药品安全性回顾与典型案例的分析.ppt

1 药品安全性回顾与典型案例的分析REVIEWTHESAFETYOFDRUG USEANDANALSISOFTYPICALCASE 2 组成部分 一 有关药品不良反应和药品不良事件的若干界定二 温故知新 国内外典型药品安全性范例剖析三 近期药品不良反应的信息通报 3 药品的概述 凡事均具有两面性 即 福为祸所系 药品更是如此 药品是把双刃剑 疗效与不良反应并存 药品除治疗作用外 也存在危害性 它能损伤患者 造成残疾 甚至死亡 其盘根错节 利弊相依 潜伏隐蔽 出没无常 药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题 对药品要一分为二 既要看到有利的一面 又要看到不利的一面 大多数药品均有或多或少的不良反应 由于基因 性别 年龄 体质 疾病的不同 个体对药物的疗效 不良反应的表现都不相同 因此 人们须从本质上认识药品 既不恐惧 也不麻痹 要熟悉药品有效性和安全性 时刻保持高度警惕 细微观察 规避和减少药品对人类的危害 4 药品的概述 药物性损害现已成为主要致死疾病之一 排序于心血管病 肿瘤 慢阻肺 脑卒中之后 位居第5 据报道 美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例 据我国ADR监测中心2005年报告 我国每年发生ADR者约250万人次 由此而住院者100万多人次 其中死亡50万人 从而增加医药费40亿元 药物性损害现已对人类健康构成威胁 成为一个全球性的问题 引起人们的广泛关注 依据联合国的公报 除正常和疾病致死外 2005年全球人类主要的非正常死因排序为 5 全球人口主要死因分析 表 全球人口非正常死因排序和人数 排序非正常死因死亡总数 万人次 1药品不良反应和不良事件201 02工伤110 03自杀101 04道路交通事故99 95暴力冲突与事件56 36战争50 27艾滋病31 28职业事故21 0 6 另据中国新华社2005年数据显示 全国因交通事故死亡10 7万人 工伤事故死亡2 97万人 包括矿井事故 瓦斯 透井 冒水 6027人 由药品不良反应和事件所致死近50万人 是上述诸多因素的4倍谁是最大的杀手 药品安全性问题成为首虑 7 药品不良反应引起法律纠纷 依据权威数据统计 2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例 其中涉及药物纠纷的63万例 占纠纷总数的37 8 一 药品不良反应和事件定义 2004年3月4日由国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的 药品不良反应报告和监督管理办法 明确界定 药品不良反应 AdversDrugReactions ADR 是指合格药品 在正常用法用量 适应证 剂量 给药途径 疗程 相互作用 下 出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 即为药品不良反应 9 药品不良反应定义 根据国际医学科学组织委员会 CIOMS 推荐 分为十分常见 常见 少见 偶见等6级 发生率大于10 者为十分常见发生率在2 10 之间者为常见发生率在1 2 间者为少见发生率在0 1 1 间者为偶见发生率在0 01 0 1 之间者为罕见发生率小于0 01 者为十分罕见 10 何为药品不良事件 药品不良事件 AdverseDrugEvent ADE 定义与ADR不尽相同 国际协调会议 ICH 的定义为患者在用药时出现的不利临床事件 不一定与该药有因果关系 FDA的定义为患者在应用任何剂量的药物 医疗器械 特殊营养品时出现的可疑不良后果 WHO国际药物监测合作中心的定义是患者在用药时所出现的不利临床事件 11 药品不良反应与事件的关系 表 药品不良反应和不良事件的主要区别 药品不良事件药品不良反应ADEADR 因果关系 未必一定有肯定有原因 不限定于药品仅限定于药品样本量 近期 突发 群体迁延 散发 个体性质 假劣药 超适应证 超剂量 疗程潜在的 正常的影响 极大较小责任 有无可预知性可预警可防范 12 药品不良反应报告 医疗机构是药品使用单位 是发现和监测ADR主要场所和ADR报告主要来源 医药护都有责任报告 卫生部2004年颁布 药品不良反应报告和监测管理办法 中重申 对ADR实行逐级 定期报告制度 必要时可越级报告 医 护 药等医务人员一旦发现可疑的ADR或相互作用应立即报告 填写 医院药品不良反应速报表 并送医院临床药学室 药师在收到ADR速报表或电话后 在24小时内前往相关病房或患者处调查 详细记录 分析因果关系 填写 药品不良反应报告表 13 建立药品不良反应赔偿体系 药品不良反应造成的身心伤害和经济损失 该由谁来承担责任 在目前这是一个被忽略的问题 每一个人在生病用药的时候 一旦遭遇ADR 他们所遭受的身心伤害和经济损失 该由谁来埋单 又该向谁提出索赔 这是人们普遍关心的问题 目前 尚在法规上属于空白 药品不良反应与不良事件的区别在哪里 先请看案例 14 范例1氨基糖苷类抗生素致耳毒性 1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中 中途下车应用庆大霉素8万IU肌内注射 第4日出现蛋白尿 血清尿素氮和尿肌酐升高 急性肾小管内膜损伤 并出现耳聋 我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达30万例 占总体聋哑儿童比例高达30 40 而一些发达国家仅有0 9 2004年春晚 在轰动全球的著名舞蹈 千首观音 中 21位演员中有17位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋的 15 范例2唑类抗真菌药引起肝损伤 北京某医院为一女性甲癣患者 服用酮康唑而致急性肝萎缩 黄疸 