比阿培南基础与临床培训.ppt

新一代碳青霉烯 比阿培南基础与临床 胡蕾09 10 08安庆 内容提要 碳青霉烯发展史比阿培南基础与临床比阿培南体外抗菌活性比阿培南对铜绿假单胞菌抗菌特点比阿培南体内抗菌特性比阿培南临床疗效及不良反应比阿培南药代动力学参数 碳青酶烯的发展史 Thienamycin硫霉素 1976 Streptomycescattleya链霉菌 硫霉素的化学结构 Imipenem亚胺培南 n formimidoyl 1977 1985 derivativeofthienamycin硫霉素的衍生物 Meropenem美罗培南 1984 1994Ertapenem 1989 2002Panipenem 帕尼培南 1994 Japan Biapenem 比阿培南 2002 Japan Doripenem 多尼培南 Japan BMS 181139 碳青霉烯的发展史 静脉给药 目前在中国上市的碳青霉烯 第一代 亚胺培南 西司他丁 1985年首次在美国上市 美国默沙东开发帕尼培南 倍他米隆 1994年首次在日本上市 日本三共开发第二代 美罗培南 1994年首次在意大利上市 日本住友开发比阿培南 2002年首次在日本上市 日本明治 四种碳青霉烯结构分析 亚胺培南 帕尼培南 美罗培南 比阿培南 第一代碳青霉烯 无1 beta甲基 第二代碳青霉烯增加1 beta甲基 碳青霉烯类抗生素特点 半衰期短 排泄速度快 半衰期都在1h左右 重症需q6h或Q8h使用 抗菌活性强 抗菌谱广 对常见的G G 厌氧菌均有强大的抗菌活性对各种产酶菌 耐药菌均有良好的敏感性对嗜麦芽窄食单胞菌 芳香黄杆菌天然耐药 对MRSA无抗菌活性 碳青霉烯对不同 内酰胺酶依然保持最敏感EffectonSusceptibilityofDifferent LactamasesTEM1ESBL AmpCCarbapenemasesAmpicillinRRRRPip TazSS RRR3rdG C SR SRR4thG C SR SSRAztreonumSRRR SCarbapenemSSSR Ampicillin 氨苄西林Pip Taz 哌拉西林3rdG C 4thG C 三 四代头孢Aztreonum 氨曲南Carbapenem 碳青霉烯 碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势 1 超广谱 内酰胺类抗生素 对G 菌 G 菌 厌氧菌均有强大的抗菌活性 具有快速杀菌作用 2 对细菌产生的 内酰胺酶 包括ESBLs AmpC酶 均非常稳定 研究表明 在治疗高度怀疑为ESBL G 细菌感染时 用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证 中重度感染起始治疗选用碳青霉烯的益处快速杀灭多种致病菌缩短疗程 早日治愈更有把握赢得时机提高首次治疗成功率 减少感染死亡率减少耐药菌的产生避免ESBL及AmpC酶的广泛产生节约费用减少不必要的其他抗菌药物的浪费 住院时间减少 总费用减少 新一代碳青霉烯 比阿培南基础与临床 比阿培南的结构式 1 位甲基 C2位 三唑阳离子 在亚胺培南的基础上 比阿培南增加了1 位甲基 C2位上改成三唑阳离子 独特的结构带来的特点 1 位甲基 1 增加了对肾脱氢肽酶 1 DHP 1 稳定性 因而只需单方使用C2位三唑阳离子 1 1 增加对细菌的膜穿透性 2 对革兰氏阴性菌 特别是铜绿假单胞菌 抗菌力增强 3 降低肾毒性 4 由于更难与 氨基丁酸受体 GABA 结合 中枢安全性更高 1 Applicationdocument Wyeth 日本比阿培南说明书 2008年5月修订 第10版 比阿培南体外抗菌活性 抗菌作用机制 跟其它碳青霉烯一样 比阿培南也是通过与细菌的青霉素结合蛋白 PBPs 结合发挥抗菌作用的 由于比阿培南主要与PBP1 2和4结合 导致球状体生成 因而内毒素释放量低 美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成 释放高水平内毒素 2 3 4 2 AntimicrobialAgentandChemotherapy Dec 1999 2904 2909 3 MurakamiK Chemotherapy 42 s 4 37 54 1994 4 JidMay1998 177 1302 1307 比阿培南抗菌谱广 对G G 厌氧菌以及各种耐药菌 包括产ESBLs Ampc 都有很强抗菌活性 JournalofAntimicrobialChemotherapy 1996 38 409 424 革兰阳性菌 金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等 革兰阴性菌 铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等 