NAFLD诊疗现状徐州PPT课件.pptVIP

非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 的诊疗现况 上海交通大学医学院附属仁济医院上海市脂肪性肝病诊治研究中心曾民德 1 定义和类型 定义NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征肝内TG储积 肝湿重的5 30 的肝实质细胞出现脂变遗传 环境 代谢应激相关性疾病 是代谢综合症的肝脏表现临床及病理诊断分型单纯性FL 脂肪性肝炎 NASH NASH相关性肝硬化 2 NAFLD的原发和继发性相关因素 原发性向心性肥胖 55 90 2型糖尿病 30 50 胰岛素抵抗 100 高甘油三酯血症 50 70 继发性中毒性酒精 工业和自然界毒物 可卡因 药物营养性TPN 饥饿 恶病质 快速减重 神经性厌食 消瘦 恶性营养不良手术旁路术 盲襻 细菌过度繁殖 其他伴IR多囊卵巢综合征 脂肪萎缩综合征 胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV HCV HDV 甲状腺病 下丘脑 垂体病 celiac病 IBD先天性代谢性疾病 wilson病 1AT缺乏 线粒体病变 3 脂肪性肝炎的病因分类 非酒精性脂肪性肝炎 NASH酒精相关性脂肪性肝炎 AASH病毒相关性脂肪性肝炎 VASH药物相关性脂肪性肝炎 DASH代谢相关性脂肪性肝炎 MASHBedossa2008 4 代谢综合征诊断标准 5 NAFLD的自然史及转归 5 10y10 15y10y单纯性脂肪肝NASH肝硬化肝病相关死亡17 15 25 亚急性肝衰竭HCC肝移植后复发McCullough2005Shneider2006 6 连续肝活检研究评估NAFLD患者肝纤维化分期变化 7 NAFLD病死率的流行病学调查 129例NAFLD定群研究观察13 7年NASH71例 肝硬化4例19人死亡 肝脏相关2 8 vs0 2 总人群心血管15 5 vs7 5 总人群 Ekstedt2006 8 脂肪肝 二次打击 TG FA IR 氧应激线粒体功能不全细胞因子 营养改变脂肪毒 NASH 脂质异位 MSLCFATG FA 脂肪乙酰CoA二酰甘油神经酰胺 图 NAFLD 二次打击与脂肪毒 McClain 2007 9 NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源 60 来自脂肪组织的非酯化FA25 来自肝内脂肪生成15 来自饮食Dounelly2005 10 内脏肥胖作为中心作用 脂肪肝234胰岛素抵抗内脏脂肪组织炎症 纤维化1代谢综合征 11 NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互关系在校正年龄 性别 BMI IR和MS其他成分后内皮功能不全指标 血流介导血管舒张 FMV villamova2005 早期动脉硬化指标 颈动脉内中层膜厚度 IMT Targher2005 21例新诊断的非糖尿病NAFLD 36岁 VS21例健康者 35岁 NAFLD肝脂肪含量 伴心外膜脂肪含量 可在无其他心脏形态或功能改变情况下 早期即出现左室能量代谢异常 Perseghin2008 10年随访NAFLD患者 在校正MS其他成分后 冠心病 CHD 危险性 Schindhelm2007 前瞻研究NAFLD14年 死于CVD者较匹配人群高2倍以上 CVD事件危险性先于肝衰竭之前 Ekstedt2006 NAFLD NASH的内皮功能不全与心血管疾病危险性 1 12 NAFLD NASH的内皮功能不全与心血管疾病危险性 2 NAFLD作为CVD CHD的独立危险因素肝性IR 系统性和心脏IR 脂谱及其分布异常肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官 心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点 脂解率较高肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源 