有关MPN的诊治.ppt

有关MPN的诊治 福建医科大学2014 6 25 内容 1 MPN分类的演变2 MPN发病机制3 MPN诊治的难点4 MPN疾病的转归5 MPN治疗的前景 MPN分类的演变 9 MPN分类8 4个方面改变 MPDMPNMCD mastcelldiseaseasan MPNPDGFRA PDGRRBorFGFR1基因异常eosinophiliaJAK2V617FAK2exon12mutations作为PV ET PMF诊断指标MPLmutations MPN诊断依据 临床表现细胞数激素 EPO水平 骨髓形态学突变基因 PV9 ET9 PMF9 DiagnosticstrategyforBCR ABL1negativeMPN MPN中突变基因 29 MPN中突变基因3 四类 改变信号转导通路 JAK2 MPL 改变剪接体 SF3B1 SRSF2 改变表观遗传学 TET2 EZH2 ASXL1 SUZ12 改变癌基因 P53 N RAS K RAS 注 JAK2V617F 2005 ET 1934 JAK2 12exon 2007 PV 1892 MPL 2006 PMF 1879 诊断MPN具有特异性的突变基因 JAK2第14外显子突变JAK2第12外显子突变MPL突变 JAK2突变9 JAK2第14外显子突变 JAK2第12外显子突变 第1849核苷酸GT 涉及第536 547位氨基酸常见于N542 E543 第617密码子缬氨酸苯丙氨酸 表达JAK2V617F 细胞持续增殖 激活JAK2 STAT通路 第515密码子色氨酸亮氨酸 第1544核苷酸GT MPL第10外显子突变 JAK2突变 MPL突变 JAK2V617F为何产生不同的疾病类型7 4种学说 突变发生于不同的造血干细胞个体的异质性剂量模型 高JAK2V617F活性 PV低JAK2V617F活性 ET高而持久的JAK2V617F活性 PMFD ThepreJAK2mutationeventshypothesis 23 Figure2 Overlapsinmolecularlesions Othermutationsinclude MPL JAK2 exon12 TET2 ASXL1 LNK CBL EZH2 SOCSs IDHs p53 NRAS NF1 IKZF1 RUNX1 andRB MPN基因突变频率9 95 PV 50 60 ET或PMF患者表达JAK2V6172 JAK2V617F阴性的PV患者 大多数存在第12外显子突变 占PV患者总数的3 3 有约10的健康人群也存在低水平的JAK2V617F阳性 23 4 MPL主要见于JAK2V617F阴性的患者 发生于4 的ET 11 PMF PV患者不表达 有突变基本可诊断MPN无突变不一定就不是MPN无JAK2基因突变基本可以排除PV JAK2V617F Exon12 JAK2andMPLW515K L联合检测可对大部分MPN诊断 突变基因阴性的患者要排除继发因素 PV 低氧环境心肺疾病营养性贫血治疗恢复期 EPO水平 ET 创伤缺铁感染骨髓抑制后恢复期 JAK2基因检测相关问题13 1 标本类型 外周血或骨髓2 标本抗凝 EDTA优于肝素3 时间限制 血标本要在24 48小时内处理DNA可以在1周内处理4 定量V617F在外周血比提纯的粒细胞低15 5 即使粒缺的患者 外周血与骨髓标本对JAK2基因定量也没有明显的差异 6 mRNA较DNA检测更加敏感和特异 16 JAK2mutationsdonotsigni cantlyalterHSPCcompartmentsizeorinvitrobehaviorinPVandETpatientsbutpredominantlyexerttheireffectsinlatermyeloiddifferentiationcompartments与对照相比 JAK2mutations在干 祖细胞中表达水平增加 但对其扩增作用不大 而在髓系分化中 对其扩增作用明显 EffectsoftheJAK2mutationonthehematopoieticstemandprogenitorcompartmentinhumanmyeloproliferativeneoplasms33 1 Atotalof179caseswereanalyzedfortheJAK2mutation Amongthem cytogeneticdatawereavailablefor97cases 45of106JAK2 and52of73JAK2 2 cytogeneticabnormalitiesincluding20q trisomy9 13q trisomy8 andothers 35JAK2 者细胞遗传学异常发生率高于JAK2 者 在MPN发展的后期细胞遗传学异常发生率增高 JAK2V617F突变对预后意义 基因突变对MPN临床表现的影响 PVJAK2V617F阳性者年纪较大 三系均增高2 PVExon12 JAK2阳性者 JAK2V617F常阴性 较年轻 低EPO水平 病初只有红细胞增多3 ET或PMFMPL阳性患者年纪较大 女性多见 白细胞和血小板高 而Hb水平较低4 TET2更易贫血 小于10g L 25 5 ASXL1预后差 25 JAK2V617F突变基因与疾病预后关系 ETPVPMF中JAK2V617F表达量递增ET和PV JAK2V617F表达高者 预后差 9 43 45 2 26 28 脾肿大明显 易发展为骨纤3 PMF 表达低者 预后差 9 46 47 2 29 30 MPN治疗12 JAK2inhibition INCB018424INCB018424有疗效 但持续时间短暂 MethodsOnthebasisofanationwideMPNcohort N 11 039 weconductedanestedcase controlstudy including162patients 153andninewithsubsequentAMLandMDSdiagnosis respectively and242matchedcontrols WeobtainedclinicalandMPNtreatmentdataforallpatients MPN治疗与预后 治疗与MPN预后的关系 转白 34 MPN在10年内转白的风险34 PV 5 10 ET 2 5 PMF 8 20 25 患者未行任何治疗而转白MPN转为AML后的中位生存时间 3个月 小结 1 MPN发病机制的研究 使其诊断水平也从形态学进入到细胞遗传学 分子生学水平 2 JAK2V617F基因的发现 不仅提高了MPN诊断的准确率 还具有疾病预后判断意义 也为研究类似于格列卫的新靶向治疗药物奠定了基