肺动脉高压研究进展课件.pptx

PAH Wheredowestandin2015 第5届肺高压国际研讨会 PH进展的影响因素 在适当的遗传背景下 基因表型与病理生理学损伤的相互作用 可能放大PH的严重程度 通常伴随着更深层次的重塑和更糟糕的临床预后 TuderRM etal JAmCollCardiol2013 62 D4 12 时间 肺血管功能异常的严重程度 遗传非易感性 病毒炎症缺氧药物 毒素等 遗传易感性 表型改变 第5届肺高压国际研讨会 PH的改良分类法 1 肺动脉高压1 1特发性PAH1 2遗传性PAH1 2 1BMPR21 2 2ALK1 ENG SMAD9 CAV1 KCNK31 2 3未知1 3药物和毒素诱导的1 4相关因素的1 4 1结缔组织疾病1 4 2HIV感染1 4 3门脉高压1 4 4先天性心脏病1 4 5血吸虫病1 肺静脉阻塞性疾病和 或肺毛细血管瘤1 新生儿持续性PH PPHN 2 LHD导致的PH2 1左室收缩功能异常2 2左室舒张功能异常2 3瓣膜病2 4先天性 获得性左心流入道 流出道梗阻 3 肺病和 或缺氧导致的PH3 1COPD3 2间质性肺病3 3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3 4睡眠呼吸障碍3 5肺泡低通气障碍3 6慢性高原病3 7发育不良性肺病4 CTEPH5 多因素机制不明的PH5 1血液病 慢性溶血性贫血 骨髓增生性疾病 脾切除5 2系统性疾病 结节病 肺组织细胞病 淋巴管肌瘤病5 3代谢性疾病 糖原储积症 戈谢病 甲状腺疾病5 4其他 肿瘤压迫 纤维素性纵膈炎 慢性肾衰 节段性PH SimonneauG etal JAmCollCardiol2013 62 D34 41 COPD 慢性阻塞性肺病 CTEPH 慢性血栓栓塞性肺高压 LHD 左心疾病 LV 左心室 第5届肺高压国际研讨会 PAH CHD的最新临床分类 SimonneauG etal JAmCollCardiol2013 62 D34 41 可以通过手术或血管介入术矫正 CHD 先天性心脏病 IPAH 特发性PAH PVR 肺血管阻力 第5届肺高压国际研讨会 PAH的血流动力学定义 PAWP 15mmHg 平均PAP 25mmHg PVR 3Woodunits PAP 肺动脉高压 PAWP 肺动脉楔压 PVR 肺血管阻力 PH的定义 PAH的定义 平均PAP 25mmHg HoeperMM etal JAmCollCardiol2013 62 D42 50 是 是 第5届肺高压国际研讨会 PAH的诊断 HoeperMM etal JAmCollCardiol2013 62 D42 50 症状 体征 提示肺高压的病史 考虑最常见的肺高压病因 如左心疾病 肺病 超声心动图符合肺高压表现 不太可能是PH 病史 体征 风险因素 ECG X光 肺功能检查 包括DLCO 考虑行血气分析 HR CT 考虑其他原因或复查 确诊心脏或肺部疾病 没有严重PH RV功能障碍的征象 有严重PH RV功能障碍的征象 V Q扫描不符合 unmatched 灌注缺损 治疗潜在疾病 转诊给肺高压专家 中心 可能是CTEPHCT血管造影 RHC加PA PEA专家 中心 RHCmPAP 25mmHg PAWP 15mmHg PVR 3Woodunits 可能是PAH特殊诊断学检查 考虑其他原因 否 是 否 CTEPH 慢性血栓栓塞性肺高压 DLCO 一氧化碳弥散量 ECG 心电图 HR CT 高分辨率CT mPAP 平均肺动脉压 PA 肺动脉造影 PAWP 肺动脉楔压 PEA 肺动脉内膜切除术 PVR 肺血管阻力 RHC 右心导管 RV 右心室 V Q 通气 灌注比 第5届肺高压国际研讨会 PAH筛选建议 AdaptedfromHoeperMM etal JAmCollCardiol2013 62 D42 50 CoghlanJG etal AnnRheumDis2013 73 1340 9 CTD 结缔组织疾病 DLCO 一氧化氮弥散度 RHC 右心导管 SSc 系统性硬化症 第5届肺高压国际研讨会 提高治疗目标的标准 单个参数并不是可靠的预后指标 需综合考虑多个指标 方可准确预测远期结果 6MWD 六分钟步行距离 BNP 脑钠肽 CI 心脏指数 CMR 心脏核磁共振 CPET 心肺运动功能检查 EqCO2 CO2通气当量 FC功能分级 RAP 右房压力 RV 右室 VO2 耗氧量 第5届肺高压国际研讨会 临床实践中使用的变量 建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统 以便利用可调指标确定治疗目标 AdaptedfromMcLaughlinVV etal JAmCollCardiol2013 62 D73 81 表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数 基线或随访 一项研究 两项研究 三项研究 四项或更多项研究 第5届肺高压国际研讨会 临床实践中使用的变量 AdaptedfromMcLaughlinVV etal JAmCollCardiol2013 62 D73 81 建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统 以便利用可调指标确定治疗目标 表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数 基线或随访 一项研究 两项研究 三项研究 四项或更多项研究 第5届肺高压国际研讨会 终点分类 根据证据水平 证据 Gali N etal JAmCollCardiol2013 62 D60 72 全因死亡和患病率及死亡率终点 6MWD的改变不作为已经得到验证的替代指标 可以分类为3级或4级 6MWD 6分钟步行距离 第5届肺高压国际研讨会 循证医学的治疗原则一般措施和支持疗法 Gali N etal JAmCollCardiol2013 62 D60 72 在医疗人员的监督下进行运动训练 I A 社会心理支持 I C 避免过度激烈的躯体活动 