坏死而死 引起纠纷 目前 已有46例肝损伤患者死亡 初始表现胃纳不佳 恶心 类传染性肝炎症状 咪唑类抗真菌药 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 有致肝功能异常 中毒性肝炎 肝衰竭等症状的报告 灰黄霉素也有肝衰竭的报道 16 范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病 北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者 在诊断有继发感染下开具环丙沙星0 25g bid 服用3日而致急性精神失常 休学而被索赔 目前 已有数百例导致精神异常的报道 西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星0 2g 100ml 当滴入30ml时 突然出现烦躁 抽搐 呼吸急促 心率130次 min 立即停药 纠正心衰 对抗过敏 2小时后出现房颤 血压降低 呼吸停止而死 氟喹诺酮类如环丙沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 依诺沙星等可引起过敏 过敏性休克 精神错乱 抑郁等 培氟沙星可引起神经系统功能失调 头痛 失眠 17 范例4静滴万古霉素出现 红人综合征 和严重白细胞计数减少 成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽 少量胸腔积液患者 痰培养有中间葡萄球菌 给予万古霉素0 5g bid 连续4日 出现高热 畏寒 昏迷 白细胞计数为0 9 109 L 紧急停药 输血 给予粒细胞集落刺激因子 经3日治疗后恢复 白细胞计数为7 09 109 L 分析与药物直接抑制骨髓有关 另外 万古霉素静注过快 可见心脏停搏 变态 红人或红颈综合征 Redmansyndrome 表现为药物热 皮疹 荨麻疹 瘙痒 面 颈 胸 背 上身 上肢皮肤潮红或血压下降 针刺感 疼痛 肌痉挛 心动过速 注射有关的发红由组胺释放所引起的 18 范例5静滴头孢哌酮出现 失血性休克和低凝血酶原血症 河南省一人民医院为 例63岁女性胆石症患者在围手术期预防感染 术中应用头孢哌酮2g bid 静滴 于术后3h出现牙龈出血 手术创面渗血 医师认为是正常手术后出血和牙结石出血 继续静滴 结果于术后5h出现失血性休克 血红蛋白5 7g dl 血压30 20mmHg 经抢救无效死亡 头孢菌素中的头孢孟多 头孢唑林 头孢孟多酯 头孢特仑匹酯 头孢泊肟匹酯 头孢布烯 头孢曲松 头孢哌酮 头孢甲肟 头孢唑肟 头孢克肟 头孢美唑 头孢米诺 拉氧头孢 美罗培南可抑制肠道正常菌群 减少维生素K合成 导致维K依赖性凝血因子合成减少 并减弱凝血功能 低凝血酶原血症 而致出血 19 药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据 药品不良反应发生的前提条件是 1 药品必须是合格的 2 药品的使用 适应证 用法 用量 疗程 联合用药 无禁忌证 必须正确 3 对潜在的 重要的ADR有所提示 签署知情同意书 即是说在ADR发生时 药品生产企业 流通企业 医院 药店 医师 药师和药品使用者各方都应是无过错的 不应予赔偿 但我国有关法规尚不健全 现行纠纷处理中依据公平 公正的原则有些是给予索赔的 20 药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据 1 根据侵权法理论 对侵权行为的归责往往存在两种 过错责任和无过错责任原则 无过错责任原则的法律适用必须以全国人大的立法为前提 而ADR案件的归责原则在民法通则中找不到依据 2 我国现有的行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼的 药品不良反应报告和监测管理办法 中规定 ADR反报告的内容和统计是加强药品监督管理 指导合理用药的依据 不作为医疗事故 医疗诉讼和处理药品质量事故的依据 21 药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据 3 ADR排除了产品质量法的适用 由于ADR并非由药品质量不合格造成的 相反 发生ADR的药品须是合格药品 而产品质量法调整的是存在缺陷的药品 就是说生产经营者只要无过错 就不必承担法律责任 4 ADR也不适用医疗事故处理条例 医疗事故以过失为其主观过错要件 而ADR是各方无过错的 所以不属于医疗事故 并且医疗事故处理条例规定 在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的 和 在现有医学科学技术条件下 发生无法预料或者不能防范的不良后果的 不是医疗事故 22 药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据 需要强调的是在实践中 并非所有严重ADR和ADE的发生都与医疗机构或医务人员无关 我国临床不合理用药状况不容乐观 如在用药中 医务人员出现过错或低级错误 包括不对症 坦洛新用于降压 超适应证 二甲双胍用于减肥 错用药 肠球菌感染应用克林霉素 使用过期药 超剂量和疗程用药 用法错误 大观霉素静注 有禁忌证 司来吉兰用于尿潴留 前列腺增生者 等 或患者发生ADR后 医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的 则要承担法律责任 这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同 则转变为ADE 23 范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 北京一著名以创伤 