且有共同脂肪毒机制低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢其他影响因素 餐后高脂血症 脂联素 E 选择素 瘦素 ICAM 1 ox LDL PAI 1 YKL 40 Bugianesi2008 13 NAFLD临床诊断标准 凡具备下列第1 5项和第6或第7项中任何一项者无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周 140g 女性每周 70g除外病毒性肝炎 药物性肝病 全胃肠外营养 肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病除原发疾病临床表现外 可有乏力 消化不良 肝区隐痛 肝脾肿大等非特异性症状及体征可有体重超重和 或 内脏性肥胖 空腹血糖增高 血脂紊乱 高血压等代谢综合征相关组分血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高 小于5倍正常值上限 通常以ALT增高为主肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准 14 病史收集 获取病史来源患者 生活习惯 饮食 运动 体重记录 家庭 家族 工作及周围环境代谢性疾病家族簇集倾向肥胖 DM 脂代谢紊乱 高血压 CHD 痛风DM大于15年 肥胖大于20年对预测NAFLD进展有价值非肥胖 DM者体格性消瘦 VF集聚 AT营养不良 铁负荷 低氧血症 与小肠细菌过度繁殖及TNF 相关的前验状态 药物性损害 15 NAFLD实验室检查 肝功能检查糖代谢指标脂代谢指标促炎状态促凝状态血管内皮功能异常氧应激相关指标自身抗体排除项目 病毒学指标 其他代谢内分泌异常等 16 ALT AST GGT诊断意义 NASHALT AST GGT异常的发生率 GGT 为60 70 ATL 为40 50 AST 为20 30 线粒体AST AST ALT AAR 更有意义美国NHANES III 15676人调查 69 的转氨酶增高主要与NAFLD及MS有关 单纯性FL也可出现ALT增高NASH患者ALT增高通常小于3ULN AST ALT可大于0 8 但小于2 这与ALD不同ALT AST增高是损伤肝细胞释放 但AST尚与窦状隙细胞廓清障碍有关GGT为膜结合酶 来自肝 肾 胰管和胰腺泡细胞 肠 前列腺 半衰期10天 ALD NAFLD半衰期延至28天GGT增高与肝细胞损伤及修复相关 GGT持续增高为IR的独立危险因素 17 超敏CRP诊断意义 是分子量115 140 103的血清 球蛋白 是体内最敏感的急性期反应蛋白之一 半寿期19小时 正常血中浓度低于5mg L 组织损伤6 8小时血浓度升高10 100倍以上CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用 与IL 1 IL 6及TNF 有关IR 动脉硬化为亚临床慢性炎症状态 CRP增高是独立危险因子 是较长期 可达6年以上 的评估指标由于减肥 体力活动 饮食改善时CRP常明显下降 故CRP是基础治疗的有效监测指标 18 影像学评估 脂肪肝程度超声 CT和常规MRI仅在脂肪变性 33 时敏感 1H MRS可检测出程度 5 的病变 不能区分单纯性脂肪肝与NASH 且糖原积聚 水肿 炎症可影响脂肪肝影像学表现腹型肥胖腹腔内脂肪面积 100cm2NAFLD的瞬时弹性超声 Fibroscan 对肝硬度的检查以KPa值为10作为 F2 临床明显纤维化 的cutoff值 AUC为0 86 敏感性为88 特异性为72 Kelleber 06 F1 2 6 8 8 4 与F3 4 35 4 59 1 有明显差异 Fukuzawa 06 颈动脉内中膜 IMT 增厚 脂肪 纤维脂肪浸润 IMT 1 1mm者为早期动脉硬化征象 NASH HCV HBV 且与肝纤维化程度密切相关 19 Kleiner的NAFLD评分系统 活动性评分 NAS 0 8 脂变 0 3 一66 小叶炎症 0 3 一0 4foci 20 x气球样变 0 2 一无 少 许多 显著 纤维化评分 0 4 Masson sTrichromeI期a b Zone3 窦周c 仅汇管区II期 Zone3 汇管区 汇管周围III期 桥接IV期 肝硬化 Kleineretal2005 