慢性心功能不全的发病机制与药物治疗

慢性心功能不全的发病机制与药物治疗,慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态和临床综合症它同时伴有心肌收缩/舒张功能下降，最终致体循环或/和肺循环淤血，称为CHF。,心功障碍的病理生理学与药物作用的环节,CHF的分子生物学基础,除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号转导系统、兴奋-收缩偶联过程与Ca2+代谢等分子生物学的改变。交感神经的激活与1受体信号转导的变化（重点讲授）内分泌的异常激活肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）激活AVP（精氨酸加压素）释放增加内皮素（endothelin, ET）心钠素（心房肽，ANF）其他内源性调节物兴奋-收缩偶联障碍,基本作用是增加心肌收缩力与留钠作用,交感神经的激活与1受体信号转导的变化,受体是典型的G 蛋白耦 联受 体( G - protein - coupled r ecepto rs,GPCRs) 家族的成员。它与经典的 G 蛋白的兴奋性亚单位( Gs ) -腺苷酸环化酶( adeny ly l cy clase, AC)-环一磷酸腺苷( cAMP)-蛋白激酶 A( protein kinase A, PKA) 信号通路相耦联,导致一系列功能蛋白的磷酸化。当应激或运动时, 心脏的受体兴奋使心肌收缩力加强、 心输出量增加, 因此, 受体兴奋是最强大的心脏功能增强的机制。但是, 长期的受体兴奋却能导致受体反应性的减弱（即受体减敏）。目前认为,受体减敏是 PKA 的负反馈调节或者 G 蛋白耦联受体激酶( G - pr otein - coupled recepto r kinase, GRK) 作用的结果, 特别是 GRK 中的GRK2, 也称为受体激酶1 (ARK1) 。,心脏受体亚型与信号传导1.有三种亚型，即1受体、2受体和3受体。2.信号传导 1受体：（1） 1 Gs AC cAMP PKA L-型钙通道等功 能蛋白磷酸化正性肌力效应 （2）1 Gs Ca2+ CaMK II 心肌细胞凋亡,2受体: (1)2 Gs AC - cAMP - PKA 功能蛋白 磷酸化( 同 1受体) CHF 期间的心肌保护 和抗凋亡作用; (2) 2 Gi 的A 亚单位 GiB C - PI3K PKB CHF 期间的心肌保护和抗凋亡作用,3 受体: (1)3 Gi eNOS NO cGMP 负性肌力效应 (2) cGMP 非依赖性途径负性肌力效应,最近有学者提出心脏的 B1和B2 受体亚型之间存在开关机制,这种机制具有时间依赖性特点并调节不同信号途径的开启与关闭。如下图：,CHF的发病机制,尽管CHF的发病机制是心肌的收缩和舒张功能障碍，但在CHF的慢性演进过程中，机体也经历了由适应（代偿）到适应不良（失代偿）的病理过程。心脏的代偿功能是有限的，而且过强的代偿机制反而加重原衰竭心脏的负荷，使心收缩力进一步减弱，顺应性进一步下降，形成恶性循环，最终导致心功能失代偿，而出现一系列的临床症状。,CHF治疗靶位,收缩功能障碍大约有2/3的患者具有心肌收缩功能障碍。一般选用增强心肌收缩性的药物，也可用扩张血管药减轻前后负荷以改善心肌顺应性而提高收缩性。舒张功能障碍心室的舒张也是一主动耗能过程。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，受体阻断药，钙通道阻断药，硝酸酯类及对抑制心肌肥厚，提高顺应性有一定疗效,治疗CHF药物的分类,血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等强心苷类 地高辛等利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等-受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等其他治疗CHF药磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农钙增敏剂：匹莫苯钙通道阻滞药：氨氯地平-受体激动药：多巴酚丁胺,Evolving Models of Heart Failure,CardiorenalDigitalis and diuretic to reduce congestion,HemodynamicVasodilators orpositive inotropesfor LV unloading & hemodynamic improvement,NeurohormonalACE inhibitors, -blockers, SARA,ARBs, BNP,Vassopresin RA,Endotheline RA.,Adapted from Pepper, Arch Intern Med 1999;159:225.,SARA：选择性醛固酮受体拮抗药,CHF治疗的历史变革,20世纪20年代洋地黄开始应用20世纪5080年代，纠正血流动力学异常19481968 强心苷、利尿药19691978 血管扩张药19781988 新型正性肌力药,90年代2001年，修复衰竭心肌的生物学性质90年代以来 ACEI、受体阻断药、醛固酮拮抗药的应用2001年起，重视神经内分泌综合调控，开始着手逆转心肌异常扩大、强化对心