烧伤的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术 为预防感染术前3日静滴头孢哌酮 舒巴坦 铃兰欣 3g bid 而术后继续应用13日 曾出现腹泻先兆 发生严重球 杆菌比例失调 抗生素相关性腹泻 antibioticassociateddiarrhea AAD 俗称伪膜性肠炎或二重感染而死 分析为大量 长期滥用抗生素而引起 后由于无法举证预防感染应用大量 长期 超广谱抗生素的证据 而败诉被索赔 24 范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 AAD发病率因人群及抗生素差异而不同 一般在5 25 发病原因 1 抗生素造成肠道菌群失调 使肠道生理性细菌明显减少 多糖发酵成短链脂肪酸减少 未经发酵的多糖 有机酸 阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻 2 抗生素直接作用引起肠黏膜损害 肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低 或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少 导致吸收障碍性腹泻 3 抗生素抑制肠道正常菌群 使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素 毒素A 和细胞毒素 毒素B 毒素A破坏黏膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻 毒素B直接损伤肠壁细胞 引起炎症 渗出性腹泻 4 某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂 可刺激胃窦和十二指肠收缩 引起肠蠕动改变 导致腹泻 肠痉挛 氨基糖苷类 多粘菌素 四环素 新霉素 杆菌肽等抗生素可直接引起肠黏膜损害 肠上皮纤毛萎缩 细胞内酶活性降低 导致吸收不良性腹泻 25 范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 研究显示 第3代头孢菌素 内酰胺酶抑制剂与2代头孢比较有显著性差异 应用抗生素级别越高 AAD出现时间越早为老年人选用抗生素 依据感染 能应用窄谱低级尽量不用高级 超广谱 能不加 内酰胺酶不选加酶 能单一用药尽量不联合用药 在用药4 5天后注意大便性状 必要时做便球 杆比例 大便涂片查找真菌 AAD发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主 但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者 建议静滴治疗 较长程用药或联合用药时 如泌尿或胆系感染 甚至混合感染 可同服肠道益生菌 利于肠黏膜屏障修复 保证肠道菌群的平衡 延迟或减少AAD的发生 吴迪 沈可欣 中华医院感染学杂志 2007 17 5 587 周雪艳 中国微生态学杂志 2004 16 6 376 377 McfarlandLV antibiotic assciateddiarrheaDigdis 1998 16 292 307 26 范例7滥用抗凝血药而引起下肢截瘫 北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术 行腰部穿刺麻醉 术后2日发生下肢截瘫 检查手术 麻醉均未有问题 但腰椎L3 5有大量出血性血栓 反复分析由于术前1周为预防手术血栓而静滴肝素钠导致凝血机制异常而致 后由无法举证术前应用和说明书有提示谨慎应用 鉴定为医疗事故败诉被索赔 肝素钠尚可引起血小板减少症 HIT 并可由HIT发展为血栓 甚至可在停药后数周发生 美国FDA已于2006年12月提出警示 27 范例8滥用坦洛新引起纠纷 北京一著名三甲医院的心内科医师 为降压而应用坦洛新 坦索罗辛 治疗高血压病 结果引起纠纷 说明书提示其适应证为良性前列腺增生 女性患者无前列腺更非前列腺增生 发生投诉而无法举证而败诉 坦洛新为选择性肾上腺素能 1受体阻断剂 其中 1受体又分为 1A 1B 1C受体 1A受体主要分布于前列腺 膀胱颈 尿道平滑肌 而 1B主要分布于血管平滑肌 坦洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上的 1A受体 改善尿频 残尿和排尿困难等症状 而非降低血压 医生单凭经验开药而出现失误 28 案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应 章丘市一医院在治疗肺炎中应用头孢哌酮静滴 出现严重面部潮红 胸痛 腹痛 头痛 四肢痉挛等 醉酒样 反应 经抢救幸免致死 检查原因发现在治疗同时给予氢化可的松 分析由于氢化可的松注射液中含有乙醇 头孢哌酮可抑制乙醛脱氢酶 使乙醇在体内经肾氢酶1氧化为乙醛后 不能继续氧化分解 造成乙醛在体内蓄积而致 双硫仑样 反应 医生对有害的相互作用不知晓 29 案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应 进入体内的酒精需被代谢而排出 90 98 的乙醇在肝脏被氧化代谢 其过程约分为3步 1 接受由肾脏辅酶 肝醇脱氢酶 乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛 2 其后 乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸 3 乙酸继续氧化为二氧化碳和水 但有些药可抑制乙醛脱氢酶 Acetaldehydedehydrogenase 活性 使乙醛代谢路径受阻 导致中毒 在体内蓄积 出现眩晕 嗜睡 幻觉 全身潮红 头痛 呕吐 血压下降 呼吸抑制 惊厥 心功异常 甚至休克和死亡 称为 戒酒硫样反应 或 