流课件 IVB期 由美国妇科肿瘤学组牵头的另一个随机研究 比较了含铂四个方案的优劣 从反应率和无进展生存期方面似乎顺铂加紫杉醇更好 但统计学无差异 14 医药交流课件 要新辅助化疗吗 15 医药交流课件 要新辅助化疗吗 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 16 医药交流课件 要新辅助化疗吗 17 医药交流课件 要新辅助化疗吗 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 18 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 入组18项研究2074人92 患者选自合格的研究所有研究均有生存数据中位随访时间5 7年70 患者分期为 期或 期60 患者淋巴结状态不明 19 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 这些研究中存在明显的异质性可能不适合将所有的研究合在一起分析 20 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 重新进行分组分析结果怎样 21 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 周期间隔 14天和 14天 顺铂的剂量强度 25和 25mg m2 周 22 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 23 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 研究也表明 加与不加新辅助化疗 疗效跟年龄 分期 组织学 分级和一般情况无关 也与顺铂的总剂量无关 24 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 宫颈癌的中位倍增时间是4 4 5天 假如用药方案和剂量强度不是最佳的话 肿瘤虽然缩小 但会加速再增殖 通过细胞分裂 肿瘤体积可能会修复 而且由于细胞动力学的改变 肿瘤可能会对随后的化疗和同步放化疗不敏感 25 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 化疗时间间隔和剂量强度最主要是通过影响肿瘤的克隆干细胞而起作用的 得到阴性结果可能是延迟放疗所致 26 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 27 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 希腊的Tzioras等的Meta分析表明 晚期 宫颈癌患者化疗联合放疗 新辅助化疗联合放疗 与单纯放疗比较 包括22个临床随机试验 3878例患者 在晚期患者中 化疗并未提高生存率 RR 0 95 95 CI 0 83 1 08 I2 38 28 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 分析异质性可能来自早期小样本而且结论自相矛盾的临床试验 去除这些试验将1997 2006年10年间的11个试验合并并检验统计量 无异质性 化疗联合放疗与单纯放疗对生存率影响的RR 0 89 95 CI 0 78 1 02 无统计学意义 29 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 亚组分析 12个试验直接比较新辅助化疗联合放疗与单纯放疗对生存率的影响 RR 1 02 95 CI 0 84 1 24 在晚期患者中 新辅助化疗联合放疗与单纯放疗比较未显示出优越性 30 医药交流课件 问题1 新辅助化疗 放疗Vs放疗 结论 不推荐常规用新辅助化疗加放疗 不能简单地说新辅助化疗 放疗Vs单纯放疗没好处 剂量密集性和剂量强度的增加能改善预后 31 医药交流课件 要新辅助化疗吗 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 32 医药交流课件 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 33 医药交流课件 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 