注 NAS0 2分排除NASH 3 4分为可疑NASH 大于5分诊断NASH 20 NAFLD肝纤维化Panelmarkers评估系统 BAAT系统2000 AUC0 84BMI 年龄 50岁 ALT 2ULN TG 1 7mmolFibroTest2001 AUC0 84 2M HPT GGT APOA1 SB欧洲肝纤维化组 ELF 2008 AUC0 82 0 93HA P NP TIMP 1HA评分系统 Suzuki 2005 AUC0 87 0 92年龄 BMI AAR 糖尿病 HAMayo模式 NAFLDFibrosisScore 2007AUC0 79 0 89年龄 BMI PLT Alb AAR 高血糖 21 NAFLD治疗的宗旨 防治其相关危险因素逆转NAFLD病变 防止NASH进展为肝硬化 经末期肝病和肝癌阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变延长患者生命并提高其生活质量 22 美国NIH及DHHS ADG对饮食和运动的推荐方案 饮食蛋白质20 碳水化合物 50 脂类 30 7 10 为SFA 热量减少500 1000kcl d以期减重0 5 1kg w运动中度以上活动60分 d 每周至少5天以每间隔3天增加步行500步至每天步行10000 12000步慢行20 40分 d 骑自行车或游泳45 60分 d 可代替步行以期减少热卡400kcl d 促进减重Bellentani2008 23 药物治疗类别 胰岛素增敏剂二甲双胍 噻唑烷二酮减肥药orlistat Sibutramine Rimonabant调脂药Statins Fibrates Probucol Carnitine Omega 3FA降压药Sartanicagents抗氧化剂 细胞保护剂PPC UDCA VitE VitC 甘草酸制剂 NAC SAME Betaine silymarin Taurine PTX Metadoxine 二氯醋酸二乙丙胺抗炎细胞因子PTX Infliximab 在AH中有临床研究报告 肠道微生态调整剂Problotics 24 胰岛素增敏剂指征 NAFLD合并下列之一T2DM 糖耐量损害 空腹血糖增高 内脏型肥胖两类药物胰岛素受体激活剂 肝性IR 二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR 激动剂 周围型IR 噻唑烷二酮类 TZDS 吡格列酮 罗格列酮 25 胰岛素增敏剂的获益及风险 获益改善胰岛素敏感性 ALT AST GGT CRP四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善美国和日本均有一项前瞻多中心RCT 分别观察TZDS和二甲双胍与维生素E及安慰剂对NAFLD的疗效风险TZDS 肝损害 除肝酶 外 罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润 和线粒体功能不全周围水肿 体重增加 发生率4 6 而其他降糖药为1 2 心血管事件 包括心梗 FDA不推荐用于心功能3 4级者肾毒性 阿斯利康研究的PPAR PPA 双重激动剂 Tesaslitajar 因肾毒性 血清Cr 而中止研究致癌性 FDA要求所有PPAR需有为期2年的啮齿类致癌试验 才能递交审评二甲双胍 胃肠道反应影响依从性以往报道0 7 出现血清乳酸水平增高 26 减肥药指征 指征及反指征指征 BMI 30Kg m2或者BMI 27Kg m2伴肥胖相关并发症 反指征 妊娠或哺乳期 不稳定心脏病或严重的系统性疾病 未控制的高血压 收缩压 180mmHg或舒张压 110mmHg 有神经性厌食史或活动性精神病患者 对年龄小于18岁或大于65岁者需慎用 两类药物脂酶抑制剂 奥利司他 orlistat 小型研究表明 可改善NASH患者的血清ALT 肝脏脂肪变 坏死炎症活动度和纤维化中枢抑制剂 西布曲明 Sibutramine 小型研究表明 可改善胰岛素抵抗 血清ALT和超声脂肪肝的程度利莫纳班 Remonibant 内生大麻素系统阻滞剂 减轻体重 改善肝脏和细胞能量代谢 目前正在进行II III期临床试验 27 减肥药的获益及风险 合理的目标是6个月减重5 