双硫仑样反应 多在酒后1小时出现症状 30 案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应 属于乙醛脱氢酶抑制剂的药品有许多 包括胰岛素 华法林 硝酸甘油 氯丙嗪 苯海拉明 硝酸异山梨酯 甲苯磺丁脲 抗菌药物有甲硝唑 替硝唑 呋喃唑酮 氯霉素 灰黄霉素 及具有甲硫四氮唑侧链结构的头孢哌酮 头孢替安 头孢替坦 头孢甲肟 头孢美唑 头孢他啶 头孢唑肟 头孢米诺 头孢孟多 头孢呋辛 拉氧头孢等抗生素 为避免双硫仑样反应 宜告戒患者在应用上述药品时及停药5日内禁酒 同时对含乙醇的注射剂如氢化可的松 氯霉素等也禁忌应用 31 案例10滥用脂肪乳导致死亡 2006年6月 四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤患者为改善营养和提供热量 静滴脂肪乳 一次250ml 25g 连续5日 导致脂肪代谢严重紊乱 而死亡 药品说明书明确提示 对严重急性肝损伤 急性胰腺炎 脂质肾病 脑卒中 高脂血症者禁用 而医师忽视提示 胰腺炎的发病与胆管阻塞 感染 高脂血症有关 禁忌脂肪 其次 在说明书有禁忌证指标下应用 导致患者于术前死亡 被起诉 32 在法治社会里 国家和社会如何对无辜受害者提供救济补偿 我国应立法建立药品不良反应补偿救济制度 为降低ADR给当事人带来的经济损失或风险 我国亟待建立ADR研发与救济机制 设立 中国药品不良反应研发和救济基金会 由政府 制药企业 福利单位合理的交纳一定比例 且通过人大立法来确立我国的ADR补偿救济制度才是治本之策 ADR补偿救济制度在迅速补偿损害 降低各方无过错当事人的经济损失和风险 33 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 1 在上市前的临床研究中的病例太少由于时间 经费或试验样本的要求 上市前的临床研究 1 3期 样本量仅为500 1000例 1期20 50例 2期100 200例 3期300 500例 而偶见的低至1 以下 罕见的甚至低至0 01 以下 不良反应在小量人群中不会被发现 2 入选的病例太轻 有人为的条件 用药时间又短 3 合并用药少 合并用药后的相互作用又变幻莫测 酶代谢 西伐他汀 吉非罗齐 出现肌无力的致死性横纹肌溶解的不良反应 美国已有31例患者在服用后死亡 其中有12例报告中联合使用了吉非罗齐 2001年8月8日德国拜耳公司公司紧急通知在全球范围内暂停销售所有剂量产品 4 研究不规范 报喜不报忧 如美国抗抑郁药的毒性 34 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 表 欲发现1 3例ADR需观察的病例数 95 把握度 百分率1例2例3例 1 1003004806501 10003000480065001 200060009600130001 10000300004800065000 35 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 36 为什么总是在上市很久才发现有严重不良反应 有致死的联合用药 1 伊曲康唑 特非那定 红霉素17 地高辛 依曲康唑2 卡马西平 地尔硫卓18 地高辛 奎尼丁3 克拉霉素 麦角胺19 布洛芬 锂盐4 环磷酰胺 吲哚美辛20 甲氨蝶呤 复方磺胺甲恶唑5 依那普利 别嘌醇21 美托洛尔 氟西汀6 洛伐他丁 吉非贝齐22 硝苯地平 镁盐7 甲氨喋呤 萘普生23 诺氟沙星 茶碱8 对乙酰氨基酚 华法林钠24 苯妥英钠 胺碘酮9 胺碘酮 地高辛25 苯妥英钠 氯霉素10 卡马西平 红霉素26 普萘洛尔 氟西汀11 西咪替丁 美沙酮27 罗红霉素 地高辛12 环丙沙星 茶碱28 索他洛尔 地尔硫卓13 雷尼替丁 麻醉椒 Kava 29 苯妥英钠 西咪替丁14 环孢素 地尔硫卓30 链霉素 泮库溴铵15 地高辛 阿普唑仑31 布洛芬 芬太尼16 地高辛 红霉素32 咪哒唑仑 舒芬太尼 37 发现有严重不良反应需要时间 需要代价 药品有迟发反应 迟发反应常发生于用药数月 数年乃至数十年后 甚至隔代 如药物的致畸 致癌 致基因突变作用 在上市后大量人群和长时间的应用 几十年 后 才会被报道或发现副作用和不良反应 这种时滞现象是不足为奇的 非那西丁于1887年上市 至1959年才证实其有严重血液毒性 对其实施管制已在1974年 前后间隔87年之久 已烯雌酚可致女性阴道癌的危险性也经历60年 苯丙醇胺 PPA 复方制剂 康泰克 于1961年上市 时至2000年由美国耶鲁大学进行的一项历时5年有2千多例人群的大样本 对照研究发现 其可使感冒者发生中风的几率增加50 对用来减肥者可患中风危险的几率增加了316倍 38 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 基因多态 基因组学为研究生物基因组和如何利用基因的一门科学 可以解决医学 药学 生物学和工业等领域的重大问题 其中 遗传因素 酶学 人类种族和个体差异对用药有着重大的影响 近期研究表明 人类基因组中大约平均每300个碱基对中就有1个发生变异 人类基因组中30亿碱基对存在着大量的变异体 这些变异体与药物作用 疗效和不良反应密切相关 39 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 基因多态 40 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 基因多态 41 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 基因多态 肝脏细胞色素P450 CYP 的基因 遗传 多态性 Geneticpolymorphisms 使药物代谢存在着种族和个体差异 尤其是CYP2C19和2D6 目前分为四种表型 正常代谢型 