氨磺必利(帕克).ppt

从受体药理学角度谈精神分裂症的治疗进展 内容 精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可 氨磺必利 的药理学特性帕可 氨磺必利 的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可 氨磺必利 的评价帕可 氨磺必利 的用法 4 脑内有四条多巴胺能通路 基底神经节 被盖 黑质 下丘脑 3黑质 纹状体多巴胺通路 1中脑 边缘多巴胺通路 2中脑 皮质多巴胺通路 4结节 漏斗多巴胺通路 5 精神分裂症的多巴胺假说 中脑 额叶和中脑 边缘多巴胺通路 阴性症状 阳性症状 额叶皮质活动低下 边缘系统活动过度 精神症状与特定通路或脑区有关 阳性症状 中脑 边缘阴性症状 中脑 皮质 前额叶皮质认知方面 背外侧前额叶皮质 情感症状 腹内侧前额叶皮质 攻击性 眶额叶皮质 杏仁核 5个多巴胺受体D1受体家族 D1和D5D2受体家族 D2 D3 D4 D1家族的位置 D1 D5 分布最广泛 数目最多的DA突触后受体 主要分布于纹状体 大脑皮质 边缘系统等 前额叶锥体神经元 前额叶含GABA的中间神经元上 皮质内锥体投射区 与D2不共戴天 大脑皮质中D1受体是D2的10 20倍 D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动 不阻断为好 D2家族的位置 D2 3 4 D2受体在皮质 前额叶皮层除外 基底节 边缘系统分布广泛D3和D4受体亚型主要在边缘系统 D3在边缘系统具有特异性 在D2较多的纹状体中几乎不存在D3 这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状 而又不产生锥外系副作用 D3受体药理活性 D3受体与D2受体有相似的药理活性 是抗精神病药物的重要的靶点 在D2较多的纹状体中几乎不存在D3 D3受体阻断具有抗精神病作用 改善认知 几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关 如果药物能选择性作用于边缘系统D3受体 则能提高抗精神病药疗效 减少副反应 D3受体的特异性定位意义 如果某药物对D3受体有特异性结合作用 就意味着对边缘系统有特异性影响 如果能够同时阻断D2和D3受体 则只需要较少剂量 即可达到抗精神病作用 减少了对D2的阻断及不影响纹状体 意味发生EPS更少些 D3受体的特异性定位导致了假说 对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性 不良事件比 内容 精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可 氨磺必利 的药理学特性帕可 氨磺必利 的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可 氨磺必利 的评价帕可 氨磺必利 的用法 13 1 RichelsonE JClinPsychiatry 1996 57Suppl11 4 11 2 SchoemakerH ClaustreY FageD etal JPharmacolExpTher 1997 280 1 83 97 3 SeegerTF SeymourPA SchmidtAW etal JPharmacolExpTher 1995 275 1 101 113 4 LawlerCP PrioleauC LewisMM etal Neuropsychopharmacology 1999 20 6 612 27 帕可 氨磺必利 是D3选择性最高的抗精神病药 体外相对亲和力 D2 D3 氨磺必利2 5HT2 14 氨磺必利双重作用机制 多巴胺能活动过度时 减少多巴胺的结合位点 中脑 额叶通路突触前结合 中脑 边缘通路突触后结合 多巴胺能活动低下时 增加多巴胺的释放 氨磺必利 氨磺必利独特神经生化与药理特性 3个高度选择性 对DA能系统的选择性 对D2 D3有高度选择性和亲和性 对D1 D4 D5亚型却无任何识别能力 对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力对边缘系统D2 D3受体选择性 经体内放射配体实验证实对突触前DA自身受体的选择性 低剂量下ASP 10mg kg动物实验 选择性阻断突触前DA受体 消除突触前抑制 使DA进入间隙量释放增加 高剂量下 ASP 40 80mg kg动物实验 选择性阻断突触后多巴胺受体 使DA结合位点减少 SchoemakerH ClaustreY FageDetal NeurochemicalcharacteristicsofAmisulpride anatypicaldopamineD2 D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics1997 280 83 97 D2 D3 内容 精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可 氨磺必利 的药理学特性帕可 氨磺必利 的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可 氨磺必利 的评价帕可 氨磺必利 的用法 17 Meta分析 效应大小与传统抗精神病药的比较 随机有效性试验的Meta分析 10个非典型抗精神病药与传统抗精神病药的比较124项随机对照有效性试验 n 18272例精神分裂症患者 DavisJMetal ArchGenPsychiatry2003 一个0 25的效应大小单位对应于4 6PANSS分值或3 4BPRS分值的变化 49 29 25 21 氨磺必利 FGA与SGA的比较 第二代 SGA 与第一代抗精神病药 FGA 