FDA清洁过程验证的指导(英译).doc

一般要求：FDA专家已经为各种设备写了SOP细化清洁过程。如果一个产品的不同批次有相同的清洁过程，产品变换时用不同的清洁过程。我们希望这些不同的细节能被写下来。同样，如果一个过程用于清洗水溶性残留，另一个过程用于清洗非水溶性残留，这些过程应该被写下来，并且要判断这个过程是否实施。散装的药品决定了特定装备的特定化学生产过程，很难从设备上清洗的残留物和胶状残留。流体干燥床是另一个常用于特定产品的难以清洗的设备的例子。任何清洗过程中的残留（溶剂等）要从设备上清洁FDA专家要求有一个清洗过程的书面流程要被验证FDA专家当可接受的验证和重复验证被要求时，希望验证过程确认谁为过程负责，并推进验证研究FDA 专家要求准备在确认样品过程和包括这些方法的敏感性在内的分析方法的每一个生产系统中或单一设备在样品生产过程中的在进一步研究中写下验证参数。FDA专家要求对应于参数和结果研究文件的验证研究。FDA专家希望有被经理推进的和标明了是否清洁过程被验证的最后的验证报告。数据应该 支持残留物已经被降到一个“可接受的程度”的结论。清洁验证的评估第一步聚焦于验证过程的目标，一些企业已经在发展这些目标时失败了。在看到企业使用清洁过程的特殊样品和实验过程没有真正的评价在评价清洁过程时一些问题要被提出。例如：一个设备或系统在何时变干净？需要用手清洁吗？是用手还是用溶剂清洗干净？主要的清洗过程一批到一批，一个产品到一个产品很显然吗？这些问题的答案对于检查很重要对于要决定过程的有效性的清洁过程的评估时很重要。对于分辨提高有效措施何公司资源的结果的步骤这些答案也有帮助。决定每个设备的清洗过程号。一个设备或系统有一个清洁过程，然而这将依靠生产的品种，和是否同一产品的批次之间（在一个大的时间段或不同产品的批次间清除干净了。当清洁过程在同一产品的不同批次间（在大的过程中的不同批量的同一中间体）最严格需要为达到一个标准，设备的“明显清洁”。这些批次间的清洁不需要验证。一设备设计检查设备的设计，特别时在这些大的系统中，半自动和全自动的在线清洗系统。例如，除了球阀的管道清洁也要使用。在大量生产的制药企业中，这些不清洁的球阀被使用时，清洁过程有所不同。当这些系统被确认了时，操作者意识到清洁过程中的问题和受到特殊的清洁培训是很重要的。确定是否清洁的操作者是否有这些系统的知识和在清洁系统时的培训和经验的水平。也要为了确定这些系统已经被正确分辨和验证检查书写和验证的清洁过程。在大的系统中，这些安装的长的输送管道和线路，为了分辨阀门和书写清洁过程，检查流程图和管道设计。管道和阀门应该被操作者开动清洁设备时标注和简明辨识。有时，在印刷和实践上不充分的辨认阀门，导致不正确的清洁过程。经常检查一个在清洁过程中的经常的危险的因素的存在。分辨和控制过程的终点和清洁的过程的时间长度。这对于要求，分散和大批量生产特别重要，在这些过程中，残留物的干燥对于是否有效的清洁有直接影响。是否CIP 系统被用于清洁设备的过程，设备应该被进行微生物检测。比发生污染后转移，这包含大量的预防性措施。应该有证据表明路线清洁和设备保存不应允许微生物的滋生。例如，设备应该在储存前干燥，没有环境允许，死水用于保存在设备中清洁设备。对于清洁过程，设备应无菌，这些设备用于无菌过程的清洁过程，或可以提供微生物生长的产品的非无菌过程。当这些无菌或清洗过程超出了指导的范围时，通过记录丰富的清洁和设备的储存对生物企业的控制为保证无菌或清洁过程满足保证无菌的需要很重要。二 书写的清洁过程和文件检查被验证的清洗的细节和过程要点，和被需要文件的量。当其他用一个批生产记录或长的表格体系，需要推进每一步的特殊的文件种类时，我们看到一些SOP。依赖于系统的复杂性和清洗过程和对操作者的能力和对其的培训，各种清洁步骤或过程的执行的文件变动将会更改。当更复杂的清洗过程被要求，严格记录清洗步骤（例如特别大批量的药物的合成过程）就很重要。针对这些方面，包含谁清洗的和何时的关于设备的特殊文件是有价值的。其他的因素比如：清洁的历史，清洁后残留量的水平，和各种实验数据的可变性也被指定的文件数中要求。