extensivemetabolizer EM 占75 85 活性缺乏型 poormetabolizer PM 占5 10 超速代谢型 Ultrarapidmetabolizer UM 占1 10 中间代谢型 Intermediatemetabolizer IM 占10 15 此型介于EM与PM之间 人群中有 1 人群发生基因变异即可称为基因多态性 1 人群发生基因变异即为自然变异 42 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 基因多态 43 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 基因多态 1 缺乏乙酰基转移酶 2缺乏代谢型 PM 者 异烟肼肝中毒增加2 CYP2D6的超代谢 UM 者 服用可待因致吗啡中毒而危及生命3 奥美拉唑在CYP2C19正常代谢型 EM 与PM患者的疗效相差20 4 R 或S 华法林因代谢不同 既可能无效也可能致严重出血 5 阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征 瑞氏综合征 表现为脑水肿 伴随多器官的脂肪沉积 常在有感冒前躯症状2 10日后 突发频繁呕吐 头痛 肝功能受损 意识障碍 甚至死亡 但国内儿童大量服用却少见 仍作为退热的一线用药 有明显的种族差异 6 中枢性镇咳药可待因须有CYP2D6参与 将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用 而5 10 的高加索种白人缺乏此酶 因此 口服可待因对其无镇痛作用 44 为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应 基因多态 45 二 重大药品不良事件历史回顾 国外部分 美国磺胺 二甘醇制剂1937年美国田纳西洲公司一私人药厂应用带有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以帮助磺胺溶解 当年就有大量肾功能衰竭的患者出现 二甘醇在体内氧化代谢为草酸 草酸分子中由两个羧基直接相连 其酸性比其他二元酸都强 具有强肾毒性 造成草酸钙结石 肾损伤和肾衰竭 导致358人发生肾功能衰竭 其中107例死亡 结果工厂倒闭 私人厂主自杀 史称 磺胺酏 事件 46 重大药品不良事件历史回顾 沙利度胺1963年1957年德国梅瑞公司购买的格郁能药厂研制专利药沙利度胺 作为镇静药治疗妊娠初期的恶心 呕吐等 以商品名称 反应停 Kevodon 作为非处方药销售 先后有20多个国家应用 但以后陆续出现畸胎儿 在使用 反应停 前 德国 海豹胎 出生几率为1 10万 到了1961年 出生几率已升至1 500 增加200倍 全球 海豹胎 总计有10016例 而致出生前死亡的约有7000例 史称 反应停 事件 梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册 负责审评专家是凯尔西医生 她认为人为的证据多于试验研究 要求提供对妊娠妇女无害证据 3代生殖毒性 但公司未做动物试验而未获批准 如在美国上市 据专家保守估计还会有10000多例 海豹胎 出现 47 重大药品不良事件历史回顾 己烯雌酚1969年1938年 英国Dodds公司合成了第一个非动物雌激素 己烯雌酚 在1940 1970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用 仅在美国即有近1000万例妊娠期妇女服用 1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊断8例患阴道癌14 21岁的少女 比同世纪以来报道总数还多 其他医院陆续也在5年间报道91例8 25岁少女阴道癌 其中49例明确母亲在妊娠期为保胎服用过己烯雌酚 研究发现己烯雌酚可致子代女性阴道癌的危险比空白组增加132倍 时间经历60年 1971年禁用于孕妇 但至今纠纷未尽仍在索赔中 最近 1例加拿大47岁妇女获得索赔270万欧元 48 重大药品不良事件历史回顾 小柴胡汤1972年70年代初 日本津村天堂公司制成 津村小柴胡 颗粒 治疗慢性肝炎 成为畅销药 在短短几年内津村天堂公司成为世界瞩目的制药企业 财富积累走向颠峰 约占汉方药销售总额的25 在1990 1994年 日本厚生省对小柴胡汤改善肝功能障碍的作用给予认可 并纳入国家药局方 出现百万患者争先应用的盛况 但以后陆续有引起肺炎的报道 自1994年1月至1999年12月 总计报告发生188例间质性肺炎 其中22例死亡 1997年公司破产 2000年社长津村昭被判处有期徒刑 年 49 重大药品不良事件历史回顾 青霉素 苯甲醇1984年鉴于为减缓青霉素钾盐肌内注射所致的剧痛 添加苯甲醇作为溶媒以缓解疼痛 但多年后 全国发生注射部位臀大肌萎缩者约有1000万例 无法恢复 与四环素族抗生素导致牙齿黄染一样成为一带人群的标记 50 重大药品不良事件历史回顾 左旋咪唑 四咪唑1986年20世纪70年代末 病因未确脑炎病例急剧增加 直至1986年全国报道20000多例 估计受害人数超过上百万例 成为神经内科的主要疾病 仅次于脑卒中 后历经十余年系列流行病学研究 确定致病因素为左旋咪唑 四咪唑 51 重大药品不良事件历史回顾 乙双吗啉2002年可导致骨髓造血细胞抑制 潜伏期长 一般为3个月至15年 我国自1984年 1992年有相关性的白血病140例 患者以20 50岁最多 其早在1985年被WHO禁用 2001年1月才被列为国家不良反应监测中心第一期通报名单 2002年被停用 52 重大药品不良事件历史回顾 关木通2003年龙胆泻肝丸中的关木通含有马兜铃酸 北京大学第一医院 中日医院收集治疗国内第1例导致肾损伤者 其后陆续有100多例肾损伤患者入院治疗 2003年3月新华网发布 