入组5项研究872人97 患者选自随机研究化疗周期间隔 10 21天顺铂的累积剂量 100 300mg m2中位随访5年74 是IB II期 34 医药交流课件 新辅助化疗减少了35 的死亡风险 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 35 医药交流课件 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 5年生存率由50 上升到64 36 医药交流课件 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 年龄 分期 组织学 分级和一般情况与疗效无关 37 医药交流课件 问题2 新辅助化疗 手术Vs放疗 入组样本量小进行亚组分析的意义不大手术组中的一部分病人接受了放疗 可以认为部分病例是三种治疗方法结合与单纯放疗的比较化疗方案陈旧没有行同步放化疗对结论的解读要谨慎 38 医药交流课件 要新辅助化疗吗 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 39 医药交流课件 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 新辅助化疗能缩小肿瘤体积吗 40 医药交流课件 新辅助化疗能缩小肿瘤体积吗 阿根廷人Sardi首先回答这个问题 1986年 他用VBP 21天 cycle 方案治疗8例病人 肿瘤体积减少48 如果改为10天一cycle 则肿瘤体积减少73 5 41 医药交流课件 新辅助化疗能缩小肿瘤体积吗 Sardi随后的随机研究也证明 对一半以上的IB2期大肿块病人 新辅助化疗可以缩小约25 肿瘤体积 42 医药交流课件 新辅助化疗能减少预后不良因素 1993年 Sardi报道了另外一个随机研究 结果表明 新辅助化疗后肿瘤体积明显缩小 p 0 0001 脉管瘤栓比例下降 15 vs 57 p 0 00001 宫旁浸润减少 3 vs 22 p 0 00001 淋巴结转移也明显下降 7 vs 31 p 0 0005 9 的病人达到病理CR 新辅助化疗能减少预后不良因素 43 医药交流课件 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 新辅助化疗既能缩小肿瘤体积 又能减少预后不良因素 是不是第三个问题就不用讨论啦 44 医药交流课件 对 b期 Sardi1997年报道205例新辅助化疗随机研究结果显示 对 b期患者的生存率 81 vs 66 at8years p 0 05 45 医药交流课件 对 b1期 亚组分析显示 对IB1期 新辅助化疗并不能提高8年生存率 82 vs 77 46 医药交流课件 对 b2期 对 b2期 不仅能提高生存率 80 vs 61 at9years p 0 01 而且对提高手术切除率 100 61 61 vs 86 48 56 p 0 01 降低淋巴结转移率 6 vs 40 p 0 0001 脉管瘤栓 10 vs 60 p 0 009 和宫旁浸润 2 vs 34 p 0 001 均有好处 而且可以减少盆腔复发率 23 vs 6 p 0 01 47 医药交流课件 对 b期 作者认为新辅助化疗可能增加了 b2期患者的手术机会 因此 对于 b1期患者 不提倡进行新辅助化疗 48 医药交流课件 对 b期 2006年 Cai等报道在一项中位随访时间为62个月的临床随机试验中 新辅助化疗组5年总体生存率 84 6 高于对照组 75 9 差异有统计学意义 P 0 0112 但研究中部分病人接受术后放疗 生存优势究竟来自化疗还是联合放疗不得而知 49 医药交流课件 对 b期 进一步研究发现 脉管浸润率新辅助化疗组为9 6 对照组27 8 P 0 024 淋巴结阳性率新辅助化疗组为9 6 对照组29 6 P 0 014 然而在宫旁浸润率比较中 新辅助化疗组为3 8 对照组7 4 P 0 679 差异无统计学意义 50 医药交流课件 对大肿块 b期 2007年 美国妇科肿瘤学组 GOG141 发表了一项随机对照研究结果 该研究共入组了288例 b2期患者 随机分为新辅助化疗 手术组和手术组 两组患者术后辅助放疗的指征一致 在随访62个月后 两组的复发率和生存率几近一致 该研究因此被提前终止 51 医药交流课件 对大肿块 