在治疗SCH方面的比较 一项Meta分析 LeuchtS CorvesC ArbterD etal Second generationversusfirst generationantipsychoticdrugsforschizophrenia ameta analysis LancetJT Lancet 2009 373 9657 31 41 19 入选及研究标准 所有比较FGA与SGA的随机对照试验精神分裂症或相关障碍情感性精神分裂患者精神分裂样患者 妄想症患者研究期 仅限2005年8月至2006年10月只分析了双盲研究开放 单盲研究有利于SGA 精神分裂样患者 与SCH最大区别在于 前驱期 活动期和残留期的整个病程持续时间 6个月 SGA 氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮舍吲哚齐拉西酮佐替平 文献数目与样本量 这项研究中所包括的239份报告来自 Cochrane精神分裂症组美国FDA网站以前的随机对照试验综述此分析涵盖150项双盲研究 包含21533例受试者标准均数差Hedges校正评分 校正方法 结果乘系数 21 总体疗效 LeuchtS CorvesC ArbterD etal Second generationversusfirst generationantipsychoticdrugsforschizophrenia ameta analysis LancetJT Lancet 2009 373 9657 31 41 只有四个SGA 氨磺必利 氯氮平 奥氮平 利培酮 比FGA更有效 氨磺必利排在第二位 22 阳性症状的治疗 如果95 CI与x轴不重叠 则P 0 05 LeuchtS CorvesC ArbterD etal Second generationversusfirst generationantipsychoticdrugsforschizophrenia ameta analysis LancetJT Lancet 2009 373 9657 31 41 和总体疗效表现一致 氨磺必利仍然排在第二位 23 阴性症状的治疗 LeuchtS CorvesC ArbterD etal Second generationversusfirst generationantipsychoticdrugsforschizophrenia ameta analysis LancetJT Lancet 2009 373 9657 31 41 和氯氮平 奥氮平表现出相似的效果 24 情感性症状的治疗 LeuchtS CorvesC ArbterD etal Second generationversusfirst generationantipsychoticdrugsforschizophrenia ameta analysis LancetJT Lancet 2009 373 9657 31 41 仅次于氯氮平 排在第二位 25 生活质量 QoL LeuchtS CorvesC ArbterD etal Second generationversusfirst generationantipsychoticdrugsforschizophrenia ameta analysis LancetJT Lancet 2009 373 9657 31 41 用氨磺必利治疗组的患者在生活质量上也明显得到改善 但奥氮平组并没有发现类似的改善 26 体重增加 LeuchtS CorvesC ArbterD etal Second generationversusfirst generationantipsychoticdrugsforschizophrenia ameta analysis LancetJT Lancet 2009 373 9657 31 41 氨磺必利对体重影响轻微和阿立哌唑相似 明显低于奥氮平和氯氮平 27 应首选 代谢 风险最低的SGA 比利时共识 根据现有的证据 增加效应 减少效应 结果不一致作者的评估中不包括阿立哌唑 因该药在比利时未上市 在表中添加了氨磺必利 风险评估按照比利时专家组的方法 DeNayerA deHertM ScheenA vanGaalL etal InternationalJournalofPsychiatryinClinicalPractice 2005 9 2 130 7 28 EPS EPS评分与安慰剂相似 BoyerP LecrubierY PuechAJ etal BrJPsychiatry 1995 166 1 68 72 7 0 6 2 9 1 5 2 9 2 7 0 基线 基线 基线 终点 终点 终点 氨磺必利100mgn 30 氨磺必利300mgn 30 安慰剂n 24 ns 总EPS评分 ns ns 29 ColonnaL SaleemP Dondey NouvelL etal IntClinPsychopharmacol 2000 15 1 13 22 氨磺必利 200 800 mgn 346 氟哌啶醇 5 20 mgn 111 p 0 0001 0 11 0 22 EPS少于氟哌啶醇 平均变化 Simpson Angus量表 30 氨磺必利400 800mgn 331 氟哌啶醇5 20mgn 106 氨磺必利400 800mgn 331 AIMS D0 Dmax 最后2次访视时出现的TD2 p 0 043 p 0 028 0 5 1 0 1 5 5 7 迟发性运动障碍低 基线无TD患者中的TD发生率 12个月 明显低于氟哌啶醇 ReinW L H ritierC PosterP 2 084 Presentedatthe12thECNPCongress September21 25 1999 London UK 氟哌啶醇5 20mgn 106 