龙胆泻肝丸有导致尿毒症 信息 4月SFDA取消关木通的药用标准 以木通替代 8月又取消广防己 青木香的药用标准 其实最早报道为1964年 1993年比利时发现首例肾损伤 部分妇女服用含广防己的减肥药 苗条丸 后出现肾功衰竭 称为 中草药肾病 但未引起有关部门的重视 1999年 2000年6月 英美相继停止含马兜铃酸的原料和成品 有70多种中药被列入名单 53 重大药品不良事件历史回顾 亮菌甲素2005年齐二药公司在68年后重蹈美国人所犯的错误 以一吨二甘醇 7000元 吨 替代丙二醇 14200元 吨 作助剂生产亮菌甲素注射剂 以次充好 图财害命 重蹈美国磺胺 二甘醇事件后辙 导致广州中山医院感染科病人14例死亡 多人肾功能衰竭 工厂倒闭 投资人等18名人员被拘留 其中6位主要责任人被判处4 7年有期徒刑 54 重大药品不良事件历史回顾 55 重大药品不良事件历史回顾 克林霉素磷酸酯2006年安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量 由5层增至7层 灭菌温度由105 30分钟降至100 5分钟 99 5 4分钟 104 4分钟或1分钟不等 导致染菌 导致生产出的不合格产品所致全国16个省市93例严重反应和11例死亡的药品不良事件 结果公司倒闭 400多人围聚大院 欣弗事件 涉及全国16个省市 2006年10月31日夜 因事件被免职的公司法人前总经理裘祖贻在公司大院里心事重重俳徊14天后 随 欣弗 而去 56 重大药品不良事件历史回顾 人免疫白蛋白2007年广东佰易公司利用有问题血浆制造假人免疫球白蛋白 并非法收集40吨有染丙种肝炎病毒的血浆 吉林省18家医院使用冒充为北京天坛生物制品有限公司和德国贝林格海姆公司生产的人血白蛋白 在36次抽样检查中 7个批次出问题 经鉴定7个赝本中白蛋白含量为零 分析样品中含有聚山梨醇80 吐温80 黄色外观中与蛋白相似 57 重大药品不良事件历史回顾 甲氨蝶呤2007年6月5月7日以来 对急性白血病和干细胞移植者应用甲氨蝶呤 地塞米松磷酸钠 阿糖胞苷注射进行排异 陆续出现下肢疼痛 下肢麻木 大小便失禁 脊髓马尾神经以下瘫痪 在北京 广东 上海 河北的人民 协和 中日友好 道培医院等出现2 3例患者 已证实生产线污染了长春新碱 怀疑为生产线未彻底冲洗 后者的主要毒性在神经系统 表现为腰痛 四肢麻木 跟腱反应消失 脑神经麻痹等 且不能鞘内注射 上海十二药厂已被吊销生产许可证 3人被拘留 每例索赔30 60万元 索赔总计大约2亿元人民币 58 重大药品不良事件历史回顾 肝素钠注射剂2008年3月2月11日 国家药监局接到美国FDA通报 称美国百特公司生产的 肝素钠 引起过敏性休克和患者死亡 其原料源于江苏常州凯普生化有限公司 据查此公司系由美国SPL公司和常州天普公司于1999年组建的外商投资企业 属于非药品生产企业不受SFDA监管 法人为美国人 常州凯普公司肝素钠的生产工艺源于美国SPL公司 产品标准按照美国药典及美国百特公司要求执行 肝素钠原料直供美国SPL公司 并由SPL公司提供给美国百特公司 用于生产肝素钠注射液 美国FDA于2004年8月确认常州凯普公司为美国SPL公司肝素钠原料生产厂 为美国百特公司生产肝素钠注射液供应原料 但目前查出原料混有多硫酸软骨素 类肝素 59 重大药品不良事件历史回顾 据美国FDA统计 自2007年12月至2008年2月 发生近期群体高发的过敏事件785例报告 91例死亡 60 为过敏性休克 其中与肝素相关的死亡46例 直接相关死亡19例 FDA同时发现 自2008年2月25日召回 肝素钠 后 全国因应用肝素钠而致死的病例又降至2007年的水平 美国检测多硫酸软骨素的含量为0 3 多硫酸软骨素 硫酸化多糖 为非天然产物 多硫酸软骨素直接活化血浆接触系统 出现心动过速 面部水肿 低血压 超敏反应 60 重大药品不良事件历史回顾 人免疫球蛋白注射剂2008年6月6月1日 江西南昌大学第二附属医院报告 称江西博雅生物制药有限公司 属国泰君安集团 生产的5 人免疫球蛋白注射剂 博雅 生产批号20070514 每支2 5g 于5月22 27日在就诊患者静脉注射应用后发生 例死亡 多数未患有严重和危重疾病 经查此批号总计有9575支 使用3192支 封存6383支 引起国家药监局高度重视 目前 原因在调查中 发现样品异常 公安部正介入调查 61 重大药品不良事件历史回顾 刺五加注射剂2008年10月2008年10月6日 国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告 云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液 批号 2007122721 2007121511 规格 100ml 瓶 出现严重不良反应 其中有3例死亡 为保障公众健康 卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出紧急通知 暂停销售使用标示为黑龙江省完达山制药厂 黑龙江省完达山药业股份有限公司 生产的刺五加注射液 茵栀黄注射液封存 62 治病的药品怎么了 近10年来药源性事件不断 引起公众 新闻媒体极大关注 1998年西沙必利 普瑞博思 事件 扭转型心律失常2000年苯丙醇胺 PPA 事件 中风2001年西伐他汀 拜斯亭 事件 横纹肌溶解和死亡2001年马兜铃酸 关木通等 事件 肾毒性2004年罗非昔布 万络 事件 心血管事件2005年雌激素 口服避孕药 事件 子宫 宫颈肿瘤2006年加替沙星 天坤 事件 血糖异常 糖尿病2006年亮菌甲素注射液事件 助剂中毒死亡2006年鱼腥草素 钠 注射液事件 过敏反应2006年克林霉素磷酸酯注射液 欣弗 事件 染菌2006年盐酸曲马多事件 药品依赖性 63 治病的药品怎么了 2007年甲氨蝶呤召回事件 马尾神经以下瘫痪2007年培高利特 协良行 召回事件 