b期 b期 日本GOG的一项随机对照临床研究 134例 b2 a期 4cm b期 由于发现新辅助化疗未能提高手术的疗效 甚至还有负面影响 也提前终止了研究 52 医药交流课件 对 b期 以上研究表明 广泛宫颈癌根治术前使用新辅助化疗并不能提高 b2期患者的OS率 53 医药交流课件 对大肿块 b期 b期 意大利Napolitano等的研究显示 对 b a 126例 期患者 新辅助化疗组和直接手术组5年OS率无显著差异 而新辅助化疗组5年DFS率显著增高 77 1 vs 64 3 P 0 05 对 b期患者 两组的5年OS率和5年DFS率相近 54 医药交流课件 对IB2 IIB期 55 医药交流课件 对IB2 IIB期 中国的陈于2008年发表一个对IB2 IIB期患者用高剂量 短程新辅助化疗的结果 资料显示 总反应率达70 淋巴结转移率 25 0 vs 42 9 p 0 02 和宫旁浸润 25 0 vs 41 4 p 0 04 明显减少 4年生存率明显提高 71 0 vs 58 0 p 0 04 56 医药交流课件 对IB2 IIB期 亚组分析在新辅助化疗组 对化疗 有反应 和 无反应 比较可明显减少盆腔淋巴结转移率 16 0 vs 45 5 p 0 008 和宫旁浸润 16 0 vs 45 5 p 0 008 复发也明显减少 16 3 vs 47 4 p 0 01 在6例达临床CR患者中 有4例达病理CR 57 医药交流课件 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 Sardi等的另一项研究表明 对于 b期患者 新辅助化疗结合手术和放疗的治疗模式有利于提高远期生存率 58 医药交流课件 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 研究入组295例 b期患者 随机分为4组 放疗组 手术 放疗组 新辅助化疗 放疗组 新辅助化疗 手术 放疗组 结果显示 新辅助化疗 手术 放疗组的7年OS率显著优于其他各组 在 b期患者 手术和放疗作为二线治疗有相似的结果 经过长期随访 术后并发症比例较高 许多患者因此死亡 59 医药交流课件 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 Meta分析的结果怎样 60 医药交流课件 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 Rydzewska等于2010年报道了一个Meta分析结果 去评价宫颈癌新辅助化疗的作用 入组6个试验 共1072人 FIGOstageIB IIIB 以含铂为基础的化疗 61 医药交流课件 问题3 新辅助化疗 手术Vs手术 结果显示 切除率 病理反应率 和复发率新辅助化疗组有改善的倾向 无进展生存率PFS改善明显 HR 0 76 95 CI0 62 0 94 p 0 01 而OS无益处 RR 0 85 95 CI0 67 1 07 p 0 17 62 医药交流课件 结论 从现有资料来看 新辅助化疗加手术与单纯手术比较 并没有生存获益 主要的原因是很多研究夹杂了术后辅助放疗 获得的临床优势 究竟是谁在起作用 是新辅助化疗还是放疗还是两者均有不得而知 63 医药交流课件 主要用于局部晚期的宫颈癌和具有不良预后因素的高危患者 所谓局部晚期宫颈癌主要是指局部肿瘤 4cm的宫颈癌 巨块型 不良预后因素除局部肿瘤巨大外 组织学分化差 宫颈腺鳞癌 粘液性腺癌等 盆腹腔淋巴结转移 宫旁浸润等 宫颈癌新辅助化疗的适应证 64 医药交流课件 对帮助保留生育功能有用吗 65 医药交流课件 对帮助保留生育功能有用吗 a2 b1期宫颈癌的标准术式是根治性子宫切除术 盆腔淋巴结清扫术 然而年轻患者采用此术式无疑会丧失生育功能 新辅助化疗加保留生育功能手术有用吗 66 医药交流课件 对帮助保留生育功能有用吗 经阴道子宫颈切除术是1994年由Dargent首先提出 包括切除宫颈 宫旁和部分阴道穹窿 保留子宫底 卵巢和输卵管 要结合腹腔镜行盆腔淋巴结清扫术 此术式复发率4 5 死亡率2 5 3 切除宫颈 会引起子宫功能下降 与正常人相比 有两倍的中期流产和30 的早产 67 医药交流课件 对帮助保留生育功能有用吗 对新辅助化疗加保留生育功能手术的研究不多 更多的是局限于病例报告 Maneo探讨了21例 b1期 年龄 40岁 病灶 3cm 