10 减重速率为0 45 0 9kg 周成人 1 2kg 周 儿童 0 5kg 周成人 0 45kg 月为无效 过快减肥 1 5kg 周或5kg 月 获益改善肥胖相关并发症及MS合理减重可使血压降低10mmHg 胆固醇水平降低15 总死亡率 糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降20 30 及40 减少肝损害易感性改善NAFLD的肝功能及组织学体重下降1 可使血清ALT水平降低8 体重下降10 者 肝功能大致复常提高HCV感染者的抗病毒治疗应答创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后NASH复发提高患者的生活质量风险过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化 恶化肝功能 并增加胆石发生率减肥药诱致DILI 西布曲明的心脑血管疾病 中枢抑制剂的抑郁症风险 28 调脂药指征 调脂药指征原发疾病 基础治疗3 6个月后仍呈混合性高脂血症者高脂血症伴二个CVD危险因素参考IDF2005推荐的MS治疗目标TC 6 46mmol LLDL C 4 16mmol LHDL C 0 90mmol LTG 2 26mmol L药物选择他汀类 调脂 抗炎 抗氧应激 改善内皮功能 抗纤维增生贝特类 TG HDL C PPAR 激动剂普洛布考 TC LDL C 胰岛素增敏及抗氧化剂作用左卡尼汀 TG LDL C 抗氧化及线粒体保护剂 3PUFA TG PPAR 配体 改善IR 氧应激 炎症及微循环 29 调脂药的获益及风险 获益调脂药尤为他汀类的多效性 可使部分NAFLD病变及生化改善 已有的5篇组织学报告肝脂变及炎症 但对纤维化影响不明确能有效控制LDL C及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程心血管事件 22 脑卒中 16 总死亡率 22 风险肝损害孤立性ALT 线粒体功能不全肝脂肪储积加重 肝细胞SREBP表达 LDL C受体 肌病肌痛 肌炎 横纹肌溶解症胆石症 贝特类停药后高脂血症反跳普罗布考可引起心律不齐Leuis2007Ekstedt2007Argo2008 30 抗氧化剂和肝细胞保护剂 内涵 抗氧化剂ROS 脂质过氧化 细胞脱毒能力 生物膜稳定 线粒体功能不全改善肝细胞保护剂外源性抗氧化剂供给 内源性肝脏结构 功能代谢相关基因表达与保肝药关联代谢信号途径AMPK AMP 活化蛋白激酶 为代谢传感器 激活CYP2E1依赖性代谢途径NF B IFCaxis 炎症 纤维化 癌种 广义肝细胞保护剂抗氧化剂 NOS选择性抑制剂 有机渗压剂 细胞肿胀 MPT抑制剂 抗凋亡剂 抗炎症 细胞因子 TGF 抑制剂 AMPK激动剂 ACE激抗剂 ARBBrowning2004Kuntz2006Begriche2006Tilg2006 31 甘草酸制剂概述 甘草酸是甘草的主要药理成份 由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成 甘草酸制剂具有多种药理作用 32 甘草酸粗提混合物 以 体单铵盐为主的混合复方制剂 体甘草酸为主 体甘草酸单铵 强力新强力宁 甘利欣 异甘草酸镁 第一代 第二代 第三代 第四代 甘草酸制剂的研发历程 天晴甘美 1988年 2004年2005年 1948年 1994年 天晴甘平 甘草酸二铵脂质复合物 33 甘平 甘草酸二铵脂质复合物 34 天晴甘平的保肝机制 抑制肝组织炎症 减少肝细胞破坏 促进肝细胞再生 抗肝纤维化 具有抗炎抗脂质过氧化稳定溶酶体膜有效抑制肝组织炎症 保护及修复受损的肝细胞生物膜 促进肝细胞再生减少肝细胞凋亡 抑制炎症浸润和HSC激活 具有抗炎抗脂质过氧化稳定溶酶体膜有效抑制肝组织炎症 35 优势1 提高生物利用度 显著增强药效 Ref4 茹仁萍吴锡铭 甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较浙江医学20018 23 466Ref5 刘方等药物磷脂复合物研究进展国外医药 合成药 生化药 制剂分册19965 17 300 36 优势2 双效保肝 高效持久 甘草酸 抗炎降酶作用得到公认