心脏瓣膜病2007年替加色罗 泽马可 召回事件 心血管不良事件 中风 2007年含钆造影剂 马格维显 问题 肾源性纤维化皮肤病 NFD 2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市 死亡事件2007年硫酸普罗宁 凯西莱 事件 过敏2007年胸腺肽注射液事件 过敏2008年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件 过敏性休克和死亡2008年江西人免疫球蛋白事件 例死亡2008年海南刺五加注射液事件 3例死亡2008年福建发生浙江巨能葡萄糖注射液 12例儿童发热寒战尚有N个未知ADE在威胁 64 治病的药品怎么了 主管部门不作为 药物上市后的再评价工作薄弱 迄今没有ADE预警机制 大规模 多中心临床评价太少 新药在我国上市晚 仿制多 使用少 种族差异 医务人员对药品不良反应观察不认真 尤其是新药 生产 经营企业及使用单位 对不良反应认识不足 某些单位还存在着压制不报现象 尤对重大事件 迄今 在国家药品不良反应数据库中 缺乏新的或严重事例 故难以提出全球性的警示 65 当代药品不良反应事件的特点 发生率越来越多 受害人越来越广 淘汰率越来越高 机制越来越复杂 损失越来越严重 66 三 近期药品不良事件通报 罗格列酮与2型糖尿病女性骨折危险相关美国FDA和葛兰素史克公司 GSK 通报了一项随机 双盲 平行分组的临床研究 ADOPT 的结果 研究纳入4360例近期诊断为2型糖尿病者 这些患者接受4 6年的随访 主要终点是比较罗格列酮相对二甲双胍及格列本脲的血糖控制效果 研究结果表明罗格列酮的有效性显著高于二甲双胍或格列本脲 但接受罗格列酮治疗的女性患者中 肱骨 罗格列酮 二甲双胍和格列本脲组的每100患者 年的发生率分别为0 23 0 0例 手 发生率分别为0 37 0 21 0 06例 或足 发生率分别为1 01 0 36 0 25例 骨折的发生率显著高于二甲双胍组或格列本脲组 67 近期药品不良事件通报 罗格列酮的安全性受到警告2007年5月21日NEnglJMed在线发表了美国ClevelandClinic的Nissen教授等的 罗格列酮 文迪雅 可增加心肌梗死和心血管死亡的危险性 Meta分析重要文章 共纳入42个RCT15560例平均年龄56岁 随访至少24周口服罗格列酮的MD患者 对照组12283例服用安慰剂或其他口服降糖药 结果用药组发生心梗86例 心源性死亡39例 对照组分别为72例和22例 心梗OR比为1 43 心源性死亡OR比为1 64 68 近期药品不良事件通报 第三代口服避孕药的致血栓危险美国消费者协会呼吁美国FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕药的使用 这些药物使用者每10万 年中发生30例静脉血栓 较第2代口服避孕药每10万人 年中发生15例 增加了1倍 另一统计为1 5 2 4倍 所有第3代口服避孕药均含有去氧孕烯 而第2代口服避孕药所含孕激素为炔诺孕酮 左炔诺孕酮或屈螺酮 美国仅2005 11 2006 10 就有750万张处方 消费者协会另一警告性报告指出 新西兰妇女服用含左炔诺孕酮口服避孕药发生肺栓塞者 与不用药者之比为5 1 1 而服用含去氧孕烯口服避孕药者与不用药者发生肺栓塞死亡危险性之比为14 9 1 此外 含炔雌醇与屈螺酮的口服避孕药可能升高血钾 而含炔雌醇与诺孕曲明透皮避孕药也有增加血栓的危险 故也列入消协禁用名单 69 近期药品不良事件通报 米非司酮引起生殖器官破裂据美国FDA和 TheAmmalsofPharmacothrapy 2006年 报告 对收集4年607例应用米非司酮所致的不良反应进行分析 包括出血 菌血症 脓毒症 败血症引起的死亡 其他有严重出血 感染 流产失败 流产失败后出生的胎儿畸形等 国内 中国妇幼保健 2005年 报告的185例ADR中 排序前3位的是出血 141例 76 2 子宫损伤 输卵管妊娠破裂 子宫损伤 后穹窿破裂 子宫不全破裂 子宫粘连等19例 10 2 过敏 14例 7 5 其他的不良反应有腹泻 恶心 呕吐 眩晕 疲乏 腹痛 精神狂躁 抽搐 心律失常 肝病 急性肾小球肾炎 输卵管脓肿 高热 手足麻木 尿失禁等 70 近期药品不良事件通报 米非司酮引起生殖器官破裂其中出血最长时间为52日 与变化性坏死和绒毛滋养细胞或脑黏膜组织存在有关 此外 米非司酮通过CYP3A4代谢 与利福平 肾上腺皮质激素 卡马西平 苯妥英钠 苯巴比妥 灰黄霉素 非甾体抗炎药不宜联合应用 最新的报告指出 使用米非司酮进行药物流产后有脓血症和血液感染的风险 4例死亡病例中有2例与梭状芽胞杆菌感染相关 这是一种在分娩或药物流产后极为罕见的可产生致命毒素的细菌 71 近期药品不良事件通报 加替沙星导致血糖异常而被撤出市场最近加拿大卫生部门也向糖尿病患者提出忠告 避免使用加替沙星 迄今为止 已有至少388例血糖失去控制的报道 其中159例因此而住院 20例死亡 2006年5月 美国BMS公司宣布停止生产 并从美国和加拿大撤市 一项研究在6年来 共收集到环丙沙星 加替沙星 左氧氟沙星和莫西沙星4种喹诺酮药有关血糖异常的报告568例 其中80 与使用加替沙星有关 而加替沙星的处方量仅为6 6 即每1000万张加替沙星的处方中有477例发生血糖异常 而其他三种氟喹诺酮类药物每1000万张处方中才有8例 研究人员发现 这些发生低血糖的患者大多为服用口服降糖药的老年糖尿病患者 而发生高血糖的患者也是老年人 但均不是糖尿病患者 72 近期药品不良事件通报 加替沙星导致血糖异常而被撤出市场第2个报告共470例 平均77岁 服用加替沙星和其他抗菌药物 疗程30天 结果加替沙星组发生高血糖的调整后相对危险性RR为16 7 95 CI为10 4 26 8 即加替沙星组因致高血糖需紧急诊治或住院者 是头孢菌素 大环内酯类抗生素的13 17倍 