无淋巴 血管间隙浸润 强烈要求保留生育功能的患者 行新辅助化疗 方案是顺铂75mg m2 紫杉醇175mg m2 异环磷酰胺5g m2 腺癌患者用表柔比星 共3周期 随后行冷刀锥切术 盆腔淋巴结清扫 68 医药交流课件 对帮助保留生育功能有用吗 结果显示 NACT后5例患者达到病理完全缓解 随访69个月 未见复发 9例有生育愿望的患者中 6例有妊娠 共10次 其中9次为足月分娩 1次流产 表明NACT缩小病灶后行锥形切除术治疗即可 因而避免了根治性宫颈切除术中对整个宫颈与主韧带的切除 降低患者妊娠以后流产风险 69 医药交流课件 对帮助保留生育功能有用吗 Landoni等采用Maneo等的NACT方案治疗11例病灶 3cm的早期宫颈癌患者 b1期8例 a2期3例 随访7 29个月无1例复发 且其中3例患者成功妊娠 虽然这两项研究样本量极小 且观察时间不长 但因挑选病例严格 结果还是具有很大参考意义 70 医药交流课件 对帮助保留生育功能有用吗 NACT的应用为早期年轻宫颈癌患者成功保留生育功能提供了有效的新途径 71 医药交流课件 对帮助保留生育功能有用吗 国内外已报道有400多例患者采用了此术式 有小部分患者术后成功妊娠并且足月分娩 然而行该手术后宫颈黏液分泌减少 子宫峡部缩窄及术后粘连导致难于怀孕 并且妊娠后晚期流产 胎膜早破和早产的风险增加 72 医药交流课件 对宫颈腺癌有用吗 73 医药交流课件 对宫颈腺癌有用吗 宫颈腺癌具有恶性度较高 桶状病灶多 与鳞癌相比对放疗不敏感 卵巢转移率较高等特点 治疗原则是 手术为主 手术范围扩大 强调综合治疗和慎重保留卵巢 74 医药交流课件 宫颈腺癌的放射敏感性 Nakano报道58例单纯放射治疗的宫颈腺癌 5年生存率 期85 7 期66 7 期32 3 期9 1 Gallup等则认为宫颈腺癌对放疗不敏感 特别是分化好的腺癌 章文华等报道 期宫颈腺癌放疗后21 的病例有肿瘤残存 121例宫颈腺癌有98例单放射治疗 放疗后肿瘤未控率及复发率达38 8 而鳞癌组织仅21 5 对宫颈腺癌放射敏感性的认识各家的观点不一 75 医药交流课件 对宫颈腺癌有用吗 一般认为 腺癌较鳞癌的放射敏感性差 特别是分化好 有分泌功能的腺癌 宫颈腺癌起源于宫颈管内 常呈桶状病灶 且常延伸至子宫下段和深入肌层 用治疗鳞癌的技术治疗宫颈腺癌是不够的 宫颈腺癌放疗后40 50 的病例有残余灶 甚至高达2 3 故主张放疗后手术 76 医药交流课件 对宫颈腺癌有用吗 意大利研究者报告了新辅助化疗对局部晚期宫颈腺癌的研究结果 研究纳入23例 b2 b期患者 患者中位年龄为48岁 新辅助化疗方案为紫杉醇 135mg m2 多柔比星 45mg m2 顺铂 50mg m2 21天为1周期 共3周期 对新辅助化疗后获得缓解或疾病稳定的患者 行根治性子宫切除术 盆腔和 或 腹主动脉旁淋巴结切除术 77 医药交流课件 对宫颈腺癌有用吗 临床缓解率为91 3例完全缓解 18例部分缓解 2例疾病稳定 总的病理缓解率为74 48 的患者降分期 但血液学毒性较大 22 的患者淋巴结阳性 淋巴结阳性和 或 宫旁受累和 或 阴道受累或肿瘤距切缘 3mm者共14例 这14例患者接受了辅助化疗 放疗 中位随访31个月时 86 的患者无复发生存 78 医药交流课件 对宫颈腺癌有用吗 另一项研究评价了新辅助化疗 NACT 对100例 b2 b期宫颈癌患者生存的影响 79 医药交流课件 对宫颈腺癌有用吗 在NACT 手术组 33例 和单纯手术组 67例 中 腺癌患者的3年OS率分别为81 8 和62 1 3年DFS率分别为61 1 和51 2 NACT后获得缓解的患者 生存期显著长于NACT后疾病稳定者 80 医药交流课件 对宫颈腺癌有用吗 进一步研究表明 在淋巴结阳性的腺癌患者中 NACT 手术组和单纯手术组的3年OS率分别为54 5 和26 6 3年DFS率分别为9 1 和18 5 研究者指出 与单纯手术相比 NACT可延长宫颈腺癌患者的生存期 但对于淋巴结阳性的患者 NACT似乎未能推迟疾病复发 81 医药交流课件 用什么方案 82 医药交流课件 用什么方案 目前 还没有DDP与其它含铂联合化疗方案的大规模比较资料报道 大部分学者仍认可DDP是宫颈癌化疗的基础用药 83 医药交流课件 用什么方案 Long等在一项 期临床试验中应用DDP CPT 11与DDP单药比较 联合方案比单药明显提高生存率 紫杉醇在宫颈癌新辅助化疗应用中不论是单