I C 避免妊娠 I C 流感和肺炎球菌免疫接种 I C 一般措施和支持疗法 口服抗凝剂 IPAH 遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH IIa C APAH IIb C 利尿剂 I C 吸氧 I C 地高辛 IIb C 专科转诊 I C 急性血管反应性试验 对于IPAH为I C级 对于APAH为IIb C级 开始使用获得批准的PAH用药 血管反应性阴性 FCI IIICCB I C 持续阳性 FCI II 持续使用CCB 否 血管反应性阳性 是 APAH 疾病相关的PAH CCB 钙通道阻滞剂 FC 功能分级 IPAH 特发性PAH 获得批准的PAH治疗方法 波生坦 Tracleer 2001 美国2002 欧洲 依前列醇i v Flolan 1995 美国2001 欧洲 曲前列尼尔i v 或s c Remodulin 2002 美国2005 欧洲 2013Macitentan Opsumit 曲前列尼尔口服制剂 Orenitram 美国Riociguat Adempas 伊洛前列素吸入剂 Ventavis 2004 美国2003 欧洲伊洛前列素i v Ilomedin 仅在新西兰获得批准 2009曲前列尼尔吸入剂 Tyvaso 他达拉非 Adcirca 西地那非 Revatio 2005 贝前列素 Careload 2007 安立生坦 Letairis 美国 Volibris 欧洲 加拿大 2007 美国2008 欧洲 依前列醇i v Veletri 美国和欧洲 Caripul 加拿大和意大利 依前列醇ACT 日本 2012 美国 瑞士 加拿大2013 日本 药物治疗进展 AdaptedfromHumbertM etal NEnglJMed2004 351 1425 36 Prostacyclinreceptoragonists前列腺素受体激动剂 Pre pro ET pro ET ET 1 VasoconstrictionProliferation血管收缩增殖 ETA ETB Endothelinreceptorantagonists ERA ET受体拮抗剂 L 精氨酸 L 瓜氨酸 VasodilationAnti proliferation血管扩张抗增殖 cGMP Phosphodiesterase5inhibitors PDE 5i 磷酸二酯酶抑制剂 PDE 5i VasodilationAnti proliferation血管扩张抗增殖 cAMP PGI2 NO Endothelin ET pathway内皮缩血管肽 ET Prostacyclin PGI2 pathway前列环素 PGI2 Nitricoxide NO cGMPpathwayNO cGMP 花生四烯酸 前列环素PGI2 sGC GMP sGC刺激物 sGC 可溶性鸟苷酸环化酶 cAMP 环腺苷酸 cGMP 环鸟苷酸 IP受体 马西替坦 利奥西胍 Selexipag 药物治疗进展 RiociguatPATENT 1 CHEST 1 NewEnglMed2013 369 4 330 340NewEnglMed2013 369 4 319 329 Macitentan 马西替坦 阻断ER作用比波生坦强10倍 时间长2倍 优化物理化学性质 促进渗入组织 对比波生坦 临床活体疗效更好 对胆盐排出泵无阻断作用 BolliM etal JMedChem2012 55 7849 61 IglarzM etal JPharmacolExpTher2008 327 736 45 3 GatfieldJ etal PloSOne2012 7 10 e47662 4 IglarzM etal AmJRespirCritCareMed2011 183 A6445 5 IglarzM etal EurRespirJ2012 40 Suppl 56 717s 6 TreiberA etal JPharmacolExpTher2014 350 130 43 7 BrudererS etal AAPSJ2012 14 68 78 8 DingemanseJ etal ExpertOpinDrugSaf2014 13 391 405 MacitentanSERAPHIN研究 以患病 死亡事件为一级联合终点 PulidoT etal NEnglJMed2013 369 809 18 6MWD 分钟步行距离 ERA 内皮素受体拮抗剂 FC 功能分级 PDE 5 磷酸二酯酶 5 或 或 或 2422081871711559141马西替坦10mg2501881601351226423安慰剂 治疗时间 月 马西替坦10mg 安慰剂 病危患者 Patientswithoutanevent 服用马西替坦 患病率 死亡率 联合终点 降低45 危险率0 55 p 0 001 MacitentanSERAPHIN研究 以患病 死亡事件为一级联合终点 MacitentanSERAPHIN研究二级联合终点 PAH HPAH住院治疗致死 PulidoT etal NEnglJMed2013 369 809 18 服用马西替坦 PAH HPAH住院治疗死亡率的风险降低50 联合终点 危险率0 50 p 0 001 病危患者 Selexipag GRIPHON 治疗17周 PVR降低30 3 6MWD增加24 2m EurRespirJ2012 40 874 880 第5届肺高压国际研讨会 循证医学的治疗原则获得批准的初始PAH治疗药物 证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级 FC 获得批准的仅有 FDA批准 macitentan riociguat 曲前列尼尔吸入剂 新西兰批准 伊洛前列素i v 日本和南韩 贝前列素 EMA的CHMP审批获得正面意见 Gali N etal JAmCollCardiol2013 62 D60 72 第5届肺高压国际研讨会 循证医学的治疗原则联合治疗和干预措施 BAS 球囊房间隔造口术 ERA 内皮素受体拮抗剂 PDE 5i 磷酸二酯酶 5抑制剂