例如：在清洁后的各种残留水平，特别是对于一个被相信可接受的过程，一个人一定要估计过程的有效性和操作者的执行性。当操作者的执行性相信是个问题时，要做出大约的估计，需要更多特别的文件和培训。三分析方法分析方法的特殊性和敏感性取决于残留物和污染物。随着分析方法的进步，生产和清洁过程中的残留会被限制在较低的水平。如果污染物和残留的水平没有被查出，并不意味着在清洁后没有残留污染存在。只意味着在样品中污染物比分析方法的检测限和灵敏度高的高的不存在。挑战分析方法化合物的取样方法用来表明设备表面发现的污染物时在50%或90%等。基于样品结果的结论是必须的。四 取样有两个一般的取样方式被认为是可接受的。最好的是从设备表面直接取样。另一个方法是使用清洗溶剂。1 直接表面取样：决定取样使用的材料，因为取样的材料影响到实验这将影响到实验结果。擦拭中用的黏合剂已经发现对样品的分析有影响。然而，在早期的验证项目中，确定取样媒介和溶剂（提取媒介物）的合理使用是很重要的。直接取样的优点在于可以估计最难清洗的和可以被合理的引导的部分，导向每个给予的表面区域的污染物和残留的水平。另外，残留被烘干或通过物理提取不溶。2 清洗样品一个 的缺点是残留物或污染物可能不溶或可能在设备上被黏附。一个概念是“脏罐”在清理过程中，通常，没有看水确定是否清洁，看了罐在清洗验证的过程中，残留物或污染物的的检查的直接手段是检查清洁水。例如，为检查潜在的污染物而检查清洁水并不比为检查水质而检查清洁水更不能让人接受。3生产路线-中控监控-直接实验，例如传导实验，一旦一个清洁过程被验证出路线监控是有价值的。对于大量的药物生产，大的设备之间的反应堆和离心分离机和管道只用清洗溶液取样将会成为可能。任何直接实验方法一定表现出适合设备的条件。在验证过程中，在直接实验时在不洁净的设备上的实验将会给出一个不可接受的结果。五 限度的估计FDA并不提供可接受的条件或方法已确定是否清洁过程需要验证。FDA对于工业上的大量的散装和成品对设备和产品做广泛的验证是不合适的。残留物的限度的基本原理应该合理的基于工厂的物料和实际可实施的和可验证的。为定立合理的限度而进行的分析方法优化是很重要的。在文献中或在描述包括分析检测水平如：10PPM生物活性水平如日治疗剂量的1/1000或原始水平：没有可见残留的限度被一些工业代表提出了。检查被评估的限度的行为。不像已知的化学可分辨的残留的最后的药物（如：活性，非活性，除垢剂）大量的过程会产生没期望的从不会被化学检出的副产物.在大约的残留限,因为其他的化学成分变化更难被转移而只聚焦于主要的残留物是不够的.TLC检测,在附加的化学分析中是必要的.在大量生产中,非常潜在的化合物,如果设备没经过确证如一些立体异构,需要被确定.为保证检查的客观性,要保证任何限度的标准都经过科学评价.六 其他1 对照产品目的是为了评估和验证清洗过程,一些工厂使用和正常的生产过程相同的参数用于对照产品的生产.对照批的样品用于残留污染测定.然而,当使用对照产品验证清洁过程时,我们制定了几个不同的必须的文件.一个人不能保证污染物已经被严格的检测了.例如,管道的改变和搅拌机的斜道,污染物在对照品中不会被区分,它只会集中于产品变换时.另外,如果污染物和残留时一个大的颗粒,不会在对照批中区分.一些严格的假设,残留不会被从设备表面严格的清洗干净.最终,分析的力度将会因为污染的稀释而大大降低.因为这方面的问题,漂洗和擦洗的样品将会使用对照时的方法被联系起来.2 除垢剂如果清洗验证中,除垢剂和肥皂被使用了,残留实验的难度将提升.一个和除垢剂联系的一般性的问题是它的成分.一些除垢剂的提供者,不会提供特殊的成分,这将对用户估计残留物带来困难.对于产品残留,工厂提高残留物的清洗过程的有效性很重要和被期待.然而,不想产品的残留,在清洗后没有 (或过于敏感的分析方法-很低) 除垢剂的标准存在.清垢剂不是工厂制造过程的一部分,只在清洁过程中被加入.然而,它们应该被很轻易的转移.另外,可以选择一个不同的除垢剂.3 不断测试因