厌氧菌 脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等 比阿培南对抗临床常见G 是亚胺培南的1 4倍 Ref Eur j clin Microbiol infect bisVol12 1993 377 384 对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍 Eur J Clin Microbiol Infect Dis Vol 13 1994 521 523 比阿培南对抗铜绿假单胞菌活性 碳青霉烯耐绿脓的主要机制Resistancemechanismstocarbapenems Lossofporin 蛋白孔道的丢失 D2Effluxpumps 外排泵 MexAB OprMIntrinsiccarbapenemases 碳氢霉烯酶 L1 膜孔蛋白 OprD 丢失 膜孔蛋白 位于G 菌细胞壁上 通常转运碱性氨基酸碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药 ThepermeablitycoefficientofcarbapenemsinP aeruginosaisconsideredtobethevaluewhichwouldbeinfluencedbydeficiencyoftheporinprotein OprD oroveproductionMexAB OprMeffluxpumpproteins 碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性 JInfectChemother 1999 5 168 170 AntibioticMolwtaPermeabilitycoefficientPz 10 6cm s bat50M抗生素分子量渗透系数实验编号 比阿培南3502 03 0 453帕尼培南3390 81 0 203美罗培南3840 85 0 213亚胺培南2992 33 0 334头孢他啶5470 40 0 103 比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速度更快 JInfectChemother 1999 5 168 170 比阿培南 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 头孢他啶 AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM ClinInfectDis2002 34 634 640 比阿培南和美罗培南由此进入 美罗培南被泵出细胞外 但比阿培南不受影响 主动泵出系统流出通道 OprM 外膜 胞浆周围间隙 连接脂蛋白 MexA 胞浆膜 流出泵系统 MexB 膜孔蛋白 比阿培南不受外排系统过表达的影响 更低耐药 外排泵MexAB OprM过表达 YES 指耐药 NO 抗菌活性不受影响 比阿培南的敏感性不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影响 Ref TheJapaneseJournalofAntibiotics 55 1 2002 67 75 与其他碳青霉烯类相比 比阿培南对铜绿假单胞菌各表型呈现高度敏感 注 OprD缺失株 外膜通透性降低OprM过度表达 药物泵出功能亢进 Ref 日本化学疗法学会杂志 JULY2005 80 91 交叉耐药的机制 假单胞菌属 MexAB OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药 主动泵出是最常见的耐药机制喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南交叉耐药 因此使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎 但是比阿培南不受此影响美罗培南自身也会激活外排泵系统 进而导致细菌对其他药物耐药 如氟喹诺酮 青霉素 头孢菌素 大环内酯和磺胺 KohlerTetal ClinMicrobiolInfect2001 7 Suppl5 7 10 LivermoreDM ClinInfectDis2002 34 634 640 比阿培南体外抗铜绿假单胞菌活性较强 不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线 Jinfectchemother 2008 14 238 243 比阿培南 美罗培南 亚胺培南 帕尼培南 日本05年化疗协会标准铜绿假单胞对各抗生素敏感度 比阿培南对铜绿假单胞菌保持高度敏感 THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTIC OCT2005 58 5 445 451 日本10年监测 比阿培南对铜绿假单胞菌历年保持高敏感度 JInfectChemother 2007 13 24 29 比阿培南对铜绿假单胞菌的临床疗效和抗菌活性均强于其他碳青霉烯类 单一细菌感染 参考文献 Jpn J Antibiotics 54 11 541 564 2001 比阿培南体内抗菌特点 起效更快 初始杀菌能力强于美罗培南 浓度在20uM下 对于铜绿假单胞菌PAO1株 在最初的一个小时内 比阿培南使活菌数降低超过2个log 而美罗培南活菌数数量降低少于0 5log 图 碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较 日本化学療法学会雑誌2005 JANE 53 1 4 与亚胺 美罗培南相比 比阿培南受接种效应影响更小 几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH 4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较 A 接种量 LogCFU lung 5 83 感染后2小时 比阿培南与对照组比较 P 0 05B 接种量 LogCFU lung 6 84 感染后2小时 比阿培南不受接种影响 与亚胺培南 美罗培南比较有显著差异 P 0 05 日本化学療法学会雑誌JUNE2004 304 309 比阿培南靶组织穿透能力高 Ref RespiratoryMedicine 2006 100 324 331 试验性胸膜炎 与其他碳青霉烯类相比 比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高 比阿培南靶组织穿透能力高2 对急性胰腺炎 动物 血浆和胰腺的药物Cmax AUC高于亚胺培南 Pancreas2008 36 125 132 良好的脑脊液移行性 参考文献 日本化学疗法杂志 1994 47 7 869 872 葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg kg药物后几种 内酰胺类药物的Cmax AUC及T1 2 比阿培南的Cmax 半衰期明显高于美罗培南 比阿培南临床疗效及不良反应 日本二期三期临床试验荟萃 比阿培南临床疗效卓越 四种碳青霉烯类日本二 三期各种院内感染临床试验回顾 12 Ref ComparisonofFourCarbapenems Imipenem Cilastatin Panipenem Betamipron Meropenem andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan ActaMedNagasakiEnsia VOL 43 NO 3 4 PAGE 12 18 1998 天册对院内各种中重度感染临床疗效卓越 TheJapaneseJournalofAntibiotics June 2008 115 121Applicationdocument Wyeth 日本比阿培南说明书 2008年5月修订 第10版 比阿培南中枢安全性高 动物实验 戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型 比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小 接近于生理盐水 低于亚胺培南和美罗培南 I P Dayetal Toxicol Lett 76 1995 239 243 PTZ 戊四氮 比阿培南其他不良反应更低 各种不良反应以及实验室检测值异常发生率 参考文献HaraK TheJapaneseJournalofAntibiotics 54 11 541 564 2001 比阿培南部分药代动力学参数 比阿培南对DHP酶以及 内酰胺酶稳定性更高 动物实验 与亚胺培南 美罗培南相比 比阿培南对DHP I酶以及 内酰胺酶更稳定 更不容易水解 ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Dec 1999 p 2904 2909 比阿培南促使中性粒细胞吞噬铜绿作用更强 Ref 新鮮分離緑膿菌 薬剤感受性 生体防御因子 相互作用日本化学療法学会雑誌2004 VOL 52NO 1 发光指数 亚胺 帕尼 美罗 比阿培南对人体中性粒细胞对铜绿假单胞菌MSC 399的吞噬作用影响比较 比阿培南显示更强的促进作用 与帕尼 美罗培南比较有显著差异 比阿培南PK PD研究 比阿培南和其他碳青霉烯一样 是一个时间依赖性的抗生素 因此它的抗菌效果与T MIC密切相关动物实验 