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 31 内分泌副作用的发生率与氟哌啶醇和安慰剂相同 氨磺必利n 342 安慰剂n 202 患者 ns 2 内分泌副作用 至少1个特定的内分泌障碍 0 1 氟哌啶醇n 31 CoulouvratC Dondey NouvelL IntClinPsychopharmacol 1999 14 4 209 18 32 明显少于利培酮 内分泌副作用 氨磺必利治疗下0 7 而利培酮治疗下5 7 总体内分泌障碍与性功能障碍 闭经 射精失败 M 阳痿 M 女性乳房疼痛 F 非产后泌乳 F 0 1 1 1 1 1 0 0 0 9 病例数 氨磺必利400 1000mg dn 152 3 3 SechterD PeuskensJ FleurotO etal Neuropsychopharmacology 2002 27 6 1071 81 33 齐拉西酮n 24 QT间期方面 FDA精神药物咨询委员会 2000年7月19日http www fda gov ohrms dockets ac 00 backgrd 3619b1a pdf 硫利达嗪n 29 与治疗前数值相比的平均QTc变化 心脏副作用 喹硫平n 25 利培酮n 24 奥氮平n 23 氟哌啶醇n 24 氨磺必利n 115 奥氮平n 122 QTc 450ms的患者的 QTc延长 60ms的患者的 有QT间期延长的患者的 氨磺必利无大于500ms的QTc无心律失常相关事件 内容 精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可 氨磺必利 的药理学特性帕可 氨磺必利 的临床疗效和安全性帕可和原研药品体外药学及体内生物等效性研究对帕可 氨磺必利 的评价帕可 氨磺必利 的用法 齐鲁帕可和原研药品比较 齐鲁帕可原料药的质量标准参照欧洲药典制定 限度符合欧洲药典要求 齐鲁帕可的制剂质量标准与进口制剂标准比较 方法更准确 控制更严格 齐鲁 帕可 与原研药索里昂有关物质对比 杂质含量更少 齐鲁 帕可 三批药物相比 溶出行为一致 溶出均一性良好 溶出度高于原研药品索里昂 齐鲁 帕可 长期试验放置36个月 各项指标均未见明显变化 稳定性好 受试药物氨磺必利片由齐鲁制药有限公司提供 其批号为 0805001 规格为 0 2g 片 执行申报标准 对照药索里昂片是由法国赛诺菲 圣德拉堡公司生产 其批号为 CF416 规格为 0 2g 片 20名健康男性健康志愿者 采用两周期交叉试验 按体重配对后随机分为两组 分服试验制剂氨磺必利片或参比制剂索里昂片 于给药后0 5 1 2 3 4 5 6 8 10 12 24 36 48h取肘静脉血4mL 处理后 采用LC MS MS法测定氨磺必利经时血浓度 生物等效试验设计 氨磺必利血浓度 时间数据经 DAS2 0 实用药代动力学计算程序处理 根据试验制剂和参比制剂氨磺必利AUC0 48计算试验制剂的相对生物利用度 同时对主要药动学参数进行方差分析 双单侧t检验和 1 2 置信区间分析 评价试验制剂和参比制剂的生物等效性 氨磺必利片齐鲁帕可和赛诺菲索里昂药时曲线 结果 试验制剂AUC0 t为参比制剂的102 6 在等效标准80 125 范围内 1 2 置信区间 96 4 109 2 合格 试验制剂Cmax为参比制剂的93 在等效标准70 143 范围内 1 2 置信区间 82 4 105 1 合格 试验制剂氨磺必利片相对生物利用度F为104 0 17 1 内容 精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可 氨磺必利 的药理学特性帕可 氨磺必利 的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可 氨磺必利 的评价帕可 氨磺必利 的用法 临床疗效及安全性评价 氨磺必利具有所有SGA临床特点 极少的锥体外系副反应 更好地改进阳性和阴性症状 长期随访有更好的总体疗效 突出的优点是低剂量即可以治疗阴性症状 并且治疗期间阳性症状并没有增加 对情感性症状的治疗同样有效 安全性方面的最大优点是 代谢风险比其他SGA更低 内分泌副作用的评价 内分泌副反应的发生率低于氟哌啶醇和利培酮 氨磺必利治疗内分泌副作用的发生率为0 7 而利培酮治疗为5 7 对于这些副作用 还应考虑到 氨磺必利治疗可出现闭经 溢乳和男性乳房肥大症 但没有阳痿或射精失败等主要影响治疗依从性的性功能问题 内容 精神分裂症治疗药物的受体药理学帕可 氨磺必利 的药理学特性帕可 氨磺必利 的临床疗效和安全性帕可和原研药品生物等效性研究对帕可 氨磺必利 的评价帕可 氨磺必利 的用法 46 帕可 氨磺必利 使用基本方法 PeuskensJ JIntClinPsychopharmacol2000 15 4 S15 S19 治疗剂量以阳性症状为主的急性发作重度和复发性 经治患者 800mg d轻度 中度 门诊患者 400mg d首次发作 初治患者600mg d根据症状调整剂量 住院患者最高1200mg d以阴性症状为主时50mg 300mg d 常用剂量 100mg d每日剂量 400mg时应分次服药 通常每日两次 起始剂量 200 400mg 阳性症状200mg加量 三天加一次 一周内加到治疗剂量 也可根据患者情况 更快速加量或放慢加药速度 如原用舒必利 可以直接替换 奥氮平1 2周减量 氯氮平至少4周减量 阴性症状直接200mg 天 最大加到400mg 随后可根据患者治疗情况减少到100mg 天 帕可 氨磺必利 使用基本方法 氨磺必利治疗精神分裂症25例临床观察 入组标准 住院或门诊病人 年龄 18 65岁 性别不限 符合ICD 10精神分裂症或分裂样精神病诊断标准 PANSS总分 60 患者及其家属愿意选择氨磺必利治疗 符合要求的病人25例 男8例 女17例 年龄 34 72 10 79 岁 基线PANSS分 86