73 近期药品不良事件通报 氟喹诺酮类抗菌药物导致跟腱断裂部分喹诺酮类药等可致跟腱炎症和跟腱断裂 约半数为双侧 如联合应用肾上腺皮质激素更为危险因素 严重者可致跟腱断裂 其可能与肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关 止于1998年 法国药品监察局已报道了近千例氟喹诺酮类药所致的跟腱炎 74 近期药品不良事件通报 氟喹诺酮类抗菌药物导致跟腱断裂最近英国VanderLinden等以人群为基础的病例对照方法研究1988 1998年至少有18个月病史的 首次跟腱断裂的患者 随机对照5000例 结果 确定为跟腱断裂者1367例 修正后的危险性如下 用药时间 最近应用者 0 1月 的OR为4 3 CI2 4 7 8 较近期用者 2 6月 OR为2 4 CI1 5 3 7 曾经用过者OR为1 4 CI0 9 2 1 年龄 患者组60 79岁OR为6 4 CI3 0 13 7 80岁OR为20 4 CI6 90 1 60岁OR为1 8 CI为1 0 3 5 并用药物 与同服皮质激素并用者OR为17 5 18 4 结论 60 79岁的人群危险性为2 2 80岁人群危险性为6 3 ArchinternMed2003 163 1801 1807 75 近期药品不良事件通报 抗震颤麻痹药培高利特致心脏瓣膜病2007年3月29日美国FDA发表公告 同意将美国礼莱公司的代理商Valant申请将培高利特撤市 截止于2006年12月31日 全球总计发生心脏瓣膜病 VHD 272例 另依据澳大利亚药品不良反应公报2004年第4期报告 应用培高利特 Pergolide 协良行 治疗可引起VHD 培高利特是一种多巴胺D2受体激动剂和麦角衍生物 作为帕金森病的辅助药 最近 临床证据显示 在应用培高利特治疗的78例帕金森病者中 26例 33 发生VHD 而未接受此药治疗的18例病人中无 例发生 培高利特组病人平均累积用药量为3000g 平均用药时间为18个月 76 近期药品不良事件通报 抗震颤麻痹药培高利特致心脏瓣膜病趋势分析发现 最常受累的瓣膜为二尖瓣 主动脉瓣和三尖瓣较少受累 瓣膜受累程度与累积用量相关 培高利特组病人的平均收缩期肺动脉压亦显著高于对照组 P 0 02 相关性VHD主要表现为心脏瓣膜的纤维 限制性损害 致瓣膜反流 其实 早在1999年 比利时就曾有过VHD报道 相关性心瓣膜病和麦角衍生物 包括培高利特 相关性VHD 均归因于 羟色胺水平的增高 澳大利亚药物不良反应委员会 ADRAC 认为 在应用培高利特前应告知病人存在致VHD的危险 对病人进行包括病史在内的临床心血管检查 在用药过程中 应定期随访病人 若在心前区闻及杂音 应行超声心动 目前 世界各国对此反应不一 我国 美国 韩国 以色列 巴林已经撤市 加拿大 澳大利亚正修改说明书 英国 欧盟审议中 77 近期药品不良事件通报 促红素致纯红再障人促红素 EPO 在慢性肾病和非肾病所致贫血的治疗中起重要作用 但由其引起的纯红细胞再生障碍性贫血 PRCA 纯红再障 的报道有所增加 需长期输血维持 所以要警惕促红素发生纯红再障的可能 1993年报道首例促红素引起纯红再障后 促红素引起纯红再障的病例报道逐渐增加 2002年2月 新英格兰医学杂志 路透社都对促红素引起纯红再障情况进行报道 从发生的地域来看 促红素引起纯红再障多数发生在欧洲 在美国出现较少 从纯红再障事件发生时间上来看 1998年前仅4例 1998年后至2002年5月已增至108例 2007年FDA已报道506例 78 近期药品不良事件通报 导致PRCA的原因 可能与不同厂家生产的配方不同有关 不同的配方和储存条件变化可能会改变促红素二级结构 导致先前隐藏的抗原决定簇暴露或产生具有免疫原性的结构 而使促红素具有抗原性 使得一些促红素制剂比较易刺激人体产生抗体 而出现PRCA 1 尽量静注 2 以冷处储存 3 切勿震动 4 适当应用免疫抑制剂 可减少83 的发病率 抗促红素抗体对不同的促红素有交叉免疫反应性 如一种促红素引起PRCA 那么病人会对其他种类的捉红素也产生抵抗 因此 由促红素引起的PRCA病人应停用各种促红素 而不应只更换品种 79 近期药品不良事件通报 血管紧张素转换酶抑制剂可能导致畸胎2006年6月8日 NEnglJMed杂志发表的一篇研究结果显示 与那些母亲在妊娠初始3个月未暴露于血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 的婴儿相比 母亲在妊娠头3个月使用ACEI的婴儿 发生重要先天性畸形的危险增加 根据FDA批准的标签 ACEI被标记为在妊娠头3个月中作为妊娠期药物安全性分类C类药使用 尽管ACEI被批准在妊娠第2和第3个月 根据FDA批准的标签 ACEI被标记为在妊娠头3个月中作为妊娠期药物安全性分类C类药使用 尽管ACEI被批准在妊娠第2和第3个3个月中作为妊娠期D类药使用 但如病人出现妊娠 尽可能停用ACEI 80 近期药品不良事件通报 血管紧张素转换酶抑制剂可能导致畸胎日前 美国FDA发布了关于ACEI的公共卫生忠告 与那些母体未曾使用过任何抗高血压药的婴儿相比 在母体妊娠头3个月暴露于ACEI下的婴儿 有出生缺陷的风险升高 早期研究已发现 ACEI在妊娠后6个月可能影响胎儿发育 所有ACEI类药品说明书都强调怀孕妇女在妊娠后6个月应尽可能避免胎儿暴露于ACEI下 否则可能造成胎儿发育异常 尤其是肾及相关组织结构的发育异常 因此 现有ACEI类药品说明书在开头部分都包含了一个黑框警告 警告可能对妊娠后6个月的胎儿造成伤害 在妊娠用药分级目录中 后6个月使用ACEI被列入目录D 头3个月使用ACEI被列C 81 近期药品不良事件通报 替加色罗致心血管不良事件风险2007年3月30日美国FDA宣布 由于患者在使用替加色罗 tegaserod zelnorm 时 可能存在严重的心血管不良事件风险 心绞痛 心脏病 中风 诺华