【最新】临床科研设计

临床科研设计 ClinicalResearchDesign 南华大学公共卫生学院2009 09 1 PPT专业文档 从临床科研的特殊性和我国临床科研的现状来说明科研设计的重要性 1 临床科研设计的定义 以整个人体为观察单位 以临床观察 调查研究和统计分析为主要手段 应用流行病学和卫生统计学的方法 结合临床实际 从宏观方面研究疾病的发生发展过程 揭示健康与疾病的转化规律 提出有效的防治措施 增进人类的健康 一 临床科研设计的重要性 2 PPT专业文档 2 临床科研特殊性 人体的现象和规律不能笼统地用一般生物学规律来解释 从而增加了科学研究工作的复杂性 一般不允许在人体上直接进行试验 先进行动物试验 无害才用于人体 增加了试验工作程序 延长了工作周期 人的疾病病理生理过程具有复杂性及个体差异 在某些情况下使用实验研究手段有一定困难 临床研究容易产生各种偏倚 bias 3 PPT专业文档 3 我国临床科研的现状 冷泰俊等曾分两次 1975 1984年 1992 1996年 调查了国内10种医学期刊的论文 对其应用的科研设计方法从是否有对照 是否随机分组 有否采用盲法三方面来评价论文的质量 调查发现 有随机对照的论文从第一次的18 89 增加到第二次的35 59 采用双盲法的从第一次的5 8 增加到第二次的12 54 篇 说明 近年我国临床医学科研设计水平在逐渐提高 但和国外相比 仍有很大的差距 4 PPT专业文档 原上海医科大学抽样调查了1985年和1995年的5种中华系列杂志 共1594篇论著 发现采用病例报告 病例分析 横断面研究所占比例较高 占50 以上 而采用临床试验的论文比例从1985年5 6 增加到1995年的11 3 前瞻性研究的比例从3 9 上升到6 0 说明我国医学研究中选择论证强度较高的设计类型和国外相比仍然比较低 而且研究设计方法最常见问题依次为缺乏对照或对照选择不合理 样本无代表性 结论依据不足 分组不采用随机方法 未考虑混杂偏倚等 5 PPT专业文档 按实验方法 研究疾病临床阶段的规律分为 1 研究疾病的病因或机理 寻求早期诊断指标2 根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型3 研究影响疗效的因素及疗效对比常见的实验性研究是治疗试验 比较新旧各种疗法的治疗效果 观察性研究是诊断试验 病例对照研究与队列研究 二 临床科研的主要类型 6 PPT专业文档 三 临床试验及其实验设计 资料的数据处理等有关的问题 一 临床试验设计困难医学科学研究中的临床试验是最困难的 不允许人为造成特定的病态 通常抽样的随机分布也不充分 因此很难按统计学的实验设计要求 提出严格的试验设计方案 如果不按统计学要求进行临床试验 所得数据又无法用统计方法分析 7 PPT专业文档 二 临床试验存在医学伦理学问题开展临床科研 进行治疗试验 医德是一个很敏感的问题 由于研究对象是人体 必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作 凡是动物实验尚未证实是有效的 无害的药剂和疗法是不允许轻易在人体上作试验的 8 PPT专业文档 但是某种疾病 尤其是致死性疾病 原有的疗法有或可能有一定的效果 而疗效很不理想且副作用较大 而一些新的药剂 疗法经动物实验显示较好效果 有一定副作用 估计对人体不会有严重损害时 是可以允许在小范围内进行严密监视下的人体试验的 被研究的药物或疗法一旦证明有效或无效 就应中止试验 在治疗试验过程中 病人病情有变化 不允许再继续进行试验时 应立即改变原来的计划 采取急救措施 9 PPT专业文档 临床试验要维护病人的权益 应贯彻 知情后同意 的原则 即在临床试验进行前 研究者要先告诉被观察的病人或家属有关试验的目的 意义 可能会出现哪些问题 一旦出现问题 有什么解救的保证措施 在征得病人同意 签署 同意书 后 才能正式进行临床试验研究 而且病人有权随时退出所进行的临床试验 10 PPT专业文档 三 临床试验影响结果的非处理因素多 且不易控制 在临床试验研究中 除研究因素以外 非研究因素复杂 有些是已知的 有些是未知的 有些是可测量的 有些无法测量 难以完全加以控制 这些因素可能或多或少地影响研究结果 因此设计一个实验或研究时 在众多的被研究因素中只宜选择一个或少数几个重要的因素作为研究内容 其他未被研究的 而与研究因素同时存在并相互作用的 能对研究结果产生影响的众多因素 视为非研究因素 11 PPT专业文档 例如 尼莫地平 Nimodipine 对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛保护作用的研究 除了药物尼莫地平以外 病人的性别 年龄 职业 营养状态 性格 神经类型 伴随疾病 蛛网膜下腔出血的程度与部位 原发性疾病的性质与程度 医院的医疗条件 医务人员的素质 服务态度 内外科处理的方式等多种因素影响着尼莫地平的疗效 对于这些非处理因素的影响应该考虑到 并尽可能地在实验设计时设计法加以控制 12 PPT专业文档 如采用分类随机分组 使非处理因素在试验组与对照组或试验组之间基本均衡 订出明确的诊断标准 纳入标准 使进入的研究对象符合研究目的又比较均衡 确定统一的治疗方案 观察指标与方法 使组间除研究因素外 基本上得到相同或相近的处理与观察 