厉小梅.从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性

从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性,安徽省立医院风湿免疫科厉小梅2015年07月18日,NSAID的百年发展,非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史,1860年,Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果,水杨酸合成,1863年,1899年,1960年,阿司匹林上市,上百种的NSAIDs逐步发展和上市,1971年,1991-1995年,2002年,环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成,发现COX-3,John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说,抗风湿,NSAID,镇痛,退热,抗血小板聚集,老年痴呆病,抑制肿瘤,NSAID的适应证,NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛,1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001.,1,镇痛但无抗炎作用,镇痛但无抗炎作用,抗炎 + 镇痛,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,NSAIDs类药物的疗效已被全球认可,NSAIDs世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年, 1200万张用于60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40% 5亿/年,非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害,3,1.Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 2.Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8,2,上消化道损害，短期服用即可发生,下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性,非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害,1 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. 2. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 3. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,1. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果,胃肠道损伤是伴随非选择性NSAIDs的百年难题,1.Neal M. Davies,et al. J Pharm Pharmaceut Sci. 2000;3(1):137-155.2.Thomas J. Schnitzer,et al. Journal of Pain and Symptom Management. 2002;23(4s):S24-S30.3.Angel Lanas,et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:1453-1458.,2010年LOGICA研究简介,LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级,胃肠道风险分级：高风险：有胃肠道出血史、使用抗凝剂或存在3种右表中的危险因素中等风险：具备右表中任何1项危险因素低风险：不具备右表中任何危险因素,Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,*高剂量NSAID：NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d； 奈普生1000 mg/d；吡罗昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2种NSAIDs ：可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂：华法林或双香豆素,2010年LOGICA研究结果,N=3293,需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%的患者是胃肠道高危风险人群,Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,86.6%,国内首个关于RA/OA患者GI高危因素全国多中心横断面非干预调研,调研背景及目的,调研背景NSAIDs是关节炎患者最常应用的一类药物关节炎合并胃肠道(GI)高危因素的患者，GI风险最高可达正常人群的13.5倍目前中国关节炎患者合并GI高危因素的调查尚少调研目的调查国内处方NSAIDs关节炎患者GI危险因素发生情况调查国内关节炎患者对于服用NSAIDs的GI危险因素认知调查国内处方NSAIDs的关节炎患者的心血管风险情况,调研概况,ATTENTION项目是由中国医师协会发起全国多中心横断面非干预现场问卷调查研究,全国25家医院风湿免疫科医生参与,通过调研4400例RA/OA患者年龄大于18岁确诊为OA或RA的患者有至少6个月的OA或RA病史有使用NSAIDs药物的指征患者本人同意参加问卷调查,常见胃肠道及心血管不良事件危险因素,* 包括急性心肌梗死、心绞痛、急发症状,疾病分布,关节炎患者胃肠道危险因素分布情况,N=4165,患者比例(%),不同疾病患者胃肠道危险因素分布情况,N=4165,注：因为OA合并RA患者130人，所以总数大于4165,患者比例(%),服用NSAIDs、高龄、吸烟、使用低剂量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素,国内近一半的关节炎患者不知晓胃肠道高危险因素的存在和危害,N=4165,患者比例(%),最常见的五大胃肠高危因素患者认知率较低,患者比例(%),N=4165,关节炎患者CV风险分布情况,N=4165,患者比例(%),总 结,88.5%的关节炎患者合并有1个以上的危险因素11.55%的患者没有危险因素24.54% 的患者有1个危险因素28.52% 的患者有2个危险因素35.39% 的患者有3个以上的危险因素关节炎患者合并最多的GI危险因素NSAIDs用药史(63.29%)吸烟 (40.43%)高龄(31.14.%)应用糖皮质激素(28.26%)使用低剂量阿司匹林(14.57%),ATTENTION研究显示：,关节炎患者胃肠道危险因素认知情况(不知晓率%)抗凝药(83.70%)糖皮质激素(74.34%)吸烟 (74.26%)使用低剂量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用药史(63.45%)幽门螺旋杆菌感染(58.91%)消化道出血穿孔史(57.83%)高龄(56.55%)消化道溃疡史(49.81%)酗酒(40.53%),研究表明：具有胃肠道危险因素人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13.5倍！,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72.,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 2. 耿贯一等，流行病学第四版，1997:56.3. Rodrguez LAG, et al. Arthritis Res 2001;3(2): 98-101. 4. Bardou M, et al. Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.,使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险,GI：gastrointestinal，胃肠道 *使用NSAIDs：150天内单次或多次使用NSAIDs *使用低剂量阿司匹林：30天内使用，剂量为75mg/d,胃肠道危险因素高龄,高龄 (年龄60岁) 是发生NSAIDs相关上胃肠道出血及穿孔事件的独立危险因素1一项在英国进行的对1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究显示，与60岁人群相比，高龄增加患者服用非选择性NSAIDs的上胃肠道出血、穿孔风险，可达13.2倍1。,Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772.,胃肠道危险因素长期使用NSAIDs,NSAID可对胃黏膜造成损害，是唯一确定的消化性溃疡致病因子1。美国的报道显示，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡16000人2。研究显示：150天内单次或多次使用NSAIDs的患者发生胃肠道风险较未使用者增加4.7倍3。NSAIDs导致的胃肠道并发症具有发生早4、发生率高5、隐匿性强5、危害严重7的特点。,李国庆. 现代诊断与治疗. 2005;16(6):378-379.蒋宗滨. 中国疼痛医学杂志. 2006;12(4):241-243.Garcia Rodriguez LA,et al. Lance t. 19 94;26(343):769-772. Baskin WN ,et a l . Ann Intern Med. 1976;85(3):299-303.L anze FL,et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13 (6):761-7.S in g h,et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.S in g h G ,et al. The Journal Rheumatology. 1999;26 (56):18-24.,胃肠道危险因素使用糖皮质激素,使用糖皮质激素的患者发生胃肠道风险是正常人群的8.5倍。,Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.,胃肠道危险因素使用低剂量阿司匹林,美国有58%的老年人服用阿司匹林以预防心血管疾病，其应用呈持续上升趋势1-2。使用低剂量阿司匹林导致的胃肠道风险是未使用者的2倍3。,1.吴小艳. . 药物不良反应杂志. 2010;12(2):149.2. Herlitz J,et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(2):125-141.3. Garcia Rodriguez LA,et al. Arthritis Res. 2001;3(2):98-101.,NSAIDs相关的上/下胃肠道损伤,图片来自C-GIVE病例收集项目,服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化,图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变,Baskin WN, et al. Annals of Internal Medicine , 1976;85:299-303.,正常胃粘膜扫描电镜照片，400倍,服药16分钟时胃粘膜扫描电镜照片，400倍,服药30分钟时胃粘膜扫描电镜照片，2000倍,接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者上和下胃肠道不良事件发生率是接受塞来昔布治疗组患者的4倍,意向分析人群,4倍,NSAID与上和下胃肠道不良事件风险,ITT 人群,主要终点,Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(9736):173-9.,ATTENTION 调研引发的对非甾体类抗炎药心血管安全性思考,最新发表的网式荟萃分析,关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2循证医学等级为a级,一种新型荟萃分析，可进行数据间接比较，减少了直接进行小样本研究比较而产生的偏倚1,1.Thomas Lumley.Statist. Med.2002;21:23132324.2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.,概述,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,大多数NSAID增加心血管源性死亡风险,纳入26项研究，312例事件，占总死亡的46%。与安慰剂对比，除了萘普生，其他药物均增加心血管源性死亡风险。,有利于安慰剂,有利于NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,萘普生 220mg Bid(1332患者年),HR: 1.57 (95% CI: 0.87-2.81)P =0.13,塞来昔布 200mg Bid(1346患者年),安慰剂(1982患者年),1.11,1.26,1.73,每100人年APTC事件数,HR: 1.14 (95% CI: 0.61-2.15)P =0.68,ADAPT Research Group. Public Libr Sci (PLoS) Clin Trials. 2006:e33:1-10,塞来昔布心血管事件发生率与安慰剂相似,但是，SCOX-2I的心血管风险尤其高！,BMJ 2011;342:c7086,NSAIDs对心梗的风险,入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年,可能的作用机制,选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,小 结,国外LOGICA研究显示超过86%的患者是胃肠道中、高危风险人群国内ATTENTION调查显示超过88%的患者是胃肠道中、高危风险人群国内近一半的患者不知晓胃肠道高危因素的存在及其危害由国内外调查研究引发深思：使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险高龄 / 使用NSAIDs / 糖皮质激素 / 低剂量阿司匹林者应慎重NSAIDs应用塞来昔布治疗其胃肠道风险较低,对COX同工酶的再认识,Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,COX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关,藉此而分类,COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂,NSAIDs类药物,1. MacDonald TM et al. Gut. 2003;52:1265-1270.,严重上消化道事件：胃肠道出血风险昔布类药物明显低于非选择性NSAIDs,胃肠道出血相对风险(95% CI),P=0.043,美洛昔康,其他非选择性NSAIDs,昔布类药物,RR = 0.84,RR = 0.36,RR = 1.0,P=0.303,95% CI: ( 0.60-1.17),95% CI: ( 0.14-0.97),7100患者-年,1600患者-年,628,000患者-年,64%,一项比较选择性COX-2抑制剂和美洛昔康，相对其它非选择性NSAIDs在需要住院治疗的上消化道出血发生率的队列研究。, 溃疡并发症：穿孔、溃疡出血、梗阻。 症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血。,严重上消化道事件：溃疡并发症及症状性溃疡昔布类明显低于非选择性NSAIDsCCESS-