达到抑菌和杀菌效果需要T MIC为20 40 给药间期 Chemotherapy2008 54 386 394 比阿培南增加剂量 给药间隔 滴注时间可增加TA 正常肾功能患者比阿培南不同用法用量及注射时间对不同细菌获得40 T MIC概率 TA 300mgQ12H 300mgQ8H 600mgQ12H 600mgQ8H 0 5h静滴 持续静滴 8or12h 3h静滴 Chemotherapy2008 54 386 394 对于铜绿假单胞菌比阿培南不同剂量和用药间隔的TA 300mgQ6h显示更高 注 静滴时间30 60分钟 THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS60 6Dec 2007 394 404 对于肺炎链球菌 大肠埃希氏菌 肺炎克雷白菌 比阿培南300mg Q12h或Q8h 0 5小时静滴 能获得TA 90 对于铜绿假单胞菌 流感嗜血杆菌 需要增加剂量和延长滴注时间 比阿培南300mgQ6h 3h或600mg g8h 3h小时滴注 能获得TA 90 用法用量推荐 每0 3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注 每次30 60分钟 对肝功能不全 肾功能正常或肌酐清除率 50mL 分的老年患者无需调整剂量根据PK PD研究 推荐以下用量 中度感染 300mg bid重度感染 如HAP 重度腹腔感染 粒缺伴发热等 300mgq8h q6h 600mg bid高度怀疑有铜绿假单胞菌感染 300mgq6h 参考文献 Chemotherapy2008 54 386 394 JInfectChemother 2007 13 332 340 儿科用量推荐 A CLcr 150ml min TBW 20kg B CLcr 50ml min TBW 20kg C CLcr 150ml min TBW 40kgD CLcr 50ml min TBW 40kg 对于四种不同典型病例 比阿培南不同剂量对于铜绿假单胞菌 肺炎链球菌达到30 T MIC的TA JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics 2008 33 203 210 儿科用量推荐 对于肺炎链球菌感染等中度感染 建议用量5mg kg Q8h 对于高度怀疑铜绿假单胞菌感染 建议用量10mg kg Q8h 对于脑膜炎患者 剂量加倍 建议20mg mg kg Q8h 对于体重大于35kg儿童 用量跟成人一样 每次静滴30 60分钟 日本化疗杂志 July 1994 889 896JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics 2008 33 203 210 1 新一代碳青霉烯类 抗菌谱广 对各种G G 厌氧菌以及各种耐药菌包括 产ESBLs Amps菌 都具有超强的抗菌活性 2 对抗G 活性是亚胺培南的1 4倍 尤其是对抗铜绿假单胞菌 不动杆菌活性强 3 初始杀菌能力优于美罗培南 4 中枢安全性高 比阿培南的特点总结 总结几种碳青霉烯类特点 竞争产品分析 全球第一个上市 第一代碳青霉烯07年销售5 5亿 2000 2006年期间一直销售平缓 但06 08年陡然增长迅猛 近三年增长率超过30 产品优势 成功的在医生心目中建立了重症感染时重锤猛击的概念 临床应用15年 医生使用经验丰富 学术推广力度强 专家支持 无促销费用 G2 产品弱势 1 由于是第一代碳青霉烯 对肾脱氢肽酶不稳定 需要复方使用 跟其它碳青霉烯比较 肾毒性和神经毒性相对高2 对抗G 菌和铜绿假单胞菌不如比阿培南 美罗培南3 目前对铜绿假单胞菌的耐药已经达30 左右 1 泰能 亚胺培南 竞争产品分析 2 美平 美罗培南 94年在日本和欧洲上市 97年进入中国 日本住友生产07年销售3亿对抗G 和铜绿优于泰能 而且单方使用 神经毒性低推广概念 强调它是第二代碳青霉烯类 直接针对泰能 宣传它对G 及各种耐药菌优于泰能 且更不容易耐药 中枢安全性好学术推广力度比泰能相对弱 无固定的促销费用 部分客户给5 竞争产品分析 3 倍能 国产美罗培南 2001年上市 深圳海滨生产 07年销售3亿国内生产培南类最早 质量口碑很好 原料出口北京上海等重点区域公司销售 小部分区域代理制 销售费用10 15 调研医生认为疗效可 性价比高市场定位 中重度感染推广策略 学术上跟随美平 天册跟泰能 亚胺培南 比较有什么优势 亚胺培南是最早上市的碳青霉烯类 属第一代碳青霉烯 天册是第二代碳青霉烯 比阿培南化学结构在亚胺培南的基础上两个基团 1 甲基和三唑阳离子 因而对革兰氏阴性菌 G 膜穿透性更好 抗G 菌 特别是铜绿假单胞菌活性更强 同时中枢和肾脏安全性更高 比阿培南对革兰氏阴性菌是泰能的1 4倍 尤其是对于铜绿假