但实际上往往难以做到 无法一一加以严格控制 研究结果总是存在一定的偏倚 对研究结果应有清醒的认识 13 PPT专业文档 四 临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究外 多数是观察性研究 观察性研究不能随机分配研究对象 难以控制复杂的非处理因素 为了得到比较真实可靠的研究结果 往往模拟实验性研究 如配比的方法 使某些非处理因素在试验组与对照组基本达到均衡 但很多观察性研究不能用配比方法 在结果分析时发现非处理因素在试验组与对照组或试验组之间不均衡时 可采用多因素分析方法加以处理 以估计每个处理因素与考虑中的几个较为重要的非处理因素各自对研究结果的独立作用 14 PPT专业文档 五 临床试验对象个体差异大临床试验个体对试验因素的反应 由于个体存在差异 即或患者的年龄 性别 病情相同 对试验的药物反应也有差异 个体间变异 因一个人的某项测定值总有波动 这是很多原因造成的 是控制不了的变异 个体内变异 15 PPT专业文档 六 临床试验实际上多数是小样本试验临床试验由于多数采用小样本试验 组间比较时必须严格控制各种条件 受试对象必须确定个体差异小的 即严格规定研究总体的范围 并在实验设计中引入分层的方法 但是 实际执行是相当困难的 16 PPT专业文档 七 临床试验观察指标中存在大量的软指标 影响结果的可靠性 病人的临床症状是诊断疾病 衡量疗效的重要内容 但症状作为观察指标难以客观 定量测定 如疼痛 头晕 恶心 咳嗽等 不能定量测定的指标称 软 指标 对那些缺乏诊断测量方法的症状 由于一般只凭医生和病人间的回答作为判断的根据 偏差是很大的 因为病人的感觉不仅在程度上缺乏共同的标尺 而且病人的心理作用也影响他们的回答 17 PPT专业文档 有人对几种头痛药和一种已知不能治疗头痛的药 用拉丁方实验设计处理删例头痛患者 那些服了实际上无治疗效果的药的病人声称服药后头痛减轻者为数不少 服有效药与无效药的治疗效果竟然没有区别 可见临床试验采用盲法控制偏差的重要 18 PPT专业文档 对于那些不能定量测定的软指标 应尽量将其划分为不同的等级 使之半定量化 并注意等级划分的可行性 订出切实可行的半定量指标 有些看似客观的定性指标 如异常 正常 有病 无病 阳性 阴性 也含有软的成份 如超声波 心电图 X光片的结果 一位诊断者认为异常 而另一位则认为正常 实验设计时应考虑解决的办法 19 PPT专业文档 八 病人的依从性是临床试验成败的重要环节 由于病人的病情 性格 习惯 思想状况 文化程度 生活水平等方面的差异 给予的处理因素 不一定能完全接受 对采取的措施不一定能完全服从 临床试验过程中 向病人收集研究资料 病人不一能完全配合 这种接受 服从 配合 的程度 就是病人依从性的高低 病人的依从性与临床试验计划能否执行 研究结果是否真实 关系密切 在临床试验设计时必须制订有效的措施提高病人的依从性 并建立一些测定依从性高低的方法 以估计依从性对试验结果影响的程度 20 PPT专业文档 九 临床试验往往采用多中心的协作研究多中心的协作研究 在几个地方 几个医院进行 涉及的参与研究的医院性质 设备 人员的差异 观测 测定 解释难以统一 患者所在地区的差异 并可能出现试验前估计不到的多种问题 多中心的临床试验具有很多优点 可获得不同地区的大量病例 各医疗单位的资料可相互核对 可得到较高的客观性 因此 愈益受到重视 为避免多中心临床试验存在的一些缺点 在实验设计时 应制订各个环节的统一标准和相应的培训计划以及质量控制措施 并进行预试验 21 PPT专业文档 十 临床试验过程存在着 时间差 临床试验一般是按就诊患者人院的顺序进行试验 由于季节差异 疾病的自然进展 试验初期患者的情况与试验后期患者的情况的差异 试验设计时必须考虑到这种 时间差 对结果的影响 如果 时间差 不可避免 在统计处理资料时可采用协方差分析方法 判断 时间差 对结果的影响 22 PPT专业文档 十一 临床试验过程中 脱离观察 或失访 的病例多临床试验过程中 病人脱离观察往往由以下原因所致 病人用药后出现问题或病情恶化 或病人迁移他地 或病人自己改用其他治疗等原因 脱离观察 的病例 在分析时不能随意去掉 只有那些与用药无关的脱离观察的病例才允许去掉 若用寿命表方法计算生存率时 对 脱离观察 的病例的处理方法另有规定 23 PPT专业文档 十二 临床试验资料有关统计学方面的特点统计检验一般只能得出 有无差别 的判断 若观察例数多 组间均数或率差别小时 也可检出药效的差别 但是总体差别的程度如何 是不明确的 因此 在实验设计时必须考虑 1 预先确定 药效差 和进行差异的显著性检验所需样本例数的设计 这样 临床试验后如有差别 便可作出差别有临床意义的结论 2 确定新药与旧药疗效相差到什么程度才有意义 研究者需从临床应用的实际价值来考虑 24 PPT专业文档 十三 统计学上的第二类错误在临床试验中极为重要药物有效性检验的同时应注意药物的安全性检验 旧药的安全性通过大量临床应用已有确诊 而新药比旧药具有相对大的危险性 将 危险 当成 无危险 所犯的错误 相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误 25 PPT专业文档 十四 临床试验资料非正态分布多临床试验所得数据连续性变量的测定值